FUNDAMENTO: Parâmetros derivados do Doppler tecidual correlacionam-se com a pressão diastólica final do ventrículo esquerdo (VE) e podem servir como índice prognóstico na insuficiência cardíaca. OBJETIVO: Determinar se parâmetros do Doppler tecidual podem predizer eventos em longo prazo em pacientes ambulatoriais com disfunção sistólica do VE. MÉTODOS: Estudo retrospectivo envolvendo 73 pacientes (60,9±12,1 anos) que realizaram ecocardiograma Doppler entre março de 2001 e maio de 2004. O evento primário pesquisado foi morte ou hospitalização por piora da insuficiência cardíaca. RESULTADOS: O período de seguimento médio foi de 1.367±665 dias. Após análise logística multivariada "stepwise" incluindo os parâmetros ecocardiográficos, a razão entre as velocidades máximas de enchimento do VE e miocárdica no início da diástole (razão E/E'; p=0,0007) e a fração de ejeção do VE (FE; p=0,01) permaneceram como preditores do evento primário. Os pontos de corte ótimos para a previsão do evento primário para a razão E/E' (AUC 0,77; p=0,0001) e FE (AUC 0,68; p=0,006) foram, respectivamente, 12,7% e 30%. Assim, pacientes com razão E/E' > 12,7 (razão de risco=3,8, p=0,001) ou FE <30% (razão de risco=2,3, p=0,03) demonstravam pior prognóstico pela análise da curva de sobrevida. Importante salientar que 47% dos pacientes com FE acima do ponto de corte, mas razão E/E' elevada, apresentaram eventos durante o período estudado. CONCLUSÃO: Em pacientes ambulatoriais com disfunção sistólica do VE, a razão E/E' é um importante e independente indicador prognóstico em longo prazo de morte ou hospitalização. Portanto, recomenda-se incluir a medida dessa variável na avaliação rotineira desses pacientes.
Doppler tecidual como índice prognóstico em longo prazo na disfunção sistólica do ventrículo esquerdo
Total Care, Rio de Janeiro, RJ - Brasil
Não obstante grandes avanços no manuseio da insuficiência cardíaca (IC) responsáveis por melhora substancial na sobrevida dos pacientes nos últimos 50 anos1, a morbidade e a mortalidade dessa síndrome permanecem elevadas1,2. Entretanto, os pacientes com IC podem ser agrupados em subgrupos com prognósticos distintos, definidos por parâmetros clínicos e laboratoriais. Além da fração de ejeção (FE) do ventrículo esquerdo (VE)3,4, outras variáveis ecocardiográficas derivadas da interrogação do fluxo mitral pelo Doppler pulsátil foram capazes de prever eventos cardíacos em pacientes com IC4-6. No entanto, as velocidades do fluxo mitral são influenciadas por diversos fatores, tais como idade, freqüência cardíaca, e pré-carga7. Além disso, novos índices ecocardiográficos obtidos ao Doppler tecidual têm se mostrado menos dependentes de pré-carga8-10. Paralelamente, em pacientes com IC sistólica, um índice derivado da análise do fluxo mitral e da velocidade miocárdica do anel mitral no início da diástole tem boa correlação com a pressão diastólica final do VE. Esse índice é a razão E/E´ que é a razão entre as velocidades máximas de enchimento do VE e miocárdica do anel mitral, medidas no início da diástole11-13. A velocidade máxima do anel mitral durante a contração atrial (A')14 também possui boa correlação com a pressão diastólica final do VE. Isso permite o reconhecimento de pacientes com pressões diastólicas finais do VE elevadas11-13.
Recentemente, alguns estudos demonstraram que parâmetros do Doppler tecidual eram capazes de acrescentar informação prognóstica em pacientes com IC internados em um hospital15 ou acompanhados ambulatorialmente14,16,17. Entretanto, a abrangência dos resultados era limitada pelo curto período de seguimento17,18 ou pelo desequilíbrio no sentido de incluir-se proporção excessiva de pacientes em classe funcional da New York Heart Association (NYHA) III ou IV14,18-20.
Procuramos, portanto, determinar se parâmetros do Doppler tecidual podem também prever eventos a longo prazo em uma situação mais próxima à prática clínica habitual ambulatorial, onde a maioria dos pacientes refere sintomas leves a moderados. Adicionalmente, procuramos determinar se o Doppler tecidual obtido no primeiro exame realizado após o encaminhamento do paciente ao ambulatório é capaz de predizer o prognóstico desses pacientes, em contraste com estudos prévios14,17,18 que utilizaram dados obtidos de exames ecocardiográficos realizados pelo menos dois meses após a estabilização clínica do paciente.
A população estudada consistiu de 81 pacientes consecutivos de nosso programa de controle de insuficiência cardíaca que, entre março de 2001 e maio de 2004, realizaram seu primeiro Doppler ecocardiograma em nosso laboratório de ecocardiografia.
Critérios de eleição eram idade entre 18 e 75 anos, FE inferior a 50% e história de IC conforme os critérios de Framingham21. Foram excluídos do estudo pacientes com freqüência cardíaca >100 bpm, estenose valvar grave, doença pulmonar grave, cardiopatia congênita, neoplasia maligna, marcapasso permanente, fibrilação atrial e janelas inadequadas para o Doppler ecocardiograma.
A classe funcional da NYHA foi avaliada a cada visita mediante questionário específico de escala de atividade22. Mas, para análise de sobrevida, consideramos somente a avaliação obtida na primeira visita. O evento primário determinado retrospectivamente foi composto de morte ou hospitalização por piora da IC. A informação acerca do seguimento foi obtida por meio do prontuário eletrônico ou por contato telefônico com os pacientes ou familiares. O protocolo do estudo foi aprovado pelo comitê de ética em pesquisa consoante às recomendações éticas da Declaração de Helsinki de 1975.
Os pacientes foram examinados em decúbito lateral esquerdo usando cortes ecocardiográficos padrão. Os estudos foram feitos usando-se aparelhos de ecocardiografia disponíveis comercialmente (Sonos 4500, Hewlett-Packard, Andover, MA), equipados com transdutor de 2,5 MHz de freqüência. As dimensões cardíacas foram medidas conforme as recomendações da Sociedade Americana de Ecocardiografia23. Pelo menos cinco batimentos consecutivos foram obtidos da janela paraesternal para se obter os diâmetros internos do VE no eixo-curto do VE. O modo M foi usado para medir as dimensões cardíacas: diâmetro do átrio esquerdo (AE), e diâmetros diastólico (VEd) e sistólico (VEs) finais do VE. A FE do VE foi determinada usando-se o método modificado de Simpson com imagens obtidas a partir das janelas apicais 4 e 2 câmaras. O fluxo mitral foi obtido colocando-se o cursor do Doppler pulsátil na extremidade dos folhetos mitrais na janela apical 4 câmaras. A partir desse fluxo determinaram-se as velocidades máximas de enchimento do VE no início da diástole (E) e durante a contração atrial (A), a correspondente razão E/A e o tempo de desaceleração (TD) da onda E.
O Doppler tecidual do anel mitral foi obtido na janela apical 4 câmaras na posição septal. As velocidades máximas do deslocamento miocárdico foram medidas no início (E') e no final (A') da diástole e sua razão E'/A' foi calculada. A velocidade miocárdica máxima durante a sístole (S') também foi determinada. Todas as medidas ecocardiográficas foram gravadas para permitir análise posterior.
Cálculos estatísticos foram feitos usando-se os programas GraphPad Prism 3.02 (San Diego, CA) e MedCalc 9.2.0.2 (Mariakerke, Bélgica). Variáveis contínuas foram expressas como média±desvio padrão. Pacientes com e sem eventos foram comparados usando-se teste
Cada variável foi testada por análise de regressão logística univariada para o desfecho final combinado de morte ou hospitalização por piora da IC. Todas as variáveis com associação significativa pela análise univariada foram incluídas em análise de regressão logística multivariada "
Curvas de sobrevida cumulativa foram construídas pelo método de Kaplan-Meier com teste de "
A partir de uma população inicial de 81 pacientes, excluíram-se cinco, dentre os quais quatro estavam em fibrilação atrial e um portava marcapasso permanente. Outros três tiveram o seguimento perdido logo após a realização do ecocardiograma e foram excluídos da análise.
Setenta e três pacientes (54 homens; 60,9±12,1 anos de idade) representaram a população estudada e tiveram o seguimento médio de 1.367±665 dias. Vinte e quatro pacientes apresentaram o evento primário (morte, n=12: nove por causa cardíaca, dois por acidente vascular cerebral e um por insuficiência renal; hospitalização por piora da IC, n=12). Dentre 11 pacientes censurados por perda do seguimento, o tempo médio de acompanhamento até o último contato foi de 1.089±647 dias. O intervalo de tempo médio entre a realização do ecocardiograma e o primeiro evento foi de 785±544 dias.
As características clínicas dos pacientes estão listadas na
A comparação entre os pacientes que apresentaram ou não o evento primário combinado não revelou diferenças significativas em relação a idade, sexo, etiologia da IC, internação nos últimos seis meses antes do ecocardiograma, presença de hipertensão e freqüência de uso de medicação, exceto pela furosemida. Pacientes que apresentaram o evento primário combinado tinham pior classe funcional da NYHA, usavam furosemida mais freqüentemente e tinham maior prevalência de diabete melito (
Pacientes que apresentaram eventos tinham maior diâmetro de AE e menor FE quando comparados com pacientes livres de evento (
Em relação às características clínicas, a análise univariada demonstrou associação significativa entre a ocorrência de eventos e a classe funcional, presença de diabete melito ou de infarto prévio do miocárdio, e uso de furosemida (
A análise de regressão logística multivariada
Curvas ROC foram geradas para identificar pontos de corte ótimos para parâmetros do Doppler tecidual e FE. Os seguintes valores emergiram como valores de corte ótimo para identificar os pacientes que apresentaram o evento primário combinado (
As áreas sob as curvas ROC para FE e razão E/E' não diferiram significativamente (
De acordo com as análises de sobrevida de Kaplan-Meier, o prognóstico era pior em pacientes com razão E/E'>12,7 (razão de risco=3,8, IC 95% 1,8 a 9,6,
O achado principal deste estudo foi a indicação de que parâmetros derivados do Doppler tecidual obtidos já após a primeira consulta ambulatorial podem predizer eventos (mortalidade total ou internação por piora da IC) em pacientes com disfunção sistólica do VE. A razão E/E' e a FE foram as únicas variáveis ecocardiográficas capazes de adicionar valor prognóstico quando variáveis clínicas foram incluídas na análise multivariada. Nossa análise se diferencia de estudos prévios nos quais as informações do ecocardiograma eram obtidas pelo menos dois meses após o início da terapia padrão14,17,18. Em nossa visão, as altas morbidade e mortalidade associadas à IC condicionam a necessidade de obter-se informação prognóstica o mais prontamente possível, pelo que optamos por usar os dados obtidos do ecocardiograma solicitado após a primeira consulta do paciente no nosso programa ambulatorial de controle da IC.
É de longa data o conhecimento do valor prognóstico dos parâmetros que medem a função sistólica na IC. Tanto a redução da FE25 quanto o aumento do volume ou do diâmetro sistólicos finais do VE25,26 associam-se classicamente a pior prognóstico. Na nossa casuística, a FE também foi preditor independente de eventos na população ambulatorial com disfunção sistólica do VE. Além disso, graus variáveis de disfunção sistólica e diastólica podem coexistir e parâmetros de função diastólica, tais como TD diminuído ou padrão restritivo, foram também reconhecidos como fortes preditores do prognóstico17,27. No presente estudo, a redução no TD também esteve associada à ocorrência de eventos mediante análise univariada.
A razão E/E' correlaciona-se bem à pressão diastólica final do VE11-13 e à concentração plasmática do peptídeo natriurético cerebral28. Esses achados estimularam a execução de estudos testando e identificando o valor prognóstico desse parâmetro na disfunção sistólica do VE15-17,19,20,29. Além disso, a razão E/E' tem emergido como o mais forte preditor de futuros eventos cardíacos quando comparada a vários outros parâmetros ecocardiográficos17,29. Nosso estudo confirmou o valor prognóstico da razão E/E' para o desfecho combinado de mortalidade total ou hospitalização por piora da IC. É importante frisar que a mortalidade cardíaca respondeu pela maioria dos casos de óbito relacionados em nosso estudo. O ponto de corte ótimo para a razão E/E' achado por nós (12,7) é similar ao descrito em outro estudo (12,5)15 e próximo do de outro grupo (15)13 que também estudou o valor desta razão como preditor de eventos cardíacos. O estudo clássico11 descrevendo a habilidade em identificar pressões diastólicas finais elevadas do VE pela razão E/E' septal encontrou como ponto de corte ótimo o valor de 15, algo maior que o descrito por nós para identificar prognóstico. É importa salientar, contudo, a diferença entre o foco do presente estudo, concentrado em avaliação prognóstica, e o interesse maior do outro estudo, voltado à identificação de pressão diastólica de VE elevada, possivelmente contribuindo para a diversidade dos resultados11.
A superioridade da razão E/E' sobre parâmetros derivados exclusivamente da análise do fluxo mitral pode ser atribuída à dependência do fluxo mitral de diversos fatores, como o estado volêmico, pressão atrial esquerda, idade e relaxamento miocárdico30. De fato, o TD pôde prever o prognóstico pela análise univariada, como corroborado por dados da literatura14,17,19,27, mas foi preditor de eventos mais fracos que a razão E/E' em modelos de análise multivariada, tanto no nosso estudo como em outros14,17.
No nosso estudo, diferentemente do observado na literatura17-19,29, a velocidade E' não foi preditora de eventos à análise univariada. Entretanto, em quase todos, à exceção de um apenas, seu valor prognóstico independente não foi confirmado após análise multivariada18. Isso pode ser atribuído a pequena, mas significativa diferença no valor médio da E' entre pacientes com e sem eventos, na ordem de somente 1 a 2 cm/s nesses estudos17-20. Em contraste, a razão E/E' se revelou marcador mais acurado da disfunção diastólica na IC e permitiu a seleção de pacientes com IC e disfunção diastólica avançada associada à maior incidência de eventos.
A importância prognóstica da velocidade A' em pacientes com IC foi destacada por uma recente publicação onde esse parâmetro foi selecionado entre outras variáveis ecocardiográficas, incluindo a razão E/E', como o preditor independente mais poderoso14. De fato, em estudos prévios, a velocidade A' foi significantemente menor em pacientes com eventos17-19, e no nosso estudo a velocidade A' foi preditora de eventos à análise univariada. Entretanto, no nosso e em outros estudos17-20 esse parâmetro não foi preditor independente de eventos.
Embora a razão E/E' e a FE tenham sido reconhecidos como índices prognósticos independentes na população com IC do nosso estudo, as sensibilidades para os pontos de corte ótimos identificados foram baixas tanto para a razão E/E' e, especialmente, para a FE. Além disso, as especificidades também não foram altas. Um dos possíveis motivos para esses achados é o longo período de seguimento, durante o qual outros fatores não detectados podem ter influenciado na evolução do paciente. Por exemplo, a doença coronariana era altamente prevalente na presente série e não podemos afastar a ocorrência de eventos isquêmicos contribuindo para o óbito desses pacientes. Porém, a combinação de ambos os índices conferiu uma alta especificidade para a ocorrência de eventos quando ambos eram alterados além do ponto de corte no mesmo paciente e uma boa sensibilidade quando um ou o outro estava alterado. Outro aspecto a ser apontado é que mais de um quarto dos pacientes apresentava FE acima do ponto de corte, porém com razão E/E' elevada. Esses pacientes tiveram alta incidência de eventos. Essa razão E/E' elevada permitiu capturar um subgrupo de pacientes com alta ocorrência de eventos dentre aqueles que não seriam identificados com base somente no valor da FE.
O uso crônico de furosemida também foi preditor independente do prognóstico dos pacientes no nosso estudo. Isso pode ser atribuído ao fato de pacientes mais sintomáticos, e, portanto, mais graves, terem o diurético de alça incluído mais freqüentemente em suas prescrições.
Nós não avaliamos o volume do AE pela ecocardiografia 2D, mas somente o diâmetro do AE pelo modo-M. A inclusão do volume do AE na análise poderia ter resultado em outro preditor independente, já que o volume do AE está intimamente associado com valores séricos elevados de peptídeo natriurético cerebral31 e foi reconhecido como preditor de eventos na IC como descrito na literatura27,29,32. Também não foram avaliados neste estudo outros parâmetros com significado prognóstico na IC, como a tolerância ao exercício ou a variabilidade da freqüência cardíaca.
Constituem também limitações a natureza retrospectiva do estudo e a população selecionada referenciada ao nosso serviço. Esses resultados não devem ser estendidos a pacientes excluídos deste estudo por características como fibrilação atrial ou estenose valvar grave. Um estudo recente estendeu o valor prognóstico da razão E/E' a pacientes com IC e regurgitação mitral grave secundária33. Nossa amostra populacional consistiu de pacientes de risco relativamente menor, como sugerido por sua baixa mortalidade, e, portanto, a inclusão de pacientes mais graves poderia levar a diferentes resultados. Parece-nos, contudo, que nossos resultados são mais aplicáveis à população habitualmente assistida na prática clínica rotineira.
Nossos achados indicam que a razão E/E' é importante índice independente de prognóstico em longo prazo de morte ou hospitalização por piora da IC em pacientes tratados ambulatorialmente para IC secundária a disfunção sistólica do VE. Na nossa casuística, a razão E/E' e a FE foram as únicas variáveis ecocardiográficas a adicionar valor prognóstico em modelo de análise multivariada, incluindo variáveis tanto clínicas quanto ecocardiográficas. Além disso, nossa análise revelou um aspecto a nosso ver inédito por extrair informações do primeiro ecocardiograma realizado após a visita inicial do paciente ao ambulatório, tendo assim possibilitado a obtenção imediata de importante informação prognóstica. Deve-se destacar que este estudo identificou um subgrupo que, a despeito de apresentar FE superior ao nosso ponto de corte ótimo, possuía elevada razão E/E' e alta freqüência de eventos. Conseqüentemente, recomenda-se que a medida sistemática dessa variável por meio de um instrumental facilmente disponível como o Doppler ecocardiograma seja incluída na avaliação de rotina de pacientes ambulatoriais com disfunção sistólica de VE e sintomas leves ou moderados de IC.
Os autores agradecem a assistência técnica dos membros do Total Care. Agradecem também o suporte recebido pelos outros médicos da nossa instituição, em especial do Dr. Dino Roberto Gomes.
Declaro não haver conflito de interesses pertinentes.
O presente estudo não teve fontes de financiamento externas.
Não há vinculação deste estudo a programas de pós-graduação.
Correspondência: Roberto Magalhães Saraiva Total Care - Rua Voluntários da Pátria, 445 sala 210 22270-000 - Botafogo - Rio de Janeiro, RJ, Brasil E-mail:
Artigo enviado em 13/12/07; revisado recebido em 04/02/08; aceito em 19/02/08.
BACKGROUND: Tissue Doppler parameters correlate with left ventricular (LV) filling pressure and can be useful as prognostic indexes for patients with heart failure. OBJECTIVE: Determine whether tissue Doppler parameters can predict events during long term follow-up of outpatients with LV systolic dysfunction. MeTHODS: Retrospective study with 73 patients (aged 60.9±12.1 years) who underwent Doppler echocardiogram between March 2001 and May 2004. The primary endpoint studied was death or hospitalization due to heart failure worsening. RESULTS: The mean follow-up period was 1,367±665 days. After logistic stepwise multivariate analysis, including echocardiographic parameters, the ratio of maximal early diastolic filling wave velocity to maximal early diastolic myocardial velocity (E/E` ratio; p=0.0007), and LV ejection fraction (EF; p=0.01) remained significant predictors of the primary outcome. The optimal cutoffs for primary endpoint prediction for E/E' ratio (AUC 0.77; p=0.0001) and EF (AUC 0.68, p=0.006) were respectively 12.7 and 30%. Accordingly, patients with E/E' ratio > 12.7 (hazard ratio=3.8, p =0.001) or EF <30% (hazard ratio=2.3, p=0.03) had a poorer outcome by survival curve analysis. It is noteworthy that 47% of the patients with EF above the optimal cutoff point, but with high E/E' ratio, presented events during follow-up. CONCLUSION: E/E' ratio is an important independent long-term prognostic index of death or hospitalization due to worsening heart failure in outpatients with LV systolic dysfunction. Therefore, we recommend the measurement of this variable in the routine evaluation of such patients.
ORIGINAL ARTICLES
ECHOCARDIOGRAPHY - ADULTS
Total Care, Rio de Janeiro, RJ - Brazil
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Despite the great advancements in the management of heart failure (HF), responsible for a significant improvement in patient survival during the last 50 yearsI; the morbimortality of this syndrome remains elevated1,2. However, patients with HF can be grouped in subgroups with distinct prognoses, defined by clinical and laboratory parameters. In addition to the left ventricle (LV) ejection fraction (EF)3,4, other echocardiographic variables derived from the mitral flow interrogation by pulse Doppler were capable of predicting cardiac events in patients with HF4-6. However, the velocities of the mitral flow are influenced by several factors, such as age, heart rate and preload7. On the other hand, new echocardiographic indices obtained at the tissue Doppler have shown to be less preload-dependent8-10. In parallel, in patients with systolic HF, an index derived from the analysis of the mitral flow and the myocardial velocity of the mitral annulus in early diastole has a good correlation with the final diastolic pressure of the LV. This index is the E/E' ratio, which is the ratio between the maximum LV filling velocity and the myocardial velocity of the mitral annulus measured in early diastole11-13.
The maximum velocity of the mitral annulus during the atrial contraction (A')14 also has a good correlation with the final diastolic pressure of the LV. That allows the identification of patients with elevated final diastolic pressure of the LV11-13.
Recently, some studies demonstrated that the tissue Doppler parameters were capable of adding prognostic information in inpatients15 or outpatients with HF14,16,17. However, the comprehensiveness of the results was limited by the short follow-up period17,18, or by the disequilibrium that resulted from the excessive number of patients included in the study that were New York Heart Association" (NYHA) Functional Class III or IV14,18-20.
Therefore, the present study aimed at determining whether the tissue Doppler parameters could also predict long-term events in a situation closer to the routine outpatient clinical practice, where most of the patients refer mild to moderate symptoms. Additionally, we tried to determine whether the tissue Doppler obtained at the first examination after the patient's referral to the outpatient clinic is capable of predicting the prognosis of these patients, in contrast with previous studies14,17,18 that used data obtained from echocardiographic assessments carried out at least 2 months after the patient was clinically stabilized.
The studied population consisted of 81 consecutive patients from our Heart Failure Control Program, who underwent their first Doppler echocardiogram at our echocardiogram laboratory between March 2001 and May 2004.
Eligibility criteria included age between 18 and 75 years, EF < 50% and a history of HF according to Framingham's criteria21. Patients with heart rate > 100 bpm, severe valvular stenosis, severe pulmonary disease, congenital cardiopathy, malignant neoplasia, permanent pacemaker, atrial fibrillation and patients with inadequate windows for the Doppler echocardiogram were excluded from the study.
The NYHA functional class was evaluated at each visit through a specific activity scale questionnaire22, but for survival analysis, we considered only the assessment obtained at the first visit. The primary event determined retrospectively consisted of death or hospital admission due to HF worsening. The follow-up information was obtained from electronic medical files or by telephone contact with the patients or their family members.
The study protocol was approved by the Ethics Committee in Research of our institution, following the ethical recommendations from the Declaration of Helsinki of 1975.
The patients were assessed while lying on left lateral decubitus using standard echocardiographic sections. The studies were carried out using the commercially available echocardiography equipment (Sonos 4500, Hewlett-Packard, Andover, MA), equipped with a 2.5 MHz transducer. The cardiac dimensions were measured according to the recommendations of the American Society of Echocardiography23. At least five consecutive beats were obtained from the parasternal view, to obtain the internal diameters of the LV in the short axis of the LV.
The M-mode was used to measure the cardiac dimensions: left atrium diameter (LA) and final diastolic (LVd) and systolic (LVs) diameters of the LV. The EF of the LV was determined using the modified Simpson's method, with images obtained from the 4- and 2-chamber apical views. The mitral flow was obtained by positioning the pulsed Doppler cursor on the tip of the mitral leaflets at the 4-chamber apical view. This flow was used to determine the maximum LV filling velocity at early diastole (E) and during the atrial (A) contraction, the corresponding E/A ratio and the E wave deceleration time (DT).
The tissue Doppler of the mitral annulus was obtained from the 4-chamber apical view in the septal position. The maximum myocardium velocities were measured at early (E') and late (A') diastole and the ratio E'/A' was calculated. The maximum myocardial velocity during systole (S') was also determined. All echocardiographic measurements were recorded to allow posterior analysis.
Statistical calculations were carried out using the GraphPad Prism 3.02 (San Diego, CA) and MedCalc 9.2.0.2 (Mariakerke, Belgium) programs. Continuous variables were expressed as means ± standard deviations. Patients with or without events were compared using the non-paired Student's
Each variable was tested by univariate logistic regression analysis for the final combined outcome of death or hospital admission due to HF worsening. All the variables with a significant association through the univariate analysis were included in the stepwise multivariate logistic regression analysis, with the objective of identifying predictors that were independent from the final study outcome.
Cumulative survival curves were constructed using the Kaplan-Meier method in combination with log rank test. Patients who were lost to follow-up were censored from statistical analysis. ROC (receiver operating characteristic) curves were generated to determine the optimal cutoffs, with the corresponding sensitivities and specificities, to preview the primary final study outcome. The null hypothesis was rejected when
Of an initial population of 81 patients, five were excluded, four of whom presented atrial fibrillation and one had a permanent pacemaker. Other three patients were lost to follow-up soon after the echocardiogram was performed and were excluded from the analysis. Seventy-three patients (54 men) aged 60.9±12.1 years, represented the studied population and were followed for a mean of 1,367±665 days. Twenty-four patients presented the primary event (death, n=12: 9 due to cardiac causes, 2 due to cerebrovascular accident and 1 due to renal failure; hospitalization due to HF worsening, n=12). Of the 11 patients that were censored due to loss of follow-up, the mean follow-up period until the last contact was 1,089±647 days. The mean interval between the echocardiogram and the first event was 785±544 days.
The clinical characteristics of the patients are listed in
Patients that presented events had a larger LA diameter and lower EF when compared to patients free of events (
Regarding the clinical characteristics, the univariate analysis showed a significant association between the occurrence of events and functional class, presence of diabetes mellitus or previous myocardial infarction and furosemide use (
The stepwise multivariate logistic regression analysis, including all the variables with univariate association and adjusted for sex and age, selected as independent predictors of the combined primary event, only furosemide use (
ROC curves were generated to identify the optimal cutoffs for the tissue Doppler parameters and EF. The following values arose as the optimal cutoffs to identify the patients that presented the combined primary event (
The areas under the ROC curves for EF and E/E' ratio did not significantly differ (
According to the Kaplan-Meier analysis of survival, the prognosis was worse in patients with E/E' ratio>12.7 (odds ratio=3.8, 95%CI: 1.8 to 9.6,
The main finding of the present study was the indication that the parameters derived from the tissue Doppler obtained as early as after the first outpatient clinic visit can predict events (total mortality or hospitalization due to HF worsening) in patients with LV systolic dysfunction.
The E/E' ratio and the EF were the only echocardiographic variables capable of adding a prognostic value when clinical variables were included in the multivariate analysis. Our analysis is different from those in previous studies, in which the echocardiogram information was obtained at least two months after the start of the standard therapy14,17,18. As far as we can see, the high morbimortality associated to HF results in the necessity to obtain prognosis information as soon as possible and, therefore, we chose to use the data obtained at the echocardiogram requested after the patients' first visit to the outpatient clinic program of HF control.
The prognostic value of parameters that measure systolic function in HF has long been known. The decrease in EF25 as well as the increased final systolic diameter or volume of the LV25,26 are classically associated to a worse prognosis. In our series, the EF was also an independent predictor of events in the outpatient clinic population with LV systolic dysfunction. Additionally, variable degrees of systolic and diastolic dysfunction can coexist and diastolic function parameters, such as decreased DT or restrictive pattern were also recognized as strong predictors of prognosis17,27. In the present study, the decreased DT was also associated with the occurrence of events at the univariate analysis.
The E/E' ratio correlates well with the final diastolic pressure of the LV11-13 and to the plasma concentration of the brain natriuretic peptide28. These findings stimulated the researchers to carry out studies to test and identify the prognostic value of this parameter in the LV systolic dysfunction15-17,19,20,29. Additionally, the E/E' ratio has shown to be the strongest predictor of future cardiac events when compared to several other echocardiographic parameters17,29. Our study confirmed the prognostic value of the E/E' ratio for the combined outcome of total mortality or hospitalization due to the HF worsening. It is worth mentioning that the cardiac mortality was responsible for most of the cases of death reported in our study. The optimal cutoff for the E/E' ratio described by us (12.7) is similar to that described in another study (12.5)15 and close to another, reported by a third group (15)13 that also studied the value of this ratio as a predictor of cardiac events. The classical study11, describing the capacity to identify elevated final diastolic pressures of the LV through the septal E/E' ratio, found a value of 15 as an optimal cutoff, which is higher than the one described by us to identify prognosis. It is important to mention, however, the difference between the focus of the present study, concentrated on prognosis assessment and the higher implication of the other study, focused on the identification of the elevated diastolic pressure of the LV, possibly contributing to the diversity of results11.
The superiority of the E/E' ratio over parameters that are derived exclusively from the analysis of the mitral flow can be attributed to the dependence of the mitral flow to several factors, such as the volemic status, left atrial pressure, age and myocardial relaxation30. In fact, the DT could predict the prognosis at the univariate analysis, as corroborated by literature data14,17,19,27, but it was a weaker event predictor when compared to the E/E' ratio in multivariate analysis models, both in our study and in others14,17.
In our study, differently from what is observed in the literature17-19,29, the E' velocity was not a predictor of events at the univariate analysis. However, in all, except one, its independent prognostic value was not confirmed after a multivariate analysis18. This can be attributed to the small, but significant difference in the mean value of E' between patients with and without events, of only 1 to 2 cm/s in these studies17-20. In contrast, the E/E' ratio showed to be the most accurate marker of diastolic dysfunction in HF and allowed the selection of patients with HF and advanced diastolic dysfunction associated to the highest incidence of events.
The prognostic importance of the A' velocity in patients with HF was demonstrated by a recent publication, where this parameter was selected among other echocardiographic variables, including the E/E' ratio, as the most powerful independent predictor14. In fact, previous studies have shown that the A' velocity was significantly lower in patients with events17-19, and in our study, the A' velocity was a predictor of events at the univariate analysis. However, in our and other studies17-20, this parameter was not an independent predictor of events.
Although the E/E' ratio and the EF have been recognized as independent prognostic indices in the population with HF of our study, the sensitivities for the identified optimal cutoffs were low, for the E/E' ratio as well as for the EF. Additionally, the specificities were not high, either. One of the possible reasons for these findings is the long period of follow-up, during which other undetected factors might have influenced patient evolution. For instance, coronary disease was highly prevalent in the present series and one cannot rule out the occurrence of ischemic events contributing to the death of the patients. However, the combination of both indices resulted in high specificity for the occurrence of events, when both were altered beyond the cutoff in the same patient and a good sensitivity when one or the other was altered. Another aspect to be pointed out is that ¼ of the patients presented EF above the cutoff, but with an elevated E/E' ratio. These patients had a high incidence of events. This elevated E/E' ratio allowed the identification of a subgroup of patients who presented a high occurrence of events among those that would not be identified based solely on the EF value.
The chronic use of furosemide was also an independent prognostic predictor in our study. This can be attributed to the fact that the more symptomatic patients, and thus, more severe ones, had the loop diuretic included more often in their prescriptions.
We did not evaluate the LA volume through the 2-D echocardiography, but only the LA diameter through the M-mode. The inclusion of the LA in the analysis could have resulted in another independent predictor, as the LA volume is closely associated with elevated serum levels of the brain natriuretic peptide31 and was recognized as an event predictor in HF, as described in the literature27,29,32. Other parameters with prognostic meaning in HF, such as tolerance to exercise or the heart rate variability were not analyzed in the present study, either.
Other limitations include the retrospective nature of the study and the selected population that was referred to our service. These results should not be extended to the patients excluded from this study due to characteristics such as atrial fibrillation or severe valvular stenosis. A recent study extended the prognostic value of the E/E' ratio to patients with HF and secondary severe mitral regurgitation33. Our population sample consisted of patients with relatively lower risk, as suggested by the low mortality and therefore, the inclusion of more severe patients could lead to different results. It seems, however, that our results are more applicable to the population that is usually treated during routine clinical practice.
Our findings indicate that the E/E' ratio is an important independent long-term prognostic index of death or hospitalization due to HF worsening in patients treated at the outpatient clinic for HF secondary to LV systolic dysfunction. In our series, the E/E' ratio and EF were the only echocardiographic variables that added a prognostic value in a multivariate analysis model that included clinical variables as well as echocardiographic ones. Additionally, our analysis showed a new aspect, as it extracted information from the first echocardiogram performed after the initial examination of the patient at the outpatient clinic, thus allowing the immediate attainment of important prognostic information.
It is worth mentioning that the present study identified a subgroup of patients who, although presented EF higher than our optimal cutoff, had an elevated E/E' ratio and high frequency of events. Consequently, it is recommended that the systematic measurement of this variable, through an easily applicable instrument such as the Doppler echocardiogram, should be included in the routine assessment of outpatients with LV systolic dysfunction and mild or moderate symptoms of HF.
The authors wish to thank the technical assistance provided by the members of Total Care. The authors also thank the support received from other physicians from our institution, especially from Dr. Dino Roberto Gomes.
No potential conflict of interest relevant to this article was reported.
There were no external funding sources for this study.
This study is not associated with any graduation program.