A cardiomiopatia hipertrófica é uma doença de origem genética e caráter familiar, causada por mutações em genes codificantes de proteínas do sarcômero. Determina hipertrofia ventricular esquerda de grau variável, geralmente difusa, com predominante acometimento do septo interventricular. A ocorrência de formas assintomáticas com hipertrofia segmentar, de grau leve ou ausente, dificulta o diagnóstico e o rastreamento de formas familiares. A penetrância elevada costuma ser incompleta, o que faz com que 20% a 30% dos adultos carreadores de mutações gênicas não expressem o fenótipo. A suscetibilidade à morte súbita e a possibilidade de expressão tardia tornam relevante o diagnóstico em fase pré-clínica. A investigação por meio do ecocardiograma Doppler e da ressonância magnética adicionada à análise detalhada do eletrocardiograma pode contribuir nesse processo. O diagnóstico genético-molecular identifica mutações em 60% a 80% dos casos. A complexidade, a demora e o elevado custo, aliados à insuficiente avaliação das relações genótipo/fenótipo restringem sua aplicação de rotina. O aprimoramento dos métodos de imagem e a introdução de técnicas moleculares mais simplificadas devem favorecer o diagnóstico clínico e pré-clínico da cardiomiopatia hipertrófica e possibilitar a futura introdução de medidas terapêuticas que possam impedir ou retardar o desenvolvimento da doença.
Avaliação diagnóstica da cardiomiopatia hipertrófica em fase clínica e pré-clínica
Serviço de Cardiologia do Hospital de Clínicas de Porto Alegre - Faculdade de Medicina - Universidade Federal do Rio Grande do Sul, Porto Alegre, RS - Brasil
A cardiomiopatia hipertrófica é uma doença de origem genética e caráter familiar, causada por mutações em genes codificantes de proteínas do sarcômero. Determina hipertrofia ventricular esquerda de grau variável, geralmente difusa, com predominante acometimento do septo interventricular. A ocorrência de formas assintomáticas com hipertrofia segmentar, de grau leve ou ausente, dificulta o diagnóstico e o rastreamento de formas familiares. A penetrância elevada costuma ser incompleta, o que faz com que 20% a 30% dos adultos carreadores de mutações gênicas não expressem o fenótipo. A suscetibilidade à morte súbita e a possibilidade de expressão tardia tornam relevante o diagnóstico em fase pré-clínica. A investigação por meio do ecocardiograma Doppler e da ressonância magnética adicionada à análise detalhada do eletrocardiograma pode contribuir nesse processo. O diagnóstico genético-molecular identifica mutações em 60% a 80% dos casos. A complexidade, a demora e o elevado custo, aliados à insuficiente avaliação das relações genótipo/fenótipo restringem sua aplicação de rotina. O aprimoramento dos métodos de imagem e a introdução de técnicas moleculares mais simplificadas devem favorecer o diagnóstico clínico e pré-clínico da cardiomiopatia hipertrófica e possibilitar a futura introdução de medidas terapêuticas que possam impedir ou retardar o desenvolvimento da doença.
A cardiomiopatia hipertrófica (CMH) caracteriza-se por hipertrofia ventricular esquerda (HVE), identificada na ausência de dilatação da câmara e de qualquer processo cardiovascular ou sistêmico capaz de produzir alterações semelhantes1. A presença de desarranjo celular, fibrose e hipertrofia do miócito favorece o desenvolvimento de disfunção diastólica, isquemia miocárdica e arritmias, fatores que constituem o substrato das manifestações clínicas determinadas pela doença2,3.
A CMH representa tema de intensa e profícua investigação desde sua descrição, há mais de quatro décadas4. Constitui a afecção cardiovascular de origem genética mais prevalente, acometendo um em cada 500 indivíduos5. Apresenta caráter familiar, sendo predominante a transmissão através de herança autossômica dominante6. Mais de 400 mutações envolvendo genes que codificam proteínas do sarcômero já foram individualizadas6,7 (
A marcada heterogeneidade molecular, patológica e clínica confere complexidade ao diagnóstico da CMH. Esse fundamenta-se na demonstração por meio do ecocardiograma Doppler bidimensional ou da ressonância magnética de HVE predominantemente assimétrica, associada à cavidade normal ou reduzida1-3. Formas atípicas com HVE leve, localizada ou não-detectável, costumam representar desafio, dificultando o rastreamento dos indivíduos acometidos em famílias com a doença.
A CMH constitui a principal causa de morte súbita entre jovens e atletas, vitimando, entre outros, pacientes assintomáticos, sem diagnóstico prévio ou sinais de HVE2,3. A suscetibilidade a complicações de caráter devastador, como a morte súbita, e a possibilidade de progressão a estados incapacitantes, como a insuficiência cardíaca, têm motivado a busca por indicadores capazes de identificar a doença em estágios evolutivos iniciais. A introdução do diagnóstico genético-molecular trouxe decisiva contribuição ao possibilitar a detecção de carreadores de mutações gênicas sem doença aparente. Por ser a penetrância do fenótipo incompleta, a HVE deixa de ser documentada por meio do ecocardiograma Doppler em 20% a 30% dos indivíduos adultos geneticamente acometidos6,8,9. Esses poderão evidenciar predisposição prematura à morte súbita ou exteriorizar o fenótipo em etapas tardias, como sucede, respectivamente, nas mutações da troponina T e proteína C de ligação à miosina10,11. O aprimoramento dos métodos de imagem para avaliação da função ventricular esquerda e a aplicação do diagnóstico genético-molecular em maior escala deverão contribuir sensivelmente para a identificação da doença em fase clínica e pré-clínica.
A CMH afeta ambos os sexos, ocorrendo em distintos grupos raciais e múltiplas áreas geográficas3. Expressa-se comumente na adolescência, embora a exteriorização clínica possa ser mais precoce ou tardia, após a quinta década12. A HVE desenvolve-se habitualmente entre os 13 e os 17 anos, em carreadores de mutações gênicas para a doença. O quadro morfológico costuma completar-se aos 18 anos, não ocorrendo geralmente progressão da hipertrofia após essa idade13. Idosos representam 25% dos casos, dos quais 40% a 50% exibem formas obstrutivas14.
A HVE pode, ocasionalmente, ser evidenciada em neonatos e durante a infância. Em lactentes, associa-se a insuficiência cardíaca e mortalidade elevada14. O diagnóstico diferencial deve ser estabelecido em relação a síndromes neuromusculares e metabólicas que podem simular a CMH, como a ataxia de Friedreich, as miopatias mitocondriais, as expressões incompletas das síndromes de Noonan e LEOPARD e os recém-nascidos de mães diabéticas3. Em famílias com a doença, é possível identificar crianças com idade entre quatro e 12 anos com espessuras parietais do ventrículo esquerdo (VE) aumentadas. Podem corresponder ou não a formas malignas, com maior potencial evolutivo e propensão precoce a morte súbita12.
Na CMH, a penetrância do fenótipo costuma ser elevada, mas é idade e gene-dependente6. O desenvolvimento de HVE pode ser observado em adultos carreadores do gene mutante, entre 30 e 60 anos11,15. A ocorrência de sintomas e de obstrução da via de saída do VE não é freqüente entre esses indivíduos12. O significado prognóstico dessas condições não é ainda bem conhecido, embora assinalada a suscetibilidade a morte súbita e evolução para insuficiência cardíaca11,12.
O diagnóstico da CMH é suspeitado pelo surgimento de sintomas, detecção de sopros cardíacos e anomalias eletrocardiográficas ou, ainda, mediante avaliação de famílias acometidas. O caráter familiar é identificado em ao menos 50% dos casos2,6. Os critérios aplicados para o diagnóstico em fase clínica das formas com e sem componente familiar são superponíveis. A ausência de história familiar não exclui processo genético. É atribuída à penetrância incompleta do fenótipo e à ocorrência de mutações
A maior parte dos pacientes exibe poucos sintomas ou é verdadeiramente assintomática. Outros apresentam grave limitação e evoluem para insuficiência cardíaca ou desenvolvem morte prematura. A morte súbita constitui a forma de óbito em 50% a 70% dos casos. Acomete predominantemente adolescentes e adultos com menos de 35 anos, embora possa ocorrer em qualquer faixa etária17. A incidência anual é de aproximadamente 1% em adultos18 e 4% em crianças19. O desarranjo celular e a fibrose reparativa adicionados à presença de obstrução da via de saída do VE, doença da microcirculação e exercício físico produzem instabilidade eletrofisiológica e favorecem a gênese de arritmias fatais, de caráter primário ou secundário à isquemia miocárdica2,14,20. Em jovens e nas mutações do gene da troponina T, com maior predisposição à morte súbita prematura, o desarranjo celular e a isquemia miocárdica são postulados como fatores determinantes do desenvolvimento de arritmias10. Em mutações de outros genes, o grau de fibrose é relacionado ao registro de taquicardia ventricular não-sustentada e constitui importante substrato arritmogênico10,21.
O eletrocardiograma é anormal em 75% a 95% dos casos14. Altera-se precocemente, antes mesmo da adolescência, fase em que o ecocardiograma Doppler costuma ser normal22. Anomalias eletrocardiográficas também são evidenciáveis, antecedendo o surgimento de HVE nas formas tardias do adulto15. São considerados critérios eletrocardiográficos maiores para o diagnóstico: sobrecarga ventricular esquerda, registro de ondas Q profundas > 40 ms na parede ínfero-lateral do VE e inversão da onda T
O eletrocardiograma é considerado de valia para o rastreamento de portadores assintomáticos da doença com ecocardiograma normal em famílias acometidas15. Alterações eletrocardiográficas são evidenciáveis em 20% a 50% desses casos e devem ser convenientemente valorizadas, sobretudo na pré-adolescência8,15. A avaliação de carreadores de mutações gênicas para a CMH, os quais não apresentam HVE no ecocardiograma Doppler convencional, demonstra que o registro de uma única manifestação eletrocardiográfica considerada critério maior deve ser interpretada como diagnóstica, em razão de sua reduzida prevalência na população normal8. Ao contrário, critérios eletrocardiográficos menores, tais como distúrbio de condução intraventricular, alterações mínimas da repolarização ventricular e ondas S profundas em V2, devem ser valorizados com a ressalva de que podem, ocasionalmente, incidir na ausência de cardiopatia8.
A avaliação por Holter revela distúrbios do ritmo em aproximadamente 90% dos adultos portadores da doença2. Extra-sístoles ventriculares e taquicardia ventricular não-sustentada são observadas em 20% a 30% dos casos23,24. Bradiarritmias, taquicardias supraventriculares e fibrilação atrial podem preceder o registro de taquicardia ventricular2. Episódios de caráter mais repetitivo e prolongado de taquicardia ventricular não-sustentada predispõem à fibrilação ventricular, particularmente antes dos 30 anos25. Arritmias ventriculares são raras na infância, adolescência e entre adultos jovens, mas quando presentes, teriam valor preditivo positivo mais elevado para o desenvolvimento de morte súbita26. Taquicardia ventricular sustentada pode indicar associação com aneurismas apicais do VE ou cardiopatia isquêmica3.
O ecocardiograma Doppler tem papel decisivo no diagnóstico da CMH ao possibilitar a identificação das principais anomalias estruturais e funcionais características da doença e a marcada diversidade fenotípica. A HVE varia de leve a grave e de localizada a difusa. Não há padrão morfológico verdadeiramente típico, embora as formas assimétricas com predominante envolvimento do septo interventricular e hipertrofia difusa sejam as mais freqüentes14. Formas concêntricas representariam 1% a 5% dos casos27,28. Em casos menos típicos, a hipertrofia assume outras localizações, restringindo-se a um só segmento ventricular, tal como a face posterior do septo, a parede livre ântero-lateral e posterior, ou ainda, às regiões apicais do VE27.
O padrão e a extensão da HVE guardam relação inversa com a faixa etária, mas não se associam a gênero e classe funcional14. Adolescentes e adultos jovens costumam demonstrar extrema hipertrofia, com espessuras parietais máximas do VE
Admite-se que qualquer medida possa ser identificada na presença do gene mutante, incluindo aquelas consideradas normais1,8,12. Em conseqüência, o rastreamento da doença em famílias acometidas, baseado na determinação das espessuras parietais máximas do VE, evidencia indubitável limitação, particularmente na infância e na pré-adolescência. Em investigação recente, escore ecocardiográfico calculado pela soma das espessuras parietais em quatro segmentos distintos do VE demonstrou maior acurácia diagnóstica, sobretudo entre os mais jovens30. Espessuras parietais do VE de 12 mm no septo anterior ou parede posterior ou de 14 mm no septo posterior ou parede livre são consideradas critério para o diagnóstico pré-clínico das formas familiares do adulto, quando associadas a moderado movimento anterior sistólico da valva mitral ou redundância de folhetos8.
Há potencial relação entre o grau de HVE e o gene responsável. Mutações da cadeia pesada da β miosina cardíaca associam-se à doença grave e difusa31. Nas mutações da troponina T, a hipertrofia costuma ser leve ou ausente10. As formas causadas pelo gene codificante da proteína C de ligação à miosina expressam-se por espessuras parietais normais do VE em faixa etária mais precoce11.
O ecocardiograma Doppler propicia a distinção entre formas obstrutivas e não-obstrutivas. A obstrução envolve com maior freqüência a via de saída do VE, resultando do contato do folheto anterior ou posterior da valva mitral com as porções basais do septo interventricular3,14. Deformidades associadas da valva mitral podem contribuir para a geração de gradiente subaórtico. Em 45% dos casos com obstrução, o folheto anterior da valva mitral mostra-se alongado ou com inserção anômala, diretamente no músculo papilar27. O movimento anterior sistólico da valva mitral, em parte atribuído ao efeito Venturi, pode determinar insuficiência valvular com jato regurgitante posterior14. Em menor número de casos, há obstrução médio-ventricular por excessiva hipertrofia e mal-alinhamento de músculos papilares27.
O grau de obstrução, avaliado por meio do Doppler contínuo, tem caráter dinâmico, mostrando-se lábil e variável ante diversos estímulos e em verificações seriadas. O gradiente sofre alterações espontâneas num mesmo indivíduo e é influenciado pelo volume intravascular, contratilidade e pós-carga2,32. As manobras provocativas carecem de normatização e incluem Valsalva, inalação de nitrito de amilo, potencialização pós-extra-sistólica, infusão de dobutamina e exercício2,28. Estudo recente, em que pacientes sem obstrução subaórtica em repouso foram avaliados por meio de ecocardiograma Doppler com exercício, demonstrou que formas obstrutivas são predominantes e correspondem a 70% dos casos33. A presença de obstrução da via de saída do VE é considerada preditor independente de evolução à insuficiência cardíaca. A probabilidade de morte por CMH, insuficiência cardíaca ou acidente vascular encefálico é maior nesses casos32. Embora a obstrução da via de saída do VE tenha sido associada a elevado risco de morte súbita34, sua identificação como fator predisponente não se encontra plenamente definida32.
A avaliação convencional da função sistólica global do VE, baseada na estimativa da fração de ejeção, revela valores normais ou elevados3,28. Não exclui disfunção contrátil, mais bem documentada pelo Doppler tissular e
O ecocardiograma com Doppler tissular é capaz de evidenciar alterações mínimas da função ventricular esquerda que transcendem as informações disponibilizadas pela ecocardiografia Doppler convencional28,36. Em pacientes com doença manifesta, é possível identificar comprometimento da função ventricular esquerda, com velocidades sistólicas (S) inferiores as obtidas em controles normais37. Disfunção diastólica longitudinal é observada por meio de retardo e diminuição das velocidades precoces (E') e tardias (A'), prolongamento da desaceleração regional e de relaxamento isovolumétrico38. A relação E mitral/E' anular, capaz de expressar a elevação das pressões de enchimento do VE, é preditora do grau de tolerância ao exercício39. É verificada correlação entre o E' septal, classe funcional e níveis plasmáticos de peptídeo natriurético tipo B40.
O Doppler tissular possibilita detectar alterações indicativas de assincronia intraventricular esquerda. O índice que avalia o retardo sistólico intraventricular, quando prolongado, denotaria predisposição à taquicardia ventricular41.
O Doppler tissular pode ser aplicado no diagnóstico diferencial com a hipertrofia do atleta. Velocidades sistólicas e diastólicas heterogêneas e reduzidas com assincronia de contração não são evidenciadas em estados fisiológicos, nos quais a função do VE é normal ou supranormal36.
O método contribui, igualmente, para a identificação de formas pré-clínicas42-44. Foi demonstrada redução das velocidades sistólica (S) e diastólica precoce (E') em carreadores de mutações gênicas sem HVE em relação a controles normais pareados por idade42. O subseqüente desenvolvimento de HVE em ecocardiogramas seriados demonstra a capacidade do Doppler tissular em identificar indivíduos geneticamente acometidos com maior propensão a expressar o fenótipo45. Ainda que os resultados obtidos sejam promissores, o verdadeiro papel do Doppler tissular como preditor do desenvolvimento de HVE somente será possível definir por meio de análises sistemáticas abrangendo maior número de famílias. Assim como a doença pode não se exteriorizar tardiamente em razão da penetrância incompleta, alterações mínimas da função ventricular esquerda podem não ser detectadas pelo Doppler tissular28.
Técnicas ecocardiográficas mais sensíveis para caracterização da estrutura e função do VE compreendem a medida da extensão e da velocidade de deformação segmentar do miocárdio, por meio do
A determinação do
A ressonância magnética possibilita avaliar a morfologia e o desempenho do VE, incluindo a determinação da massa e dos volumes ventriculares e a análise da função diastólica e sistólica global e regional. A dinâmica de fluxo na via de saída do VE e o grau de insuficiência mitral podem ser, igualmente, aferidos por meio do método28,49.
A ressonância magnética contribui para a análise do padrão e extensão da hipertrofia miocárdica, especialmente em casos com envolvimento restrito a um só segmento do VE50-52. Nas formas com hipertrofia apical do VE, mostra nítida superioridade em relação ao ecocardiograma Doppler53. O mesmo acontece em casos com hipertrofia localizada da parede livre ântero-lateral do VE, em que o ultra-som costuma revelar menor acurácia diagnóstica51. Na avaliação de portadores de HVE maciça, observa-se maior resolução da ressonância magnética na determinação das espessuras parietais máximas em confronto com o ecocardiograma Doppler51. Embora apresente inequívoca contribuição na identificação das variantes fenotípicas da CMH, a ressonância magnética não substitui o ecocardiograma Doppler na avaliação morfológica de todos os pacientes com CMH49,51.
A ressonância magnética permite estabelecer o diagnóstico diferencial com a hipertrofia do atleta mediante a determinação de índice geométrico calculado pela relação entre a espessura parietal máxima do VE e o respectivo índice do volume diastólico final54. Mostra-se também útil na diferenciação de formas concêntricas com doenças infiltrativas do miocárdio, como a amiloidose cardíaca, a qual comparativamente evidencia maior espessamento do septo interatrial e da parede livre do átrio direito e ventrículo direito55.
A ressonância magnética avalia a função segmentar do VE pela determinação do espessamento sistólico e do
A ressonância magnética com gadolíneo possibilita a análise do substrato histopatológico característico da doença. Evidencia realce tardio em aproximadamente 80% dos casos, envolvendo de 0 a 48% da massa miocárdica com distintos padrões de distribuição56,57. Guarda relação direta com áreas de fibrose reparativa, em que o colágeno é componente predominante58. São descritos dois padrões de distribuição: difuso e confluente56. O registro de realce tardio tem valor prognóstico na CMH. Sua extensão relaciona-se a maior predisposição a morte súbita e dilatação ventricular esquerda progressiva. O padrão difuso, mais do que o confluente, associa-se à presença de dois ou mais fatores de risco para morte súbita56. Quando multifocal, correlaciona-se com maior grau de fibrose e fração de ejeção mais reduzida59. Áreas de realce tardio não são detectadas em carreadores de mutações gênicas sem o fenótipo, sugerindo que a fibrose somente se estabeleça após o surgimento de HVE57. Na avaliação de indivíduos fenótipo negativos, evidencia-se em 81% dos casos, imagens compatíveis com anomalias estruturais, de aspecto triangular, caráter profundo e aspecto brilhante, localizadas nos segmentos basal e médio da parede ínfero-septal do VE60. Foi observada redução na profundidade dessas imagens, com o aumento das espessuras parietais, o que poderia explicar a ausência de descrição correspondente em estudos histopatológicos, usualmente restritos a formas com expressão fenotípica completa. A ressonância magnética com gadolíneo facilitaria o diagnóstico diferencial com a doença de Fabry, equivalente a 4% dos casos diagnosticados como CMH61.
A ressonância magnética nuclear com espectroscopia utilizando 31P seria potencialmente aplicável no diagnóstico pré-clínico da CMH. A relação fosfocreatina cardíaca/ATP, capaz de expressar anomalias do metabolismo miocárdico, mostra redução de 30% em pacientes com CMH, sendo também documentada na ausência de HVE, ainda que com superposição de resultados em relação a grupo controle normal62.
A biópsia endomiocárdica é aplicável com o objetivo de identificar o substrato histopatológico cujo caráter menos específico e a distribuição focal limitam a utilização do método na investigação de rotina da CMH. Mais recentemente, estudos baseados em necrópsia ou em corações explantados analisaram a inter-relação entre os diversos componentes histopatológicos e a sua respectiva associação com desfechos clínicos10,21,63,64.
A biópsia endomiocárdica evidencia por meio da microscopia óptica hipertrofia celular e fibrose em grau variável. À microscopia eletrônica, as alterações são geralmente inespecíficas65. O desarranjo celular, por sua mais profunda localização no septo interventricular, com freqüência situa-se em área fora do alcance do bióptomo65. Ocupa em média 30% da parede ventricular esquerda14. Não é patognomônico, incidindo de forma localizada em corações normais ou em cardiopatias congênitas. Sua extensão é inversamente proporcional à idade63. Não se associa a padrões específicos de HVE, mas é mais difuso na vigência de espessuras parietais máximas
A fibrose intersticial ou reparativa pode ser focal ou ocupar áreas extensas do miocárdio. Apresenta relação direta com a faixa etária, espessuras parietais máximas do VE e presença de dilatação da câmara63. É evidenciada em maior grau em pacientes que evoluem para morte súbita em faixa etária mais avançada21.
O comprometimento da microcirculação caracteriza-se por espessamento parietal por hiperplasia miointimal e conseqüente redução do lúmen das pequenas artérias intramurais, sendo mais acentuado no septo interventricular65. Estaria implicado no desenvolvimento de fibrose reparativa e na evolução à forma dilatada14. É achado precoce, incidindo mesmo nos muito jovens63.
A biópsia endomiocárdica pode ser aplicada para o diagnóstico diferencial com HVE de outra etiologia, tumores do septo interventricular e afecções infiltrativas, como a amiloidose cardíaca. Processos infiltrativos do miocárdio podem ser clinicamente indistinguíveis da CMH, como a doença de Pompe, que afeta crianças1. Na doença de Fabry, distúrbio recessivo lisossômico ligado ao cromossoma
A contribuição do estudo eletrofisiológico com estimulação ventricular programada para avaliação do substrato arritmogênico da CMH não se encontra ainda definida. Embora alguma relação entre indutibilidade e prognóstico tenha sido demonstrada, a acurácia preditiva é discutível2,14,20. Seria aplicável em pacientes com síncope inexplicada2. O eletrocardiograma de alta resolução apresenta igualmente reduzida acurácia preditiva20. A alternância da onda T tem sido considerada preditora do desenvolvimento de arritmias ventriculares e morte súbita. Sua contribuição para estratificação de risco na CMH é possivelmente limitada, necessitando avaliação complementar69.
A análise do DNA constitui o método mais definitivo para a identificação da CMH em fase clínica e pré-clínica. O substrato molecular heterogêneo, representado por centenas de mutações em múltiplos genes, confere complexidade ao diagnóstico genético e limita sua aplicação clínica de rotina. A marcada heterogeneidade alélica aliada à baixa prevalência individual das mutações dificulta a avaliação das relações genótipo/fenótipo. Há considerável variação da expressão fenotípica inter e intrafamiliar, atribuída à ação de agentes modificantes, ambientais ou genéticos, e à possibilidade de incidir mais de uma mutação em um ou mais genes6,16.
O diagnóstico genético-molecular tem aplicação decisiva na avaliação de formas familiares, particularmente naquelas com história de morte súbita ou expressão clínica tardia2,6,7. Possibilita a precoce liberação dos membros verdadeiramente normais e o seguimento clínico dos carreadores de mutações sem doença aparente. Estudos prospectivos fazem-se ainda necessários com o objetivo de elucidar se esses indivíduos irão necessariamente expressar o fenótipo. O diagnóstico pré-clínico pode apresentar conseqüências psicológicas adversas, particularmente em crianças e adolescentes. Nesse contexto, o aconselhamento genético multidisciplinar é considerado essencial.
O diagnóstico genético-molecular permite diferenciar outras formas de HVE e fenocópias, constituídas por doenças metabólicas de armazenamento clinicamente indistinguíveis da verdadeira CMH66-68.
A descrição de mutações malignas fundamenta a aplicação da análise gênica na estratificação de risco para morte súbita. Estudos iniciais baseados na avaliação de grandes
O custo elevado e a demora na obtenção de resultados têm restringido o diagnóstico genético-molecular a centros de pesquisa. Por meio de
O diagnóstico genético-molecular deverá favorecer a implementação de medidas que possam impedir ou retardar a evolução da doença, entre as quais a terapia gênica. A pluralidade dos distúrbios estruturais e funcionais envolvendo as proteínas contráteis tem dificultado a introdução de terapêutica efetiva com esse objetivo.
A CMH constitui doença cujo substrato genético-molecular heterogêneo e marcada diversidade fenotípica conferem complexidade ao diagnóstico em fase clínica e pré-clínica. Métodos de imagem mais resolutivos e a assimilação à prática clínica de técnicas moleculares acessíveis deverão favorecer o diagnóstico precoce e a futura adoção de medidas capazes de interferir com o desenvolvimento de HVE e a evolução a morte súbita.
Declaro não haver conflito de interesses pertinentes.
O presente estudo não teve fontes de financiamento externas.
Não há vinculação deste estudo a programas de pós-graduação.
Correspondência: Beatriz Piva e Mattos Rua Ramiro Barcelos, 2350/2060 90035-903 - Porto Alegre, RS - Brasil E-mail:
Artigo recebido em 26/04/07; revisado recebido em 23/11/07; aceito em 10/01/08.
Hypertrophic cardiomyopathy is a familial, genetic disease caused by mutations in genes encoding sarcomeric proteins. It is characterized by various deGrees of left ventricular hypertrophy, usually diffuse, predominantly involving the interventricular septum. The asymptomatic forms with mild or no segmental hypertrophy makes it difficult to establish the diagnosis and screening for familial forms. Its high penetrance is often incomplete and, as a result, 20% to 30% of adults who carry disease-causing gene mutations do not express the phenotype. The susceptibility to sudden death and likelihood of late expression makes establishing a preclinical diagnosis all the more important. The use of Doppler echocardiography and magnetic resonance imaging, in conjunction with a detailed ECG analysis, may be useful in this process. Molecular genetic studies can identify mutations in 60% to 80% of the cases. However, its complex, time-consuming and costly nature, coupled with an inadequate assessment of genotype-phenotype relationships, limits its routine application. Major advances in imaging methods and the introduction of more simplified molecular techniques may contribute to clinical and preclinical diagnosis of hypertrophic cardiomyopathy, in addition to allowing implementation of therapeutic strategies to prevent or delay the development of the disease.
Serviço de Cardiologia do Hospital de Clínicas de Porto Alegre, Faculdade de Medicina, Universidade Federal do Rio Grande do Sul, Porto Alegre, RS - Brazil
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Hypertrophic cardiomyopathy is a familial, genetic disease caused by mutations in genes encoding sarcomeric proteins. It is characterized by various deGrees of left ventricular hypertrophy, usually diffuse, predominantly involving the interventricular septum. The asymptomatic forms with mild or no segmental hypertrophy makes it difficult to establish the diagnosis and screening for familial forms. Its high penetrance is often incomplete and, as a result, 20% to 30% of adults who carry disease-causing gene mutations do not express the phenotype. The susceptibility to sudden death and likelihood of late expression makes establishing a preclinical diagnosis all the more important. The use of Doppler echocardiography and magnetic resonance imaging, in conjunction with a detailed ECG analysis, may be useful in this process. Molecular genetic studies can identify mutations in 60% to 80% of the cases. However, its complex, time-consuming and costly nature, coupled with an inadequate assessment of genotype-phenotype relationships, limits its routine application. Major advances in imaging methods and the introduction of more simplified molecular techniques may contribute to clinical and preclinical diagnosis of hypertrophic cardiomyopathy, in addition to allowing implementation of therapeutic strategies to prevent or delay the development of the disease.
Hypertrophic cardiomyopathy (HCM) is characterized by left ventricular hypertrophy (LVH) in the absence of chamber dilation and any other cardiovascular or systemic condition capable of producing similar changes1. The presence of cellular disarray, fibrosis, and myocyte hypertrophy contributes to the development of diastolic dysfunction, myocardial ischemia, and arrhythmias, which are the substrate of the disease’s clinical manifestations2,3.
Since it was first described, more than four decades ago, HCM has been a subject of intense and fruitful investigation4. It is the most prevalent genetic cardiovascular disease, affecting one in every 500 individuals5. This is a familial disease with predominantly autosomal dominant pattern of inheritance6. More than 400 mutations in genes encoding sarcomeric proteins have already been identified6,7 (
The great molecular, pathological, and clinical heterogeneity of HCM complicates its diagnosis. Clinical diagnosis is based on predominantly asymmetric LVH associated with normal or reduced cavity on two-dimensional Doppler echocardiography or magnetic resonance imaging1-3. Atypical forms with mild, localized or nondetectable LVH are usually challenging, making screening for affected individuals more difficult in families known to carry the disease.
Hypertrophic cardiomyopathy is the most common cause of sudden death in young people and athletes, including asymptomatic patients without prior diagnosis or signs of LVH2,3. The susceptibility to devastating complications, such as sudden death, and progression to disabling conditions, such as heart failure, have prompted a search for indicators capable of identifying the disease at earlier stages. The advent of molecular genetic diagnosis has significantly contributed to the detection of gene mutation carriers without evidence of disease. Because of the incomplete phenotypic penetrance of HCM, Doppler echocardiography fails to detect LVH in 20% to 30% of the genetically affected adult patients6,8,9. These individuals may show premature predisposition to sudden death or develop the phenotype later in life, as it is the case with mutations in troponin T and cardiac myosin-binding protein-C genes, respectively10,11. Improvements in imaging methods for assessing left ventricular function and larger scale use of molecular genetic diagnosis may contribute substantially to the identification of the disease in its clinical and preclinical phases.
Hypertrophic cardiomyopathy affects both genders, occurring in patients of different racial backgrounds and in multiple geographic areas3. It usually develops during adolescence, although its clinical manifestations may appear earlier or later, after the fifth decade of life12. Typically, HCM occurs between the ages 13 and 17 in carriers of HCM-causing gene mutations. Morphological features are usually complete at the age of 18, and there is no progression of left ventricular hypertrophy after this age13. The elderly represent 25% of the cases, of which 40% to 50% have obstructive forms of hypertrophic cardiomyopathy14.
Occasionally, LVH can be present in neonates and children. In infants, it is associated with heart failure and high mortality rates14. Differential diagnosis should include neuromuscular and metabolic syndromes, which can simulate HCM, such as Friedreich’s ataxia, mitochondrial myopathies, incomplete expressions of Noonan and LEOPARD syndromes, and infants born to diabetic mothers3. In families affected by the disease, it is possible to identify children between 4 and 12 years of age with thickened left ventricular (LV) walls. These may or may not correspond to malignant forms, with greater potential for disease progression and early tendency to sudden death12.
HCM phenotypic penetrance is usually high, but it is age- and gene-dependent6. The development of HCM may be observed in adults harboring the mutant gene, between the ages of 30 and 6011,15. The presence of symptoms and LV outflow tract obstruction is not frequent among these individuals12. The prognostic significance of these conditions remains unclear, despite a marked susceptibility to sudden death and progression to heart failure11,12.
The diagnosis of HCM should be suspected in the presence of symptoms, heart murmurs and ECG abnormalities, or even by family screening. At least 50% of the cases are familial2,6. Diagnostic criteria for familial and nonfamilial HCM in its clinical phase overlap. The absence of family history does not rule out a genetic etiology. It is a disease of incomplete phenotypic penetrance, and
Most patients are mildly symptomatic or completely asymptomatic. Others have severe limitation and progress to heart failure or die prematurely. Sudden death is reported in 50% to 70% of the patients, especially adolescents and adults younger than 35 years of age, although it may occur at any age17. The annual incidence of HCM is approximately 1% in adults18 and 4% in children19. Cellular disarray and reparative fibrosis, together with LV outflow tract obstruction, microcirculatory disease, and physical exercise, produce electrophysiological instability and favor the genesis of fatal arrhythmias, either as a primary disorder or secondary to myocardial ischemia2,14,20. In young people and in cardiac troponin T gene mutations, with greater predisposition to premature sudden death, cell disarray and myocardial ischemia are regarded as determinants in the development of fatal arrhythmias10. In other gene mutations, the degree of fibrosis is related to nonsustained ventricular tachycardia, being an important arrhythmogenic substrate10,21.
The electrocardiogram is abnormal in 75% to 95% of the patients14. These changes are seen early, even before adolescence, when Doppler echocardiogram is usually normal22. In adult-onset hypertrophic cardiomyopathy, ECG abnormalities may precede the appearance of LV hypertrophy15. The following are considered major electrocardiographic diagnostic criteria: left ventricular overload, deep Q-waves > 40 ms in the LV inferolateral wall, and T-wave inversion
Electrocardiogram is a valuable tool for screening asymptomatic carriers of the disease without echocardiographic abnormalities in affected families15. Electrocardiographic changes are seen in 20% to 50% of these cases and should be appropriately evaluated, particularly during preadolescence8,15. Assessment of carriers of HCM-causing mutant genes without LVH on conventional Doppler echocardiogram shows that the presence of a single major electrocardiographic criterion should be interpreted as diagnostic, considering its low prevalence in the general population8. On the other hand, it must be kept in mind that minor electrocardiographic criteria, such as interventricular conduction disturbances, minor changes in ventricular repolarization, and deep S-waves in lead V2, may occasionally occur in the absence of heart disease8.
Holter ECG monitoring shows rhythm disturbances in 90% of the adults affected by the disease2. Ventricular extrasystoles and nonsustained ventricular tachycardia are found in 20% to 30% of the patients23,24. Bradyarrhythmias, supraventricular tachycardias, and atrial fibrillation may precede the development of ventricular tachycardia2. Repetitive, prolonged episodes of nonsustained ventricular tachycardia predispose to ventricular fibrillation, particularly in patients younger than 3025. Ventricular arrhythmias are rarely seen in children, adolescents and young adults, but when present they have a higher positive predictive value for sudden death26. Sustained ventricular tachycardia may indicate association with LV apical aneurysms or ischemic heart disease3.
Doppler echocardiogram plays a decisive role in the diagnosis of HCM, since it identifies major structural and functional changes typical of the disease, as well as a wide phenotypic diversity. Left ventricular hypertrophy ranges from mild to severe, and from localized to diffuse. No morphological pattern of LVH is regarded as truly typical, although asymmetric forms with predominant involvement of the interventricular septum and diffuse hypertrophy are the most frequent14. Concentric forms represent 1% to 5% of the cases27,28. Less typically, hypertrophy can be confined to a single ventricular segment, such as the posterior portion of the septum or the anterolateral and posterior free walls, or even LV apical regions27.
The extent and pattern of LVH are inversely correlated with age, and are not associated with gender and functional class14. Adolescents and young adults often have extreme hypertrophy, with LV wall thickness
Any value for LV wall thickness may be identified in the presence of a mutant gene, even those regarded as normal1,8,12. Consequently, screening of families affected by HCM based on LV maximal wall thickness is obviously limited, particularly during childhood and preadolescence. In a recent study, an echocardiographic score calculated as the sum of wall thicknesses obtained in four different LV segments has been shown to be more accurate, especially among younger people30. Left ventricular wall thicknesses of 12 mm in the anterior septum or posterior wall or 14 mm in the posterior septum or free wall are regarded as criterion for the preclinical diagnosis of adult familial forms, when associated with moderate mitral valve systolic anterior motion (SAM) or redundant valve leaflets8.
There is a potential relationship between the degree of LVH and the responsible gene. Mutations in the gene encoding the β-myosin heavy chain are associated with diffuse, severe disease31. In troponin T mutations, hypertrophy is usually mild or absent10. Hypertrophic cardiomyopathy caused by myosin-binding protein C gene mutations is associated with normal LV wall thickness at a younger age11.
Doppler echocardiogram allows a distinction to be made between obstructive and non-obstructive forms of HCM. Obstruction affects more often LV outflow tract, due to the anterior or posterior mitral valve leaflet making contact with the basal portions of the interventricular septum3,14. Mitral valve deformities may contribute to a subaortic gradient. In 45% of the cases of obstructive HCM, the anterior mitral leaflet is elongated or has an anomalous insertion directly into the papillary muscle27. The systolic anterior motion (SAM) of the mitral valve, partly attributed to the Venturi effect, may lead to valvular regurgitation, with the regurgitant jet directed posteriorly14. Less frequently, there is mid-ventricular obstruction due to excessive papillary muscle hypertrophy and malalignment27.
The degree of obstruction, assessed by continuous Doppler, is dynamic, changing in response to several stimuli and in serial measurements. The gradient changes spontaneously in a same individual, being influenced by intravascular volume, contractility, and afterload2,32. Provocative maneuvers lack standardization and include Valsalva, amyl nitrite inhalation, post-extrasystole potentiation, dobutamine infusion, and exercise2,28. A recent study, in which patients without subaortic obstruction under rest conditions were assessed by exercise Doppler echocardiography, has shown predominance of obstructive HCM, corresponding to 70% of the patients33. The presence of LV outflow tract obstruction is regarded as an independent predictor of progression to heart failure. The likelihood of death from HCM, heart failure, or stroke is higher in these cases32. While LV outflow tract obstruction was associated with elevated risk of sudden death34, its role as a predisposing factor is not well established yet32.
Conventional assessment of global LV systolic function, based on estimated ejection fraction, shows normal or elevated values3,28. It does not exclude contractile dysfunction, which is better documented by tissue Doppler and strain/strain rate imaging. Left ventricular enlargement with decreased ejection fraction and wall thinning occurs in 5% to 10% of patients who reach maturity13,35. Assessment of diastolic filling using transmitral Doppler shows abnormal LV relaxation, even though restrictive or pseudonormal filling patterns are also found3.
Tissue Doppler echocardiography is more sensitive than standard Doppler echocardiography for detecting minor changes in left ventricular function28,36. In patients with overt hypertrophic cardiomyopathy, it can detect left ventricular functional impairment with systolic velocities (S) lower than that obtained in normal controls37. Long-axis diastolic dysfunction is observed by delayed and reduced early (E’) and late (A’) velocities, as well as prolonged regional deceleration and isovolumic relaxation times38.
The E/E’ ratio, which can reflect increased LV filling pressure, predicts the degree of exercise tolerance39. There is a correlation between septal E’, functional class, and plasma levels of B-type natriuretic peptide (BNP)40.
Tissue Doppler imaging permits the detection of changes indicative of left intraventricular asynchrony. Prolonged intraventricular systolic delay indicates predisposition to ventricular tachycardia41.
Tissue Doppler may be useful in the differential diagnosis between hypertrophic cardiomyopathy and athlete’s heart. Heterogeneous and reduced systolic and diastolic velocities with asynchrony of contraction are not seen in physiologic states, in which LF function is normal or supernormal36.
This method also enables identification of preclinical HCM42-44. Systolic (Sa) and early diastolic (Ea) velocities measured by tissue Doppler were reported to be lower in mutation carriers without LVH than in age-matched normal controls42. The subsequent development of LVH in serial echocardiography demonstrates that tissue Doppler is effective in identifying genetically affected patients who are more likely to express the HCM phenotype45. Despite the promising results obtained so far, only systematic studies involving a larger number of families may define the true role of tissue Doppler as a predictor of LVH development. Just as the disease may not manifest itself later in life because of the incomplete penetrance, minor changes in left ventricular function may not be detected by tissue Doppler28.
More sensitive echocardiographic techniques for characterizing LV structure and function include measurement of the extent and rate of segmental myocardial deformation using strain and strain rate imaging46. Midseptal longitudinal strain is decreased in HMC patients, the same being true for the basal portions of the septum and mid-lateral wall, compared with normal controls47. Two-dimensional strain analysis shows a decrease in all strain components: longitudinal, radial, circumferential, and transverse48.
Strain/strain rate measurement may be useful in the diagnosis of left ventricular dysfunction both in HCM individuals and mutation carriers (phenotype-negative)46. Larger studies are needed to assess its effectiveness in detecting HCM at a preclinical stage.
Magnetic resonance imaging (MRI) provides information on LV morphology and performance, including ventricular mass and volumes, in addition to global and regional diastolic and systolic function. Flow dynamics in the LV outflow tract and the degree of mitral regurgitation can also be determined28,49. It also shows the extent and distribution of myocardial hypertrophy, especially when it is limited to a single LV segment50-52. This imaging modality is clearly superior to Doppler echocardiography for diagnosing LV apical hypertrophy53, as well as hypertrophy localized in the anterolateral LV free wall, for which ultrasound has shown less diagnostic accuracy51. In patients with massive LVH, magnetic resonance offers higher resolution than Doppler echocardiography in assessing maximal wall thickness51. Despite its undeniable role in the identification of phenotypic variants of HCM, it does not replace Doppler echocardiography in the morphological assessment of all patients with HCM49,51.
Magnetic resonance may establish the differential diagnosis with athlete’s heart by determining the geometric index, which is calculated as maximal LV end-diastolic wall thickness to LV end-diastolic volume index ratio54. It can also differentiate between concentric hypertrophy cardiomyopathy and infiltrative myocardial diseases, such as amyloidosis, characterized by an increase in interatrial septal thickness, as well as in right atrial and right ventricular free wall thickness55.
Left ventricular segmental function is assessed by measurement of systolic wall thickening and circumferential strain. Reduced circumferential shortening associated with an abnormal strain pattern is found in hypertrophied segments28. Left ventricular diastolic function measured by contrast-enhanced magnetic resonance may be used to assess HCM, but warrants additional studies.
The histopathological substrate of the disease can be analyzed by gadolinium-enhanced MRI. Late enhancement is found in 80% of the patients, involving 0 to 48% of myocardial mass with different patterns of distribution56,57. It is directly related to areas of reparative fibrosis, in which collagen is the predominant component58. Two patterns of distribution are described: diffuse and confluent56. Late enhancement has prognostic value in HCM. Its extent is associated with greater predisposition to sudden death and progressive left ventricular dilation. The diffuse pattern, more than the confluent, is associated with the presence of at least two risk factors for sudden death56. When multifocal, it is correlated with a greater degree of fibrosis and decreased ejection fraction59. Areas of late enhancement were not detected in mutation carriers without the HCM phenotype, suggesting that fibrosis only develops after appearance of LV hypertrophy57. In 81% of the phenotype-negative subjects, MRI revealed the presence of triangular, deep, bright structural abnormalities in the basal and mid segments of the LV inferoseptal wall60. The depth of these images decreased with increased wall thickness, which may explain the absence of such a description in histopathological studies, usually restricted to forms with complete phenotypic expression. Gadolinium-enhanced MRI may facilitate the differential diagnosis with Fabry disease, which accounts for 4% of patients diagnosed with HCM61.
Phosphorus-31 nuclear magnetic resonance spectroscopy may be potentially used in the preclinical diagnosis of HCM. The cardiac phosphocreatine-to-ATP ratio, which can reflect abnormalities in myocardial metabolism, is 30% lower in HCM patients, even in the absence of LVH, despite the overlapping results with the normal control group62.
Endomyocardial biopsy is performed to identify the histopathological substrate of the disease, the less specific feature and focal distribution of which limit its use in routine screening for HCM. More recently, studies based on necropsy or in explanted hearts have analyzed the interrelation between several histopathological components and their respective association with clinical outcomes10,21,63,64.
Endomyocardial biopsy, using light microscopy, shows various degrees of cellular hypertrophy and fibrosis. On electron microscopy, morphological changes are usually nonspecific65. Cellular disarray, lying deep within the interventricular septum, is often beyond the reach of the bioptome65, occupying approximately 30% of the left ventricular wall14. It is not pathognomonic, affecting, in a localized form, subjects with normal hearts or with congenital heart diseases. Its extension is inversely related to age63. Cellular disarray is not associated with specific LVH patterns, but is more diffuse in the presence of maximal wall thickness
Interstitial or reparative fibrosis may be focal or occupy extensive areas of the myocardium, and it is directly related to age, maximal LV wall thickness, and the presence of a dilated chamber63. Fibrosis is more severe in patients who progress to sudden death at a more advanced age21.
Microcirculation impairment is characterized by wall thickening due to myointimal hyperplasia and the ensuing luminal narrowing of small intramural arteries, being more pronounced in the interventricular septum65. It is implicated in the development of reparative fibrosis and progression to dilated hypertrophic cardiomyopathy14. This is an early finding that affects even the very young63.
Endomyocardial biopsy may be used for the differential diagnosis with LVH of other etiologies, interventricular septal tumors, and infiltrative diseases, such as cardiac amyloidosis. Myocardial infiltrative processes may be clinically indistinguishable from HCM, such as Pompe disease, which affects children1. In Fabry disease, an X-linked recessive lysosomal disorder, potentially treatable, deficiency of α-galactosidase A is associated with glycosphingolipid deposition in the myocardium in older men66. Mutations in genes related to cell metabolism, described recently, mimic familial hypertrophic cardiomyopathy. Mutations in the gene encoding the β2 regulatory subunit of the AMP-activated protein kinase (PRKAG2) cause storage disease, in which Wolff-Parkinson-White syndrome and premature conduction disease are associated with varying degrees of pseudo ventricular hypertrophy67. Mutations in the lysosome-associated membrane protein-2 (LAMP2) result in Danon disease, with massive myocardial hypertrophy accompanied by Wolff-Parkinson-White syndrome68. In both diseases, histopathological examination reveals lack of cellular disarray and presence of glycogen-containing vacuoles.
The role of electrophysiological studies (EPS) using programmed ventricular stimulation to assess the arrhythmogenic substrate of HCM has not yet been established. Although some relationship has been demonstrated between inducibility and prognosis, its predictive accuracy is debatable2,14,20. It may be helpful in patients with unexplained syncope2. High resolution ECG has low predictive accuracy as well20. T-wave alternans is regarded as predictive of ventricular arrhythmias and sudden death. Its contribution to risk stratification in HCM may be limited and needs further evaluation69.
DNA analysis is the most definitive method for identifying HCM in its clinical and preclinical phases. The heterogeneous molecular substrate, represented by hundreds of mutations in multiple genes, adds complexity to the genetic diagnosis and limits its use in routine clinical practice. Because of the marked allelic heterogeneity, together with low individual prevalence of mutations, it is difficult to assess the genotype-phenotype relationship. The significant inter- and intrafamilial phenotypic variability is attributed to the action of modifying agents, either environmental or genetic, and to the likelihood of occurring more than one mutation in one or more genes6,16.
Molecular genetic diagnosis is a valuable tool for assessing familial forms of the disease, particularly those associated with sudden death or late clinical expression2,6,7. It enables the early release of normal family members and follow-up of those who carry mutations but have no evidence of the disease. Prospective studies are needed to determine whether these individuals will necessarily express the phenotype. Preclinical diagnosis may produce adverse psychological effects, particularly in children and adolescents. In this regard, multidisciplinary genetic counseling is considered mandatory.
Molecular genetic diagnosis helps differentiate other forms of LVH and phenocopies, including metabolic storage diseases, which are clinically indistinguishable from HCM66-68.
The use of genetic analysis in risk stratification for sudden death is supported by descriptions of malignant mutations. Early studies based on large pedigrees relate certain phenotypes to the mutant genes and discriminate between mutations with good and poor prognosis7,10,11. More recent studies provided new data on HCM clinical and genetic profile, revealing less specific phenotypes and lower prevalence of malignant mutations31,70,71. For the purpose of prognostic evaluation, it is necessary to expand the analysis of genotype-phenotype relationships, including larger, unrelated families with a higher number of affected members7,20.
As molecular genetic diagnosis is expensive and time-consuming, it has been limited to research centers. Single-strand conformation polymorphisms (SSCP) analysis can map 60% to 80% of the cases6. The advent of automated, direct DNA sequencing contributes to its use on a clinical scale, since it allows rapid screening for up to eight sarcomeric genes, but is still expensive7,12.The likelihood of false-negatives due to mutations in genes that were not assessed does exist.
Molecular genetic diagnosis should prompt implementation of measures designed to prevent or delay disease progression, such as gene therapy. The multitude of structural and functional disorders involving contractile proteins has been a drawback to the development of effective therapeutic strategies.
Hypertrophic cardiomyopathy is a disease with a heterogeneous molecular genetic substrate and significant phenotypic variability, which makes clinical and preclinical diagnosis very complex. Higher resolution imaging modalities and affordable molecular techniques will allow early diagnosis and implementation of measures that may prevent the development of LVH and progression to sudden death.
No potential conflict of interest relevant to this article was reported.
There were no external funding sources for this study.
This study is not associated with any graduation program.