abc Arquivos Brasileiros de Cardiologia Arq. Bras. Cardiol. 0066-782X 1678-4170 Sociedade Brasileira de Cardiologia - SBC São Paulo, SP, Brazil GZFH7C6jXZNJNbZpqpqT9VC 00007 S0066-782X2008001300007 S0066-782X(08)09100107 10.1590/S0066-782X2008001300007 Artigos Originais VO2 pico e inclinação VE/VCO2 na era dos betabloqueadores na insuficiência cardíaca: uma experiência brasileira Guimarães Guilherme Veiga Silva Mário Sérgio Vaz da d'Avila Veridiana Moraes Ferreira Silvia Moreira Ayub Silva Christiano Pereira Bocchi Edimar Alcides São Paulo São Paulo Universidade de São Paulo Faculdade de Medicina Hospital das Clínicas Brazil 07 2008 91 1 42 48 14 05 2007 05 10 2007 10 12 2007 This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial 4.0 International License.

FUNDAMENTO: Estudos têm demonstrado que o consumo de oxigênio de pico (VO2 pico) e a inclinação VE/VCO2 são preditores de sobrevida em pacientes com insuficiência cardíaca (IC). Entretanto, com a adição do betabloqueador no tratamento da IC, os valores de prognóstico do VO2 pico e da Inclinação VE/VCO2 não estão totalmente estabelecidos. OBJETIVO: Avaliar o efeito dos betabloqueadores no valor de prognóstico do VO2 pico e da inclinação VE/VCO2 em pacientes com IC. MÉTODOS: Estudamos 391 pacientes com insuficiência cardíaca, com idade de 49 ± 14 anos e fração de ejeção do ventrículo esquerdo de 38 ± 10%. Total de pacientes que usavam (grupo I - GI) e não usavam (grupo II - GII) betabloqueadores: 229 e 162, respectivamente. Todos os pacientes foram submetidos a teste de esforço cardiopulmonar, em esteira, usando o protocolo de Naughton. RESULTADOS: O VO2 pico < 10 ml.kg-1.min-1 identificou pacientes de alto risco, enquanto valores > 16 ml.kg-1.min-1 categorizaram pacientes com melhor prognóstico em médio prazo. A faixa do VO2 pico entre > 10 e < 16 ml.kg-1.min-1 indicou risco moderado para evento cardíaco em quatro anos de seguimento. O betabloqueador reduziu significativamente a inclinação VE/VCO2 em pacientes com IC. O valor prognóstico da inclinação VE/VCO2 < 34 no grupo betabloqueado pode refletir o impacto desse fármaco nessa variável cardiorrespiratória. CONCLUSÃO: O VO2 pico baixo e a inclinação VE/VCO2 elevado são fortes e independentes preditores de eventos cardíacos na insuficiência cardíaca. Assim, ambas as variáveis continuam a ser preditores importantes de sobrevida em pacientes com insuficiência cardíaca, principalmente na era do betabloqueador.

 Betabloqueadores insuficiência cardíaca prognóstico 25 07 2008

ARTIGO ORIGINAL

INSUFICIÊNCIA CARDÍACA

VO2 pico e inclinação VE/VCO2 na era dos betabloqueadores na insuficiência cardíaca: uma experiência brasileira

Guilherme Veiga Guimarães; Mário Sérgio Vaz da Silva; Veridiana Moraes d'Avila; Silvia Moreira Ayub Ferreira; Christiano Pereira Silva; Edimar Alcides Bocchi

Instituto do Coração, Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo, São Paulo, SP - Brasil

Correspondência

RESUMO

FUNDAMENTO: Estudos têm demonstrado que o consumo de oxigênio de pico (VO2 pico) e a inclinação VE/VCO2 são preditores de sobrevida em pacientes com insuficiência cardíaca (IC). Entretanto, com a adição do betabloqueador no tratamento da IC, os valores de prognóstico do VO2 pico e da Inclinação VE/VCO2 não estão totalmente estabelecidos.

OBJETIVO: Avaliar o efeito dos betabloqueadores no valor de prognóstico do VO2 pico e da inclinação VE/VCO2 em pacientes com IC.

MÉTODOS: Estudamos 391 pacientes com insuficiência cardíaca, com idade de 49 ± 14 anos e fração de ejeção do ventrículo esquerdo de 38 ± 10%. Total de pacientes que usavam (grupo I – GI) e não usavam (grupo II – GII) betabloqueadores: 229 e 162, respectivamente. Todos os pacientes foram submetidos a teste de esforço cardiopulmonar, em esteira, usando o protocolo de Naughton.

RESULTADOS: O VO2 pico < 10 ml.kg-1.min-1 identificou pacientes de alto risco, enquanto valores > 16 ml.kg-1.min-1 categorizaram pacientes com melhor prognóstico em médio prazo. A faixa do VO2 pico entre > 10 e < 16 ml.kg-1.min-1 indicou risco moderado para evento cardíaco em quatro anos de seguimento. O betabloqueador reduziu significativamente a inclinação VE/VCO2 em pacientes com IC. O valor prognóstico da inclinação VE/VCO2< 34 no grupo betabloqueado pode refletir o impacto desse fármaco nessa variável cardiorrespiratória.

CONCLUSÃO: O VO2 pico baixo e a inclinação VE/VCO2 elevado são fortes e independentes preditores de eventos cardíacos na insuficiência cardíaca. Assim, ambas as variáveis continuam a ser preditores importantes de sobrevida em pacientes com insuficiência cardíaca, principalmente na era do betabloqueador.

Palavras-chave: Betabloqueadores, insuficiência cardíaca, prognóstico.

Introdução

O uso do betabloqueador (BB) na terapêutica de pacientes com insuficiência cardíaca (IC) iniciou uma nova era no tratamento dessa cardiomiopatia. Os betabloqueadores são capazes de antagonizar parcialmente a atividade simpática e a atividade inflamatória, com efeitos na apoptose e na hipertrofia de cardiomiócitos, levando ao aumento da fração de ejeção e atenuação da progressão do remodelamento ventricular1-4. Além disso, esses fármacos aumentam a sobrevida e reduzem a hospitalização nesse grupo de pacientes5,embora não melhorem a tolerância ao exercício6.

O teste de esforço cardiopulmonar (TECP) é uma técnica bem estabelecida para o diagnóstico de pacientes com insuficiência cardíaca. O consumo de oxigênio de pico (VO2 pico) medido durante o TECP é um preditor de mortalidade em pacientes com IC e um importante critério na seleção de candidatos para transplante de coração7. No entanto, outras variáveis do TECP também têm demonstrado valor de prognóstico na IC, como a relação entre a ventilação (VE) e a produção de dióxido de carbono (VCO2) expressa como inclinação VE/VCO28. Entretanto, investigações em nosso meio sobre os efeitos dos betabloqueadores nos valores de prognóstico do VO2 pico e da inclinação VE/VCO2 são limitadas nesse grupo de pacientes.

O propósito deste estudo foi avaliar o efeito dos betabloqueadores no valor de prognóstico do VO2 pico e da inclinação VE/VCO2, em pacientes com insuficiência cardíaca tratados em ambulatório de cardiologia especializado nessa cardiopatia.

Métodos

Amostra

Foram estudados consecutivamente 391 pacientes com IC, da Unidade Clínica de Insuficiência Cardíaca do Instituto do Coração do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo, no período de janeiro de 1999 a maio de 2004. Destes, 162 pacientes não faziam uso de agentes BB antes do TECP e durante o período de seguimento, por causa da baixa tolerabilidade ao fármaco e por não ser uma conduta totalmente estabelecida para doença de Chagas. Todos os 229 pacientes em terapêutica BB estavam com a dose estável por mais de três meses antes do TECP. As características clínicas dos pacientes estão descritas na tabela 1.

Critério de exclusão

Pacientes que não estavam com a terapêutica medicamentosa otimizada há mais de três meses, portadores de fibrilação atrial crônica, teste interrompido por complicações hemodinâmicas e eletrocardiograficas, razão de troca respiratória RQ < 1,09, doença neuromuscular, doença vascular periférica, doenças pulmonares, infarto do miocárdio < 6 meses e limitação ortopédica.

Teste de esforço cardiopulmonar

Inicialmente todos os pacientes foram submetidos a eletrocardiograma de repouso nas doze derivações-padrão e a teste de esforço com monitoração contínua de eletrocardiograma (Max 1; Marquette Electronics; Milwaukee, WI, EUA), de pressão arterial pelo método auscultatório, da ventilação e das trocas gasosas durante o teste de esforço. O teste foi realizado em esteira programável (Series 2000; Marquette Electronics; Milwaukee, WI, EUA), segundo protocolo de Naugthon modificado10. Após dois minutos na posição ereta em repouso, todos os pacientes foram encorajados a realizar exercício até que os sintomas (fadiga ou dispnéia) os tornassem inábeis a continuar o teste. Os dados ventilatórios, do consumo de oxigênio e da produção do dióxido de carbono foram obtidos em cada ciclo respiratório usando-se sistema computadorizado (modelo Vmax 229, SensorMedics, Yorba Linda, CA, EUA), e realizou-se a análise dos dados coletados pela média aritmética de intervalos a cada sessenta segundos. O consumo do oxigênio de pico (VO2 pico) foi considerado o mais alto VO2 atingido no exercício11, o qual foi utilizado como índice da capacidade física máxima de cada indivíduo. Calculou-se a inclinação da ventilação (VE, ml/min) vs. a produção de dióxido de carbono (VCO2, ml/min) pela inclinação da reta entre a VE e VCO2 de repouso ao final do exercício.

Desenho do estudo

Todas as avaliações realizadas fizeram parte dos procedimentos clínicos e contaram com o consentimento prévio dos pacientes sobre a divulgação científica dos dados. Com o propósito de analisar e correlacionar os fenômenos sem manipulá-los, optou-se pelo estudo do tipo retrospectivo e descritivo12. Os pacientes foram agrupados em dois grupos de acordo com o tratamento, com e sem uso de betabloqueador. Para o valor de prognóstico do VO2 pico, consideraram-se os pacientes em classes A (> 20 ml.kg-1.min-1), B (>16 ml.kg-1.min-1 a < 20 ml.kg-1.min-1), C (> 10 ml.kg-1.min-1 a < 16 ml.kg-1.min-1) e D (< 10 ml.kg-1.min-1)13,14. Para o valor de prognóstico da inclinação VE/VCO2, os pacientes foram classificados em < 34 e > 348.

Seguimento e análise de sobrevida

O seguimento dos pacientes foi feito por entrevista via telefone, com o paciente e/ou familiares. O ponto de corte do estudo foi morte decorrente de causas cardiovasculares (morte súbita, progressão da insuficiência cardíaca, infarto agudo do miocárdio e embolia pulmonar) ou necessidade de transplante (status 1)7. Os pacientes que morreram por causa não-cardíaca no período de seguimento foram excluídos do estudo.

Análises estatísticas

Os dados contínuos foram expressos em médias com desvio padrão. O teste de Mann-Whitney foi usado para as variáveis que não tiveram distribuição normal. As análises de regressão de Cox, univariada e multivariada foram utilizadas para avaliar o valor de prognóstico do VO2 pico e da inclinação VE/VCO2. O valor para variável primitiva foi gerado com curvas receiver-operating caracteristc (ROC) em intervalos regulares, e o melhor limiar foi automaticamente identificado, minimizando o valor da expressão (1 – sensibilidade)2 + (1 – especificidade)2. A área sob a curva foi obtida em concordância com Hanley e McNeil15. Utilizou-se o teste de Klapan Meier para analisar a sobrevida em relação ao VO2 pico e a inclinação VE/VCO2. A análise estatística das diferenças entre as curvas de sobrevida foi testada pelo teste long-rank. Diferenças estatísticas com valor de p < 0,05 foram consideradas significativas. Todos os dados foram calculados pelo software SPSS® versão 11.5.

Resultados

Na análise da resposta cardiorrespiratória, a FC de repouso e a inclinação VE/VCO2 foram significativamente menores no grupo de pacientes com betabloqueador. A FC máxima, PAS e PAD de repouso e máxima, VO2 pico e tempo de exercício não apresentaram diferenças estatísticas entre os grupos (tab. 2). O período médio de seguimentos dos pacientes foi de 853 ± 442 dias. No grupo de pacientes com betabloqueador, 6 estavam em classe D, 88 em C, 83 em B e 52 em A. Dos pacientes sem betabloqueador, 8 encontravam-se na classe D, 63 na C, 57 na B e 34 na A. No grupo com betabloqueador, 177 pacientes apresentaram a inclinação VE/VCO2< 34 e 52 > 34, e no grupo sem betabloqueador 100 e 62 pacientes, respectivamente.

Análises de prognósticos

Na análise da curva de sobrevida do VO2 pico, o grupo betabloqueado demonstrou diferença significativa em relação à classe D, quando comparada com as outras classes (p < 0,05). Também houve diferença significativa entre a classe C em comparação às classes B e A (p = 0,00). No entanto, entre as classes A e B não houve diferença. No período de seguimento morreram 2%, 2,4%, 16% e 33,3% nas classes A, B, C e D, respectivamente (fig. 1).

No grupo sem betabloqueador, a análise da curva de sobrevida do VO2 pico mostrou diferença apenas da classe D em relação às outras classes. Nas classes A, B, C e D, morreram 11,8%, 12%, 12,7% e 50% dos pacientes, respectivamente (fig. 2).

Na análise da curva de sobrevida dos pacientes em uso de betabloqueador, a inclinação VE/VCO2 mostrou diferença significativa (p < 0,001) entre os valores < 34 e > 34, com 7 e 13 dos pacientes, respectivamente, indo a óbito no período do estudo (fig. 3). No grupo sem betabloqueador, não se observou diferença estatística na análise da curva de sobrevida da inclinação VE/VCO2< 34 com 10% e > 34 com 19% de óbitos (fig. 4).

O resultado da análise da curva de ROC está descrito na tabela 3 e nas figuras 1, 2, 3 e 4. A classificação de prognóstico para o VO2 pico e a inclinação VE/VCO2 foi estatisticamente significativa para ambos no grupo betabloqueador. Entretanto, no grupo sem betabloqueador, apenas a curva da inclinação VE/VCO2 apresentou significância. A área inferior da curva ROC foi de 0,80 tanto para o VO2 pico como para a inclinação VE/VCO2 dos pacientes em uso de betabloqueador, enquanto no grupo sem betabloqueador foi de 0,60 e 0,65, respectivamente.

Discussão

Nossos resultados demonstraram que o teste de esforço cardiopulmonar manteve o valor de prognóstico em portadores de insuficiência cardíaca na era dos betabloqueadores. O VO2 pico e a inclinação VE/VCO2 foram preditivos de sobrevida nos pacientes com IC em uso de betabloqueador, mostrando alta sensibilidade e especificidade nesse grupo tratado com betabloqueadores.

O valor de referência do VO2 pico utilizado em nosso estudo foi o da classificação de Weber-Janicki14. Nossos pacientes com VO2 pico < 16 ml.kg-1.min-1 tiveram pior prognóstico em relação aos pacientes com > 16 ml.kg-1.min-1, independentemente da etiologia e da função cardíaca.

Vários autores têm demonstrado que o VO2 pico é uma variável importante de prognóstico no paciente com IC em uso de betabloqueador, o que fortalece os nossos achados, independentemente dos valores de cortes utilizados14,16-19. Esses estudos demonstraram que o VO2 pico avaliado em esteira ainda é uma ferramenta útil na determinação do prognóstico em pacientes com IC em uso de betabloqueadores. O VO2 pico foi considerado preditor univariado e independente de sobrevida livre de evento, e a terapia com betabloqueadores não influenciou no status de predição absoluta do VO2 pico em relação à sobrevida14-21.

Os estudos em que a avaliação da capacidade física foi feita em cicloergômetro mostraram, no entanto, que o VO2 pico é uma variável de baixo valor prognóstico8,22. Isso pode decorrer da menor massa muscular envolvida nesse tipo de ergômetro, proporcionando informações preditivas limitadas23,24. Em pessoas saudáveis, o VO2 pico obtido em cicloergômetro foi 10% a 15% menor que aquele obtido no teste em esteira21,24.

Na avaliação do prognóstico, o VO2 pico apresenta algumas limitações: a dependência com a intensidade do esforço do paciente, que está diretamente relacionado ao avaliador e ao estado emocional25, e a capacidade metabólica do músculo esquelético, que paralelamente pode definir valores maiores do VO2 pico21-24, tendo relação com o estilo de vida sedentário ou fisicamente ativo dos pacientes com IC13.

A inclinação VE/VCO2 aumentada está relacionada à diminuição da capacidade de perfusão pulmonar e ao débito cardíaco, contribuindo com o valor do prognóstico na IC26. Além disso, é geralmente independente do esforço e representa as condições reflexas dos pacientes com IC22,27.

Estudos têm adotado valores de limiares para definir padrões de melhor e pior prognóstico do paciente com IC, para a inclinação VE/VCO216,22,28; em nosso estudo utilizamos os valores < 34 e > 34, respectivamente. Nosso resultado foi semelhante a esses estudos quanto ao prognóstico na insuficiência cardíaca.

O valor prognóstico da inclinação VE/VCO2 de pacientes tratados com betabloqueador, quando comparados com o grupo sem betabloqueador, pode ser pela condição clínica geralmente não associada com instabilidade neuroautonômica, e sim por sinais de desequilíbrio no sistema de controle ventilatório17,22. Algumas hipóteses têm sido descritas para explicar essa resposta durante o exercício, como a excessiva ativação dos ergorreceptores musculares e quimiorreceptores periféricos e centrais29,30. Os quimiorreceptores centrais estão associados com o controle ventilatório em pacientes com IC com capacidade física preservada, enquanto os periféricos e os ergorreceptores são mais importantes naqueles com a tolerância ao exercício reduzida15,20,27. O potencial benefício do betabloqueador na resposta excessiva da ventilação durante o exercício em pacientes com IC pode ser por restabelecimento do perfil hemodinâmico e do drive simpático20. Neste estudo, observamos que houve evidência direta do efeito do betabloqueador na resposta ventilatória durante o exercício. A relação entre inclinação VE/VCO2 e prognóstico foi de fato significativa em pacientes tratados com betabloqueador.

Limitação do estudo

Na rotina de nossa instituição, a política de tratamento dos pacientes com insuficiência cardíaca privilegia o uso do carvedilol em relação aos outros betabloqueadores. No entanto, não investigamos as razões de prescrição específica do tipo de betabloqueador. Nossos resultados podem ser aplicados em pacientes com IC tratados com diferentes agentes betabloqueadores, apesar da dissimilaridade farmacológica entre eles. Não incluímos neste estudo variáveis clínicas, hemodinâmicas e medidas neuro-hormonais que poderiam colaborar na estratificação de risco em pacientes com intermediária capacidade funcional. Além disso, este estudo foi retrospectivo. Embora nossos achados estejam de acordo com investigações prévias, estudos prospectivos são necessários.

Implicações clínicas

O uso do betabloqueador na insuficiência cardíaca tem demonstrado uma melhora significativa da sobrevida e da qualidade de vida nesses pacientes, embora tenha pouco efeito no VO2 pico. O ponto de corte do VO2 pico < 10 ml.kg-1.min-1 identifica pacientes de alto risco, enquanto valores > 16 ml.kg-1.min-1 categoriza pacientes com melhor prognóstico em médio prazo. A faixa do VO2 pico entre > 10 e < 16 ml.kg-1.min-1 indica risco moderado para evento cardíaco em quatro anos de seguimento.

Estudos prévios demonstraram que o betabloqueador reduz significativamente a inclinação VE/VCO2 em pacientes com IC. O valor prognóstico da inclinação VE/VCO2< 34 no grupo betabloqueado pode refletir o impacto desse fármaco nessa variável cardiorrespiratória.

Conclusão

O teste de esforço cardiopulmonar parece manter o valor prognóstico em pacientes com insuficiência cardíaca na era dos betabloqueadores. O VO2 pico baixo e a inclinação VE/VCO2 elevado são fortes e independentes preditores de eventos cardíacos na insuficiência cardíaca. O VO2 pico e a inclinação VE/VCO2 são facilmente mensuráveis e com alta sensibilidade e especificidade obtidas pelo teste cardiorrespiratório, e o valor de prognóstico apresenta importância clínica em subgrupo de pacientes com sintomatologia não-compatível com a capacidade funcional.

Potencial Conflito de Interesses

Declaro não haver conflito de interesses pertinentes.

Fontes de Financiamento

O presente estudo não teve fontes de financiamento externas.

Vinculação Acadêmica

Este artigo é parte de tese de doutorado de Mário Sérgio Vaz da Silva pelo Instituto do Coração do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo.

Correspondência:

Guilherme Veiga Guimarães

Rua Dr. Baeta Neves, 98, Pinheiros

05444-050, São Paulo, SP - Brasil

E-mail:

gvguima@usp.br

Artigo recebido em 14/05/07; revisado recebido em 05/10/07; aceito em 10/12/07.

1. Issa VS, Guimarães GV, Rezende MVC, Cruz F, Ferreira SA, Bacal F, et al. Efeitos do bisoprolol sobre a função cardíaca e o exercício em pacientes com insuficiência cardíaca. Arq Bras Cardiol. 2007; 88: 340-5. Efeitos do bisoprolol sobre a função cardíaca e o exercício em pacientes com insuficiência cardíaca Arq Bras Cardiol 2007 340 5 88 Issa VS Guimarães GV Rezende MVC Cruz F Ferreira SA Bacal F 2. Silva CP, Bacal F, Pires P, Mangini S, Issa V, Moreira AS, et al. Perfil do tratamento da insuficiência cardíaca na era dos betabloqueadores. Arq Bras Cardiol. 2007; 88: 475-9. Perfil do tratamento da insuficiência cardíaca na era dos betabloqueadores Arq Bras Cardiol 2007 475 9 88 Silva CP Bacal F Pires P Mangini S Issa V Moreira AS 3. Tatli E, Kurum T. A controlled study of the effects of carvedilol on clinical events, left ventricular function and proinflammatory cytokines levels in patients with dilated cardiomyopathy. Can J Cardiol. 2005; 21: 344-8. A controlled study of the effects of carvedilol on clinical events, left ventricular function and proinflammatory cytokines levels in patients with dilated cardiomyopathy Can J Cardiol 2005 344 8 21 Tatli E Kurum T 4. Nagatomo Y, Yoshikawa T, Kohno T, Yoshizawa A, Anzai T, Meguro T, et al. Effects of beta-blocker therapy on high sensitivity c-reactive protein, oxidative stress, and cardiac function in patients with congestive heart failure. J Card Fail. 2007; 13: 365-71. Effects of beta-blocker therapy on high sensitivity c-reactive protein, oxidative stress, and cardiac function in patients with congestive heart failure J Card Fail 2007 365 71 13 Nagatomo Y Yoshikawa T Kohno T Yoshizawa A Anzai T Meguro T 5. Lechat P, Packer M, Chalon S, Cucherat M, Arab T, Boissel JP. Clinical effects of beta-adrenergic blockade in chronic heart failure: a meta-analysis of double-blind, placebo-controlled, randomized trials. Circulation. 1998; 98: 1184-91. Clinical effects of beta-adrenergic blockade in chronic heart failure: a meta-analysis of double-blind, placebo-controlled, randomized trials Circulation 1998 1184 91 98 Lechat P Packer M Chalon S Cucherat M Arab T Boissel JP 6. Witte KK, Thackray S, Nikitin NP, Cleland JG, Clark AL. The effects of long-term beta-blockade on the ventilatory responses to exercise in chronic heart failure. Eur J Heart Fail. 2005; 7: 612-7. The effects of long-term beta-blockade on the ventilatory responses to exercise in chronic heart failure Eur J Heart Fail 2005 612 7 7 Witte KK Thackray S Nikitin NP Cleland JG Clark AL 7. Mehra MR, Kobashigawa J, Starling R, Russell S, Uber PA, Parameshwar J, et al. Listing criteria for heart transplantation: International Society for Heart and Lung Transplantation guidelines for the care of cardiac transplant candidates-2006. J Heart Lung Transplant. 2006; 25: 1024-42. Listing criteria for heart transplantation: International Society for Heart and Lung Transplantation guidelines for the care of cardiac transplant candidates-2006 J Heart Lung Transplant 2006 1024 42 25 Mehra MR Kobashigawa J Starling R Russell S Uber PA Parameshwar J 8. Arena R, Myers J, Aslam SS, Varughese EB, Peberdy MA. Peak VO2 and VE/VCO2 slope in patients with heart failure: a prognostic comparison. Am Heart J. 2004; 147: 354-60. Peak VO2 and VE/VCO2 slope in patients with heart failure: a prognostic comparison Am Heart J 2004 354 60 147 Arena R Myers J Aslam SS Varughese EB Peberdy MA 9. Katz SD, Berkowitz R, LeJemtel TH. Anaerobic threshold detection in patients with congestive heart failure. Am J Cardiol. 1992; 15: 1565-9. Anaerobic threshold detection in patients with congestive heart failure Am J Cardiol 1992 1565 9 15 Katz SD Berkowitz R LeJemtel TH 10. Patterson J, Naughton J, Pietras RJ. Treadmill exercise in assessment of functional capacity of patients with severe left ventricular disease. Am J Cardiol. 1972; 30: 757-62. Treadmill exercise in assessment of functional capacity of patients with severe left ventricular disease Am J Cardiol 1972 757 62 30 Patterson J Naughton J Pietras RJ 11. Wasserman K, Hausen JE, Sue DY, Whipp BJ, Casaburi R. Principes of exercise testing and interpretation. 2nd ed. Phyladelphia: Lea & Febiger, 1994. Principes of exercise testing and interpretation 1994 Wasserman K Hausen JE Sue DY Whipp BJ Casaburi R 12. Cervo AL, Bervian PA. Metodologia científica. 5Ş ed. São Paulo: Pearson Prentice Hall, 2002 Metodologia científica 2002 Cervo AL Bervian PA 13. Milani RV, Lavie CJ, Mehra MR. Cardiopulmonary exercise testing: how do we differentiate the cause of dyspnea? Circulation. 2004; 110; e27-e31. Cardiopulmonary exercise testing: how do we differentiate the cause of dyspnea? Circulation 2004 e27 e31 110 Milani RV Lavie CJ Mehra MR 14. Weber KT, Kinasewitz GT, Janicki JS, Fishman AP. Oxygen utilization and ventilation during exercise in patients with chronic cardiac failure. Circulation. 1982; 65: 1213-23. Oxygen utilization and ventilation during exercise in patients with chronic cardiac failure Circulation 1982 1213 23 65 Weber KT Kinasewitz GT Janicki JS Fishman AP 15. Hanley JA, McNeil BJ. The meaning and use of the area under a receiver operating characteristic (ROC) curve. Radiology. 1982; 143: 29-36. The meaning and use of the area under a receiver operating characteristic (ROC) curve Radiology 1982 29 36 143 Hanley JA McNeil BJ 16. Francis DP, Shamim W, Davies LC, Piepoli MF, Ponikowski P, Anker SD, et al. Cardiopulmonary exercise testing for prognosis in chronic heart failure: continuos and independent prognostic value from VE/VCO2 slope and peak VO2. Eur Heart J. 2000; 21: 154-61. Cardiopulmonary exercise testing for prognosis in chronic heart failure:: continuos and independent prognostic value from VE/VCO2 slope and peak VO2 Eur Heart J 2000 154 61 21 Francis DP Shamim W Davies LC Piepoli MF Ponikowski P Anker SD 17. Guazzi M, De Vita S, Cardano P, Barlera S, Guazzi MD. Normalization for peak oxygen uptake increases the prognostic power of the ventilatory response to exercise in patients with chronic heart failure. Am Heart J. 2003; 146; 542-8. Normalization for peak oxygen uptake increases the prognostic power of the ventilatory response to exercise in patients with chronic heart failure Am Heart J 2003 542 8 146 Guazzi M De Vita S Cardano P Barlera S Guazzi MD 18. Daida H, Allison TG, Johnson BD, Squires RW, Gau GT. Comparison of peak exercise oxygen uptake in men versus women in chronic heart failure secondary to ischemic or idiopathic dilated cardiomyopathy. Am J Cardiol. 1997; 80; 85-8. Comparison of peak exercise oxygen uptake in men versus women in chronic heart failure secondary to ischemic or idiopathic dilated cardiomyopathy Am J Cardiol 1997 85 8 80 Daida H Allison TG Johnson BD Squires RW Gau GT 19. Shakar SF, Lowes BD, Lindenfeld J, Zolty R, Simon M, Robertson AD, et al. Peak oxygen consumption and outcome in heart failure patients chronically treat with β-blockers. J Cardiac Fail. 2004; 10: 15-20. Peak oxygen consumption and outcome in heart failure patients chronically treat with ß-blockers J Cardiac Fail 2004 15 20 10 Shakar SF Lowes BD Lindenfeld J Zolty R Simon M Robertson AD 20. O'Neill JO, Young JB, Pothier CE, Lauer MS. Peak oxygen consumption as a predictor of death in patients with heart failure receiving beta-blockers. Circulation. 2005; 111: 2313-8. Peak oxygen consumption as a predictor of death in patients with heart failure receiving beta-blockers Circulation 2005 2313 8 111 O'Neill JO Young JB Pothier CE Lauer MS 21. Lund LH, Aaronson KD, Mancini DM. Validation of peak exercise oxygen consumption and the Heart Failure Survival Score for serial risk stratification in advanced heart failure. Am J Cardiol. 2005; 95 (6): 734-41. Validation of peak exercise oxygen consumption and the Heart Failure Survival Score for serial risk stratification in advanced heart failure Am J Cardiol 2005 734 41 6 95 Lund LH Aaronson KD Mancini DM 22. Corra U, Mezzani A, Bosimini E, Scapellato F, Temporelli PL, Eleuteri E, et al. Limited predictive value of cardiopulmonary exercise indices in patients with moderate chronic heart failure treated with carvedilol. Am Heart J. 2004; 147 (3): 553-60. Limited predictive value of cardiopulmonary exercise indices in patients with moderate chronic heart failure treated with carvedilol Am Heart J 2004 553 60 3 147 Corra U Mezzani A Bosimini E Scapellato F Temporelli PL Eleuteri E 23. Gibbons RJ, Balady GJ, Bricker JT, Chaitman BR, Fletcher GF, Froelicher VF, et al. ACC/AHA 2002 guideline update for exercise testing: summary article: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (Committee to Update the 1997 Exercise Testing Guidelines).Circulation. 2002;106: 1883-92. ACC/AHA 2002 guideline update for exercise testing: summary article: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (Committee to Update the 1997 Exercise Testing Guidelines) Circulation 2002 1883 92 106 Gibbons RJ Balady GJ Bricker JT Chaitman BR Fletcher GF Froelicher VF 24. Fletcher GF, Balady GJ, Amsterdam EA, Chaitman B, Eckel R, Fleg J, et al. Exercise standards: a statment for healthcare professionals from the American Heart Association. Circulation. 1995; 91: 580-615. Exercise standards: a statment for healthcare professionals from the American Heart Association Circulation 1995 580 615 91 Fletcher GF Balady GJ Amsterdam EA Chaitman B Eckel R Fleg J 25. Guimaraes GV, Bellotti G, Bacal F, Mocelin A, Bocchi EA. Can the cardiopulmonary 6-minute walk test reproduce the usual activities of patients with heart failure? Arq Bras Cardiol. 2002; 78: 553-60. Can the cardiopulmonary 6-minute walk test reproduce the usual activities of patients with heart failure? Arq Bras Cardiol 2002 553 60 78 Guimaraes GV Bellotti G Bacal F Mocelin A Bocchi EA 26. Arena RA, Guazzi M, Myers J, Abella J. The prognostic value of ventilatory efficiency with beta-blocker therapy in heart failure. Med Sci Sports Exerc. 2007; 39: 213-9. The prognostic value of ventilatory efficiency with beta-blocker therapy in heart failure Med Sci Sports Exerc 2007 213 9 39 Arena RA Guazzi M Myers J Abella J 27. Arena R, Humphrey R. Comparison of ventilatory expired gas parameters used to predict hospitalization in patients with heart failure. Am Heart J. 2002; 143: 427-32. Comparison of ventilatory expired gas parameters used to predict hospitalization in patients with heart failure Am Heart J 2002 427 32 143 Arena R Humphrey R 28. Kleber FX, Vietzke G, Wernecke KD, Bauer U, Opitz C, Wensel R, et al. Impairment of ventilatory efficiency in heart failure: prognostic impact. Circulation. 2000; 101: 2803-9. Impairment of ventilatory efficiency in heart failure: prognostic impact Circulation 2000 2803 9 101 Kleber FX Vietzke G Wernecke KD Bauer U Opitz C Wensel R 29. Chua TP, Harrington D, Ponikowski P, Webb-Peploe K, Poole-Wilson PA, Coats AJ. Effects of dihydrocodeine on chemosensitivity and exercise tolerance in patients with chronic heart failure. J Am Coll Cardiol. 1997; 29: 147-52. Effects of dihydrocodeine on chemosensitivity and exercise tolerance in patients with chronic heart failure J Am Coll Cardiol 1997 147 52 29 Chua TP Harrington D Ponikowski P Webb-Peploe K Poole-Wilson PA Coats AJ 30. Ponikowski PP, Chua TP, Francis DP, Capucci A, Coats AJ, Piepoli MF. Muscle ergoreceptor overactivity reflects deterioration in clinical status and cardiorespiratory reflex control in chronic heart failure. Circulation. 2001; 104: 2324-30. Muscle ergoreceptor overactivity reflects deterioration in clinical status and cardiorespiratory reflex control in chronic heart failure Circulation 2001 2324 30 104 Ponikowski PP Chua TP Francis DP Capucci A Coats AJ Piepoli MF Original Articles Peak VO2 and VE/VCO2 slope in betablockers era in patients with heart failure: a brazilian experience

BACKGROUND: Studies have demonstrated that peak oxygen consumption (peak VO2) and the VE/VCO2 slope are predictors of survival in patients with heart failure (HF). However, with the advent of betablockers in the treatment of HF, the prognostic values of peak VO2 and VE/VCO2 slope have not been fully established. OBJECTIVE: To evaluate the effect of betablocker use on the prognostic value of peak VO2 and VE/VCO2 slope in patients with HF. METHODS: We studied 391 patients with heart failure, aged 49 ± 14 years and presenting a left ventricular ejection fraction of 38 ± 10%. The total number of patients that used (Group I - GI) or did not use (Group II - GII) betablockers was 229 and 162, respectively. All patients were submitted to a cardiopulmonary stress test on a treadmill, using the Naughton protocol. RESULTS: A peak VO2 < 10 ml.kg-1.min-1 identified high-risk patients, whereas values > 16 ml.kg-1.min-1 categorizes patients with a better mid-term prognosis. Peak VO2 values between > 10 and < 16 ml.kg-1.min-1 indicated moderate risk for cardiac event in four years of follow up. The betablocker use significantly reduced the VE/VCO2 slope in patients with HF. The prognostic value of the VE/VCO2 slope < 34 in the group using betablocker can reflect the impact of the drug on this cardiorespiratory variable. CONCLUSION: A low peak VO2 and an elevated VE/VCO2 slope are strong and independent predictors of cardiac events in HF. Thus, both variables remain important survival predictors in patients with HF, especially at the age of betablockers.

 Betablockers heart failure, low prognosis

ORIGINAL ARTICLE

Peak VO2 and VE/VCO2 slope in betablockers era in patients with heart failure: a Brazilian experience

Guilherme Veiga Guimarães; Mário Sérgio Vaz da Silva; Veridiana Moraes d’Avila; Silvia Moreira Ayub Ferreira; Christiano Pereira Silva; Edimar Alcides Bocchi

Instituto do Coração - Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo, São Paulo, SP - Brazil

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SUMMARY

BACKGROUND: Studies have demonstrated that peak oxygen consumption (peak VO2) and the VE/VCO2 slope are predictors of survival in patients with heart failure (HF). However, with the advent of betablockers in the treatment of HF, the prognostic values of peak VO2 and VE/VCO2 slope have not been fully established.

OBJECTIVE: To evaluate the effect of betablocker use on the prognostic value of peak VO2 and VE/VCO2 slope in patients with HF.

METHODS: We studied 391 patients with heart failure, aged 49 ± 14 years and presenting a left ventricular ejection fraction of 38 ± 10%. The total number of patients that used (Group I - GI) or did not use (Group II - GII) betablockers was 229 and 162, respectively. All patients were submitted to a cardiopulmonary stress test on a treadmill, using the Naughton protocol.

RESULTS: A peak VO2< 10 ml.kg-1.min-1 identified high-risk patients, whereas values > 16 ml.kg-1.min-1 categorizes patients with a better mid-term prognosis. Peak VO2 values between > 10 and < 16 ml.kg-1.min-1 indicated moderate risk for cardiac event in four years of follow up. The betablocker use significantly reduced the VE/VCO2 slope in patients with HF. The prognostic value of the VE/VCO2 slope < 34 in the group using betablocker can reflect the impact of the drug on this cardiorespiratory variable.

CONCLUSION: A low peak VO2 and an elevated VE/VCO2 slope are strong and independent predictors of cardiac events in HF. Thus, both variables remain important survival predictors in patients with HF, especially at the age of betablockers.

Key words: Betablockers; heart failure, low; prognosis.

Introduction

The use of betablockers (BB) in the treatment of patients with heart failure (HF) started a new era in the management of this cardiomyopathy. Betablockers are capable of partially antagonizing the sympathetic and the inflammatory activity, with effects on the apoptosis and hypertrophy of cardiomyocytes, leading to an increase in the ejection fraction and attenuation of the ventricular remodeling progression1-4. Additionally, these drugs increase survival and reduce hospitalization in this group of patients5, although, in parallel, they do not improve tolerance to exercise6.

The cardiopulmonary stress (CPX) test is a well-established technique for the diagnosis of patients with HF. The peak oxygen consumption (peak VO2) measured during the CPX is a predictor of mortality in patients with HF and an important criterion in the selection of heart transplant candidates7. However, other CPX variables have also demonstrated a prognostic value in HF, such as the ratio between ventilation (VE) and the carbon dioxide production (VCO2) expressed as the VE/VCO2 slope8. Nevertheless, investigations in our country about the effects of betablockers on the prognostic value of peak VO2 and VE/VCO2 slope are limited in this group of patients.

The aim of this study was to assess the effect of betablockers on the prognostic value of peak VO2 and the VE/VCO2 slope in patients with heart failure, treated at a cardiology outpatient clinic specialized in this cardiopathy.

Methods

Sample

A total of 391 consecutive patients with HF were studied at the Heart Failure Clinical Unit of Instituto do Coração of Hospital das Clínicas of the University of Sao Paulo School of Medicine, from January 1999 to May 2004. Of these, 162 patients did not use BB agents before the CPX test and during the follow-up due to low tolerance to the drug, as well as due to the fact that it is not a fully established conduct for Chagas’ disease. All 229 patients undergoing treatment with BB had received a stable dose for more than 3 months before the CPX test. The patients’ clinical characteristics are described in Table 1.

Exclusion criteria

Patients who did not have the drug therapy optimized for more than three months or those with chronic atrial fibrillation, interrupted test due to hemodynamic and electrocardiographic complications, respiratory quotient RQ < 1.09, neuromuscular disease, peripheral vascular disease, pulmonary diseases, myocardial infarction < 6 months before or orthopedic limitations, were excluded.

Cardiopulmonary stress test

Initially, all patients were submitted to a 12-derivation electrocardiogram at rest and stress test with continuous monitoring of the electrocardiogram (Max 1; Marquette Electronics; Milwaukee, WI, USA), of blood pressure through auscultation and gas exchanges during the stress test. The stress test was performed on a programmable treadmill (Series 2000; Marquette Electronics; Milwaukee, WI, USA) according to the modified Naughton protocol10. After 2 minutes in the standing position at rest, all patients were encouraged to perform the exercise until the symptoms (fatigue or dyspnea) made them unable to continue the test. The ventilatory data as well as the oxygen consumption and carbon dioxide production data were obtained at each respiratory cycle, using a computerized system (Vmax 229 model, SensorMedics, Yorba Linda, CA, USA) and the analysis of the collected data was made through the arithmetic mean of intervals obtained every sixty seconds. Peak oxygen consumption (peak VO2) was considered as the highest VO2 attained during the exercise11, which was used as the index of maximum physical capacity for each individual. The ventilation slope (VE, ml/min) versus carbon dioxide production (VCO2, ml/min) was calculated based on the inclination of the straight line between the VE and VCO2 at rest, at the end of the exercise.

Study design

All assessments performed were part of the clinical procedures and all patients gave their informed consent prior to the scientific publication of the data. The present study is a retrospective and descriptive study, as the phenomena were analyzed and correlated without being manipulated12. The patients were divided in two groups according to treatment – with or without betablockers. Regarding the prognostic value of peak VO2, patients were classified as class A (>20 ml.kg-1.min-1), B (>16 ml.kg-1.min-1 to <20 ml.kg-1.min-1), C (>10 ml.kg-1.min-1 to <16 ml.kg-1.min-1) or D (<10 ml.kg-1.min-1)13,14. Regarding the prognostic value of VE/VCO2 slope, the patients were classified as < 34 or > 348.

Follow-up and analysis of survival

The follow-up of patients was carried out by phone interviews with the patient and/or family members. The study cutoff was death due to cardiovascular causes (sudden death, heart failure progression, myocardial acute infarction or pulmonary embolism) or the need for transplant (status 1)7. The patients that died due to non-cardiac causes in the follow-up period were excluded from the study.

Statistical analysis

The continuous data were expressed as means and standard deviations. The Mann-Whitney test was used for the variables that did not have a normal distribution. Univariate as well as multivariate Cox regression analysis was used to evaluate the prognostic value of peak VO2 and the VE/VCO2 slope. The primitive variable value was generated with "receiver-operating characteristic" (ROC) curves at regular intervals, and the best threshold was automatically identified, minimizing the value of the expression [(1 – sensitivity)2 + (1 –specificity)2]. The area under the curve was obtained in accordance to Hanley and McNeil15. The Kaplan Meier test was used to analyze survival regarding peak VO2 and the VE/VCO2 slope. The statistical analysis of the differences between the survival curves were carried out by the long-rank test. Statistical differences with a p value < 0.05 were considered significant. The statistical analyses were carried out with the SPSSTM software package, version 11.5.

Results

The analysis of the cardiorespiratory response to heart rate (HR) at rest and the VE/VCO2 slope were significantly lower in the group of patients with BB. The maximum HR, maximum systolic (SAP) and diastolic arterial pressure (DAP), as well as SAP and DAP at rest, peak VO2 and time of exercise did not show any statistical difference between the groups (Table 2).

The mean follow-up period was 853 ± 442 days. In the group of patients with betablocker, 6 were class D, 88 were class C and 52 were class A. Of the patients without betablocker, 8 were class D, 63 were class C, 57 were class B and 34 were class A. In the group of patients with betablocker, 177 of them presented the VE/VCO2 slope < 34 and 52 of them > 34; in the group without betablocker, 100 and 62 patients presented the VE/VCO2 slope < 34 and > 34, respectively.

Prognostic analysis

The analysis of the survival curve of the peak VO2 showed that the group with betablocker presented a significant difference regarding class D when compared with the other classes (p<0.05). There was also a significant difference regarding class C when compared to classes B and A (p=0.00). However, there was no difference between classes A and B. During the follow-up period, 2, 2.4, 16 and 33.3% of the patients died in classes A, B, C and D, respectively (Figure 1).

In the group without betablocker, the analysis of the survival curve of the peak VO2 showed a statistical difference only in class D, when compared to the other classes. A total of 11.8, 12, 12.7 and 50% of the patients died in classes A, B, C and D, respectively (Figure 2).

The analysis of the survival curve of patients with betablocker showed that the VE/VCO2 slope presented a significant difference (p< 0.001) between the patients with values < 34 or > 34 and 7 and 13 of the patients died, respectively, during the study period (Figure 3). In the group without betablocker, no statistical difference was observed at the analysis of the survival curve of the VE/VCO2 slope < 34 with 10% and > 34 with 19% of deaths (Figure 4).

The result of the ROC curve analysis is shown in Table 3 and in Figures 1, 2, 3 and 4. The prognostic classification for the peak VO2 and VE/VCO2 slope was statistically significant for both in the group with betablocker; however, only the VE/VCO2 slope curve presented statistical significance in the group without betablocker. The area under the ROC curve was 0.80 for the peak VO2 as well as for the VE/VCO2 slope of the patients under betablocker use, whereas in the group without betablocker, the area under the ROC curve was 0.60 and 0.65, respectively.

Discussion

Our results showed that the cardiopulmonary stress test maintained the prognostic value in individuals with HF at the age of betablockers. Peak VO2 and the VE/VCO2 slope were predictors of survival in patients with HF and betablocker use, showing high sensitivity and specificity in this group of patients treated with betablockers.

The reference value of peak VO2 used in the present study was the one based on the classification of Weber-Janicki14. Our patients with peak VO2< 16 ml.kg-1.min-1 had a worse prognosis when compared to patients with peak VO2 > 16 ml.kg-1.min-1, regardless of the etiology and cardiac function.

Several authors have demonstrated that peak VO2 is an important prognostic variable in patients with HF with betablocker use, which supports our findings, regardless of the cutoff used in the study14,16-19. These studies have demonstrated that the peak VO2 assessed on a treadmill remains a useful tool to determine prognosis in patients with HF with betablocker use. The peak VO2 was considered a univariate predictor and independent from event-free survival and the betablocker therapy did not influence the status of absolute prediction of peak VO2 in relation to survival14-21.

Nevertheless, studies where the evaluation of the physical capacity was carried out in a cycle ergometer showed that peak VO2 is a variable with low prognostic value8,22. This may be due to the lower muscle mass involved in this type or ergometer, providing limited predictive information23,24.

In healthy people, peak VO2 obtained at the cycle ergometer was 10 to 15% lower than that obtained at the treadmill stress test21,24.

Other potential limitations of peak VO2 at the assessment of prognosis is its dependence on the intensity of the patient’s stress, which is directly related to the examiner and the emotional state25, as well as the metabolic capacity of the skeletal muscle, which can define, in parallel, values that are higher than peak VO221-24, being associated with the sedentary or physically active lifestyle of the patients with HF13.

The increased VE/VCO2 slope is related to the decrease in the pulmonary perfusion capacity and cardiac output, contributing with the prognostic value in HF26. Additionally, it is usually stress-independent and represents the reflex conditions of the patients with HF22,27.

Studies have adopted threshold values to define patterns of better and worse prognosis of patients with HF for the VE/VCO2 slope16,22,28; in the present study, we used < 34 and > 34, respectively. Our results were similar to those observed in the previous studies regarding prognosis in HF.

The prognostic value of the VE/VCO2 slope in patients with betablockers when compared to those without BB might be due to the clinical condition, generally not associated with neuroautonomic instability, but to the signs of imbalance in the ventilatory control system17,22.

Some hypotheses have been described to explain such response during exercise, such as the excess activation of muscular ergoreceptors as well as central and peripheral chemoreceptors29,30.

The central chemoreceptors are associated with the ventilatory control in patients with HF, who have intact physical capacity, whereas the peripheral chemoreceptors and ergoreceptors are more important in those with decreased tolerance to exercise15,20,27. The potential benefit of the betablocker in the excessive ventilation response during exercise in patients with HF can be due to the re-establishment of the hemodynamic profile and sympathetic drive20. In the present study, we observed direct evidence of the effect of the betablocker on the ventilatory response during the exercise. The association between the VE/VCO2 slope and prognosis was indeed significant in patients treated with betablockers.

Study limitations

The management of patients with heart failure at our institution favors the use of Carvedilol, in relation to other betablockers. However, we have not evaluated the reasons for the specific prescription of the betablocker type. Our results can be applied to patients with HF treated with different betablocker agents, despite their pharmacological dissimilarity. We did not include in the present study the clinical and hemodynamic variables as well as the neurohormonal measurements that could help with the risk stratification in patients with intermediate functional capacity. Additionally, this study was a retrospective one. Although our findings are in accordance with previous studies, prospective studies are necessary.

Clinical implications

The use of betablockers in HF has shown a significant improvement in survival and quality of life in this group of patients, although it has little effect on peak VO2. The peak VO2 cutoff < 10 ml.kg-1.min-1 identifies patients at high risk, whereas values > 16 ml.kg-1.min-1 categorizes patients with a better midterm prognosis. The peak VO2 range between > 10 and < 16 ml.kg-1.min-1 indicates moderate risk for cardiac event within four years of follow-up.

Previous studies demonstrated that the betablocker significantly reduces the VE/VCO2 slope in patients with HF. The prognostic value of the VE/VCO2 slope < 34 in the group with betablocker may reflect the impact of this drug on this cardiorespiratory variable.

Conclusion

The cardiopulmonary stress test seems to maintain the prognostic value in patients with heart failure at the age of betablockers. A low VO2 peak and an elevated VE/VCO2 slope are strong and independent predictors of cardiac events in HF. The peak VO2 and the VE/VCO2 slope are easily measurable, with high sensitivity and specificity obtained through the cardiorespiratory test and the prognostic value has clinical relevance in a subgroup of patients presenting symptoms that are not compatible with the functional capacity.

Potential Conflict of Interest

No potential conflict of interest relevant to this article was reported.

Sources of Funding

There were no external funding sources for this study.

Study Association

This article is part of the thesis of doctoral submitted by Mário Sérgio Vaz da Silva, from Instituto do Coração do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo.

References