FUNDAMENTO: Os recentes estudos MADIT II e SCD-HeFT levaram a uma expansão das indicações do uso profilático de cardiodesfibrilador implantável (CDI) em pacientes com grave disfunção ventricular esquerda. Essa terapia não foi totalmente adotada em nosso sistema de saúde, sobretudo em virtude de seu alto custo. OBJETIVO: Avaliar a taxa de mortalidade global de pacientes da nossa prática diária que têm o mesmo perfil dos participantes do estudo SCD-HeFT, estão recebendo tratamento clínico otimizado e não foram submetidos a implante de CDI, e comparar essa taxa com a do grupo de placebo do estudo SCD-HeFT. MÉTODOS: Foram incluídos neste estudo pacientes com o mesmo perfil dos participantes do estudo SCD-HeFT identificados a partir de prontuários médicos. A taxa de mortalidade global foi avaliada por contato telefônico. A análise estatística foi realizada com o teste t de Student, teste de Mann-Whitney ou teste de qui-quadrado, dependendo do tipo de variável. As taxas cumulativas de mortalidade foram calculadas de acordo com o método de Kaplan-Meier. RESULTADOS: Este estudo englobou 102 pacientes, 74 dos quais do sexo masculino. A mediana da idade foi 64 anos e a média da fração de ejeção, 25%. Não encontramos diferenças entre os nossos pacientes e os pacientes do estudo SCD-HeFT em relação a essas três variáveis. Durante o período de acompanhamento de 19,6 meses, 21 pacientes morreram (20,6%), contra 28,8% do estudo SCD-HeFT. Essa diferença não foi estatisticamente significante (p = 0,08). CONCLUSÃO: Não houve diferença na taxa de mortalidade dos nossos pacientes e dos pacientes do grupo de placebo do estudo SCD-HeFT. Esses resultados indicam que a população do SCD-HeFT é representativa dos nossos pacientes.
ARTIGO ORIGINAL
Hospital Donación Francisco Santojanni, Buenos Aires - Argentina
Pacientes com insuficiência cardíaca congestiva (ICC) apresentam maior risco de mortalidade global e podem morrer subitamente de arritmia, a despeito do uso de medicamentos comprovadamente úteis, como betabloqueadores, inibidores da enzima conversora da angiotensina (IECA) e espironolactona1-11. O uso de amiodarona também foi avaliado nesses pacientes, mas os achados foram inconclusivos12,13. Embora esse medicamento tenha reduzido a incidência de mortalidade global e morte súbita cardíaca no estudo GESICA, os betabloqueadores não eram tão amplamente usados como hoje em dia nesses pacientes14. O estudo SCD-HeFT (
Entretanto, a implementação dessa terapia representaria um impacto econômico significativo. Provavelmente, esse é o maior impedimento à ampla adoção da terapia com CDI para prevenção primária de morte súbita em pacientes com ICC no sistema de saúde argentino.
Para verificar se os resultados do estudo SCD-HeFT podem ser extrapolados para a nossa população, avaliamos a evolução de pacientes com o mesmo perfil dos participantes desse estudo e comparamos com a evolução dos pacientes do grupo de placebo do SCD-HeFT.
Os pacientes da unidade de ICC do Serviço Cardiovascular do nosso hospital que preenchiam os critérios de inclusão do estudo SCD-HeFT foram incluídos no presente estudo. Os pacientes tinham 18 anos de idade ou mais, eram portadores de ICC crônica estável em classe funcional II-III da NYHA de etiologia isquêmica ou não-isquêmica e apresentavam FEVE de no máximo 35%. Pacientes com valvopatia ou que já tinham sido submetidos a um implante de CDI foram excluídos.
As características e os dados clínicos iniciais dos nossos pacientes foram extraídos de prontuários médicos. A mortalidade global foi avaliada por contato telefônico.
Este estudo foi aprovado pelo Conselho de Ética em Pesquisa da nossa instituição, de acordo com a Declaração de Helsinque.
As variáveis contínuas com distribuição paramétrica foram apresentadas como média ± desvio-padrão, enquanto as variáveis não-paramétricas foram apresentadas como mediana e intervalo interquartílico (IIQ). O teste
Dos 116 pacientes que preencheram os critérios de inclusão, 102 (87,9%) puderam ser contatados por telefone e fizeram parte do estudo. A média de idade dos participantes era 63,5±10,9 anos, e 72,5% eram do sexo masculino. Sessenta e cinco pacientes (63,7%) tinham cardiomiopatia dilatada de etiologia isquêmica e os outros 37 (36,3%) de etiologia não-isquêmica. Sessenta e nove pacientes (67%) estavam em classe II da NYHA, e a mediana da FEVE era 25% (IIQ 21-30). Em relação ao tratamento convencional para ICC, 89,7% dos pacientes estavam recebendo IECA, 69,2% betabloqueadores, 43,2% espironolactona, 35,3% digoxina e 45,9% amiodarona.
Durante um acompanhamento mediano de 19,6 meses (3,3 a 74,3) 21 pacientes morreram (20,6%). A taxa de mortalidade foi de 23,1% entre os pacientes isquêmicos (15 pacientes) e de 16,2% entre os não-isquêmicos (6 pacientes); teste de Cox-Mantel,
As características iniciais dos dois grupos são apresentadas na
A taxa de mortalidade dos pacientes inscritos no grupo de placebo do estudo SCD-HeFT foi de 28,8% após o período de acompanhamento (mediana de 45,5 meses), contra 20,6% do presente estudo. Essa diferença não foi estatisticamente significante: OR 0,64 (IC 95% 0,38-1,05);
Diversos estudos clínicos mostraram a eficácia da terapia com CDI na prevenção secundária de morte súbita em pacientes com grave comprometimento da FEVE18-20. Os primeiros estudos a revelar que o implante de CDI melhora o resultado na prevenção primária de morte súbita incluíram portadores de doença arterial coronariana e disfunção ventricular esquerda que tinham taquicardia ventricular (TV) não-sustentada espontânea e TV sustentada induzida por estudo eletrofisiológico (EEF)21,22.
No entanto, a não-indutividade de arritmia ventricular não identifica, necessariamente, um subgrupo de pacientes com menor risco de morte súbita cardíaca. Esse fato foi relatado tanto em sobreviventes de parada cardíaca23-25 como em um subestudo recente do MADIT-II26. Além disso, os pesquisadores do MUSTT mostraram que o EEF tem valor limitado para pacientes com FEVE inferior a 30%27. Esses achados confirmam que o valor preditivo negativo da estimulação ventricular programada é baixo nesses pacientes.
O estudo MADIT-II incluiu pacientes com infarto do miocárdio prévio e FEVE < 30%16. Embora arritmias ventriculares ou sintomas de ICC não fossem critérios de inclusão, 60% dos pacientes estavam em classe II e III da NYHA. Neste estudo, a terapia com CDI reduziu significantemente a mortalidade em até 31% (
O estudo AMIOVIRT analisou o papel do CDI na prevenção primária de pacientes com grave disfunção ventricular esquerda não-isquêmica e TV não-sustentada28. Comparado com amiodarona, não houve diferença na taxa de mortalidade, provavelmente devido ao pequeno tamanho da amostra de pacientes.
O estudo DEFINITE incluiu pacientes com características semelhantes e revelou uma redução de 35% na mortalidade com o uso de terapia com CDI, mas essa diferença não atingiu significância estatística (
O estudo SCD-HeFT incluiu pacientes com ICC de classe funcional II e III e FEVE < 35% de etiologia isquêmica e não-isquêmica15. Os pacientes foram randomizados para receber terapia com CDI, amiodarona ou placebo em uma proporção de 1:1:1. O grupo de CDI foi delineado de maneira conservadora, com implantação de dispositivos somente para choque com apenas um cabo. Como a estimulação antibradicardia pode piorar a ICC, ela só era iniciada se a freqüência intrínseca caísse para menos de 34 batidas por minuto. A terapia com CDI reduziu significantemente a mortalidade em até 23% comparado com placebo, tendo sido necessário implantar 14 dispositivos para salvar uma vida. Embora o benefício tenha sido observado tanto nos casos de ICC isquêmica como de ICC não-isquêmica, ele se restringiu a pacientes em classe funcional II. A amiodarona não exerceu efeito sobre a sobrevida.
O presente estudo comparou a evolução de portadores de ICC com os pacientes do grupo de placebo do estudo SCD-HeFT que não receberam amiodarona. Embora 45% dos nossos pacientes recebessem esse antiarrítmico, a taxa de mortalidade foi semelhante nos grupos de amiodarona e placebo do estudo SCD-HeFT. Portanto, parece seguro presumir que essa diferença no tratamento não invalida a comparação feita no nosso centro de estudo. Embora a mediana do acompanhamento tenha sido diferente (45,5 meses no SCD-HeFT e 19,6 meses no nosso estudo), o período de acompanhamento máximo foi semelhante nos dois grupos (72,6
Em relação ao restante do tratamento clínico, o emprego de digoxina foi maior nos pacientes do SCD-HeFT (provavelmente em decorrência do maior número de ICC não-isquêmico), mas o uso dos outros medicamentos não diferiu nos dois grupos. Embora a prescrição de IECA e betabloqueadores fosse bastante semelhante à dos participantes do SCD-HeFT, ela foi claramente maior do que a encontrada nos dados epidemiológicos. Na verdade, o
A etiologia da cardiomiopatia de 8/37 pacientes (21%) do grupo não-isquêmico era doença de Chagas, e teria sido interessante analisar essa população. Em virtude do pequeno tamanho dessa amostra (8% de todo o grupo do estudo), achamos que esses resultados podem não ser confiáveis.
Esses resultados mostram que os pacientes com ICC que tratamos rotineiramente têm características semelhantes aos do estudo SCD-HeFT. Além disso, eles contrariam a teoria de que os pacientes incluídos em grandes estudos clínicos não representam a população do nosso país, e indicam que nossos pacientes também podem se beneficiar da terapia com CDI. Entretanto, talvez não seja apropriado extrapolar esses resultados para a população em geral portadora de ICC, considerando-se que os inibidores da ECA e betabloqueadores ainda são pouco receitados, como mencionado acima. Além disso, os autores do estudo MADIT-II sugeriram que o benefício da terapia com CDI pode ser menor em pacientes que não recebem betabloqueadores ou que recebem doses insuficientes desses medicamentos31. Da mesma forma, seria interessante conhecer a evolução de pacientes tipo MADIT-II que não foram selecionados de acordo com a presença de ICC ou arritmias ventriculares.
Conforme o delineamento do estudo, as características clínicas dos nossos pacientes foram obtidas retrospectivamente, e o desfecho do estudo (morte por qualquer causa) foi avaliado por contato telefônico. Apesar de não ter sido possível acompanhar 14 pacientes que não tinham linha telefônica, suas variáveis clínicas não diferiram daquelas dos 102 pacientes analisados. O acompanhamento foi concluído em 88% dos pacientes, o que permitiu uma análise apropriada dos dados.
O impacto econômico provavelmente é o maior obstáculo à adoção total da terapia com CDI em pacientes com ICC de classes II e III no nosso sistema de saúde. Como esses pacientes não apresentam arritmias ventriculares nem requerem estimulação antibradicardia, os autores do estudo SCD-HeFT propuseram que o implante de CDI fosse feito em ambiente ambulatorial, sem a realização de testes de desfibrilação. Outros autores identificaram mais de 5% de pacientes submetidos a implante de CDI para prevenção primária com margem de segurança insuficiente, indicando que os testes de limiar de desfibrilação ainda são parte importante do implante de CDI e não devem ser omitidos32. Além disso, no nosso sistema de saúde atual, o dispositivo representa o componente de maior custo isolado do procedimento. Portanto, o implante em ambiente ambulatorial pode ser arriscado, com benefício insignificante em termos de custo. Em um estudo sobre custo-efetividade, os autores do SCD-HeFT afirmaram que a terapia com CDI é economicamente aceitável para o Sistema de Saúde americano e que a implantação de CDI em pacientes com ICC em classe III não seria eficaz em termos de custo33. Infelizmente, não existem dados publicados sobre análise de custo-efetividade no nosso sistema de saúde. Talvez no futuro, quando o preço do CDI ficar mais acessível, a indicação desse dispositivo para prevenção primária de morte súbita não suscitará o mesmo nível de discussão que gera atualmente em relação ao tratamento de portadores de ICC em classes funcionais II e III.
Não houve diferença na taxa de mortalidade dos nossos pacientes e dos pacientes do grupo de placebo do estudo SCD-HeFT. Esses resultados podem indicar que a população do estudo SCD-HeFT é representativa dos nossos pacientes.
Declaro não haver conflito de interesses pertinentes.
O presente estudo não teve fontes de financiamento externas.
Não há vinculação deste estudo a programas de pós-graduação.
Correspondência: Claudio Hadid Arcos, 2252 4 B, Belgrano, 1428 Buenos Aires - Argentina E-mail:
Artigo recebido em 27/06/2007; revisado recebido em 02/11/2007; aceito em 06/11/2007.
BACKGROUND: Recent MADIT II and SCD-HeFT trials have led to an expansion of indications for use of prophylactic Implantable Cardioverter Defibrillator (ICD) in patients with severe left-ventricular impairment. This therapy has not been fully adopted in our health care system, mainly due to its high cost. OBJECTIVE: To assess total mortality of SCD-HeFT-like patients from our daily practice who are under stable, optimal medical treatment and who have not received an ICD; and to compare it to that of the placebo arm of the SCD-HeFT Trial. METHODS: SCD-HeFT-like patients identified from office medical records were included in our study. Total mortality was assessed by telephone contact. Statistical analysis was performed by Student's t-Test, Mann-Whitney Test or chi2 test, depending on the type of variable. Cumulative mortality rates were calculated according to the Kaplan-Meier method. RESULTS: Our study comprised 102 patients (seventy-four of which were men) with a median age of 64 years, and an overall median ejection fraction of 25%. We found no differences between our patients and SCD-HeFT patients across these 3 variables. Over a 19.6-month follow-up period, 21 patients died (20.6%) vs. 28.8% of the SCD-HeFT patients. This difference was not statistically significant (p = 0.08). CONCLUSION: SCD-HeFT-like patients from our practice had no difference in mortality rate than patients enrolled in the placebo arm of the SCD-HeFT trial. These results suggest that the SCD-HeFT population is representative of our patients.
Hospital Donación Francisco Santojanni, Buenos Aires - Argentina
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Patients with congestive heart failure (CHF) have an increased risk of all-cause mortality and can die suddenly from arrhythmia despite the use of proven useful medical therapies, such as beta-blockers, angiotensin converting enzyme inhibitors (ACEI) and spironolactone1-11. Use of amiodarone has also been evaluated in these patients with inconclusive findings12,13. Although this drug reduced incidence of all-cause mortality and sudden cardiac death in the GESICA trial, beta-blockers were not used as widely as they are nowadays in this kind of patient14. Sudden Cardiac Death in Heart Failure Trial (SCD-HeFT) tested the additional effect of amiodarone and an implantable cardioverter-defibrillator (ICD) for primary prevention of sudden death among patients with New York Heart Association (NYHA) class II-III CHF and left ventricular ejection fraction (LVEF) of 35% or less15. Outcome in the amiodarone group was similar to that of the placebo group, while ICD implantation was associated with a significant (23%) reduction in all-cause mortality after a 5-year follow-up period. In agreement with these findings, MADIT-II Trial showed reduced mortality following ICD implantation in patients with previous myocardial infarction and reduced LVEF16. These concordant results have led to an expansion of indications for prophylactic ICD in patients with severe LVEF impairment17.
However, implementation of this therapy would represent a significant economic impact. This is possibly the main reason hindering broader adoption of ICD therapy for primary prevention of sudden death in CHF patients in our health care system.
In order to test whether SCD-HeFT results can be extrapolated to our population, we set out to assess the outcomes of SCD-HeFT-like patients from our daily practice, and to compare them to those of the placebo arm of the SCD-HeFT Trial.
Patients from the CHF section of the Cardiovascular Service of our hospital, who fulfilled SCD-HeFT inclusion criteria, were included in the present study. Patients were at least 18 years old and had NYHA class II-III chronic, stable CHF due to ischemic or nonischemic causes and a LVEF of no more than 35 percent. Patients who had already received an ICD or had valvular heart disease were excluded.
Baseline characteristics and clinical data from our patients were obtained from office medical records. Total mortality was assessed by telephone contact.
This study was approved by the Research Ethics Committee of our institution, according to the Declaration of Helsinki.
Continuous variables with parametric distribution were expressed as mean ± standard deviation, while nonparametric variables were expressed as median and interquartile range (IR). For statistical analysis we used the Student's
Of 116 patients who fulfilled inclusion criteria, 102 (87.9%) were successfully contacted by telephone and comprised our study group. Mean age was 63.5 ± 10.9 years and 72.5% were male. Etiology of dilated cardiomyopathy was ischemic in 65 patients (63.7%) and nonischemic in the remaining 37 (36.3%). Sixty-nine patients (67%) were in NYHA class II and median LVEF was 25% (IR 21 to 30). With regard to standard treatment for CHF, 89.7% of patients were receiving ACEI, 69.2% beta-blockers, 43.2% spironolactone, 35.3% digoxin and 45.9% amiodarone.
During a median follow-up of 19.6 months (range 3.3 to 74.3) 21 patients died (20.6%). Mortality rate was 23.1% among ischemic patients (15 p) and 16.2% in the nonischemic group (6 p); Cox-Mantel test p = 0.52. (
Baseline characteristics of both groups are summarized in
Mortality rate of patients enrolled in the placebo arm of SCD-HeFT trial was 28.8% after follow-up period (median 45.5 months)
Benefit from ICD therapy for secondary prevention of sudden death in patients with severe LVEF impairment has been shown in several trials18-20. Early studies showing that ICD improves outcome for primary prevention of sudden death, enrolled patients with coronary artery disease and left ventricular dysfunction who had spontaneous unsustained ventricular tachycardia (VT) and inducible sustained VT at electrophysiological study (EPS)21,22.
However, ventricular arrhythmia non-inducibility does not necessarily identify a subgroup of patients at lower risk of sudden cardiac death. This fact has been reported both in survivors of cardiac arrest23-25 and in a recent MADIT-II substudy26. Moreover, MUSTT investigators have shown that EP study is of limited value when LVEF is less than 30%27. These findings confirm that negative predictive value of programmed ventricular stimulation is low in these patients.
MADIT-II trial enrolled patients with previous myocardial infarction and LVEF < 30%16. Despite ventricular arrhythmias or CHF symptoms not being inclusion criteria, 60% of patients were in NYHA class II-III. In this study, ICD therapy significantly reduced mortality by 31% (p = 0.016). MADIT-II was the first trial to demonstrate benefit from ICD therapy for primary prevention of sudden death in non-selected patients with ischemic dilated cardiomyopathy.
The AMIOVIRT trial examined the role of ICD for primary prevention in patients with non-ischemic severe left ventricular dysfunction and nonsustained VT28. Compared to amiodarone, there was no difference in mortality, probably due to the small size of the patient sample.
The DEFINITE study enrolled patients with similar characteristics and showed a 35% reduction in mortality with ICD therapy, but this difference did not reach statistical significance (p = 0.08)29. Upon more detailed analysis, however, a large reduction in arrhythmic death (RRR 80%; p = 0.006) was observed, whereas there were no differences in death from other causes.
The SCD-HeFT trial included patients with class II-III CHF and LVEF < 35% due to ischemic or non-ischemic causes15. Patients were randomized to ICD therapy, amiodarone or placebo in 1:1:1 fashion. The ICD arm was conservatively designed, implanting shock-only, single-lead devices. Because of the potential for antibradychardia pacing to worsen CHF, it was initiated only if the intrinsic rate decreased to less than 34 beats per minute. ICD therapy significantly reduced mortality by 23% compared to placebo, with 14 devices needed to implant to save one life. Although the benefit was observed both in ischemic and non-ischemic CHF, it was restricted to class II CHF patients. Amiodarone had no effect on survival.
In the present study we compared the outcomes of CHF patients from our practice to those of the placebo arm of the SCD-HeFT trial who did not receive amiodarone. Although 45% of our patients received this antiarrhythmic drug, mortality rate was similar in the amiodarone and placebo groups of the SCD-HeFT trial. Therefore, it appears safe to assume that this difference in treatment does not invalidate the comparison at the center of our study. Even though the median follow-up period was different (45.5 months in SCD-HeFT
In regard to the remaining medical therapy, there was a larger use of digoxin in SCD-HeFT patients (probably due to a greater proportion of nonischemic CHF), with no different use of other medications in both groups. Although prescription of ACEI and beta-blockers was very similar to that of SCD-HeFT patients, it was clearly greater than that derived from epidemiological data. Indeed, the EuroHeart Failure Survey showed an underuse of recommended medications both in terms of proportion of patients receiving them and the doses employed. This applies particularly to beta-blockers, which were prescribed in only 37% of patients included in that survey30. This difference in treatment reinforces the need for development of specialized areas of health care, such as a Heart Failure Program.
Chagas disease was found to be the etiology of cardiomyopathy in 8/37 patients (21%) of the nonischemic group and it would have been interesting to analyze this population. Owing to the small size of this sample (8% of the whole study group) we considered that those results may not be reliable.
These results show that CHF patients we usually treat have similar characteristics to those in the SCD-HeFT trial. They further argue against the notion that patients included in large clinical trials are not representative of our domestic population, and suggest that our patients might also benefit from ICD therapy. However, it may not be appropriate to extend these results to the general population with CHF, considering that ACEI and beta-blockers remain under-prescribed, as mentioned above. Moreover, MADIT-II authors have suggested that benefits from ICD therapy may be lower in patients who do not receive beta-blockers or who receive suboptimal doses of these drugs31. Likewise, it would be interesting to know the outcomes of MADIT-II-like patients who had not been selected according to the presence of CHF or ventricular arrhythmias.
According to study design, clinical characteristics of our patients were collected retrospectively, and the end point (death from any cause) was assessed by telephone contact. Although 14 patients lacking a telephone line could not be followed, their clinical variables did not differ from those of the 102 patients analyzed. Follow-up was completed in 88% of patients, allowing an appropriate data analysis.
Economic impact is probably the main reason precluding full adoption of ICD therapy in class II-III CHF patients in our health care system. Because these patients do not display ventricular arrhythmias and do not require antibradychardia pacing, SCD-HeFT authors proposed to conduct ICD implantation on an outpatient basis, without defibrillation testing. Other authors have identified more than 5% of patients undergoing ICD implant for primary prevention with an inadequate safety margin, indicating that defibrillation threshold testing remains an important part of ICD implantation and should not be omitted32. Additionally, under our current health care system the device represents the single highest cost component of the procedure. Hence, outpatient insertion can be potentially risky with negligible benefits in terms of costs. In a cost-effectiveness substudy, SCD-HeFT authors reported that ICD therapy is economically acceptable for the North American Health Care System and suggested that implantation of ICD in class III CHF patients would not be cost-effective33. Unfortunately there are no published data concerning cost-effectiveness analysis in our health care system. Perhaps in the future, as the ICD becomes more affordable, indication of this device for primary prevention of sudden death will not elicit the same level of debate that it currently generates in regard to treatment of NYHA class II-III CHF patients.
SCD-HeFT-like patients from our daily practice had no different mortality rate than that of patients enrolled in the placebo arm of the SCD-HeFT trial. These results may indicate that SCD-HeFT population is representative of our patients.
No potential conflict of interest relevant to this article was reported.
There were no external funding sources for this study.
This study is not associated with any graduation program.