A neuropatia autonômica cardiovascular (NAC) constitui uma das complicações de maior repercussão clínica do diabete melito (DM) e, ao mesmo tempo, está entre as menos diagnosticadas. Nesta revisão, são discutidos os principais fatores de risco para o desenvolvimento e a progressão da NAC nos pacientes com DM, a história natural da neuropatia autonômica e seu impacto na doença cardiovascular do DM, bem como os testes para o diagnóstico precoce e o estadiamento da NAC na prática clínica. A pesquisa bibliográfica teve como base dois bancos de dados: Medline e Tripdatabase, com os seguintes descritores: diabetic cardiovascular autonomic neuropathy e cardiovascular autonomic neuropathy and diabetes. Os artigos de 1998 a 2007 em inglês e alemão foram selecionados. A NAC em estágios iniciais (precoce e intermediária) pode ser diagnosticada e revertida, porém, nos casos avançados (estágio grave), resta apenas o tratamento sintomático. A NAC está associada a um maior índice de morbidade e mortalidade cardiovasculares e pior qualidade de vida nos indivíduos diabéticos
Neuropatia autonômica cardiovascular diabética: fatores de risco, impacto clínico e diagnóstico precoce
Universidade Federal de São Paulo - Escola Paulista de Medicina, São Paulo, SP - Brasil
A neuropatia autonômica cardiovascular (NAC) constitui uma das complicações de maior repercussão clínica do diabete melito (DM) e, ao mesmo tempo, está entre as menos diagnosticadas. Nesta revisão, são discutidos os principais fatores de risco para o desenvolvimento e a progressão da NAC nos pacientes com DM, a história natural da neuropatia autonômica e seu impacto na doença cardiovascular do DM, bem como os testes para o diagnóstico precoce e o estadiamento da NAC na prática clínica. A pesquisa bibliográfica teve como base dois bancos de dados: Medline e Tripdatabase, com os seguintes descritores:
A neuropatia autonômica cardiovascular (NAC) ocorre quando há lesão das fibras autonômicas periféricas (simpático e parassimpático) relacionadas ao sistema cardiovascular (SCV), resultando em distúrbios na sua regulação neuro-humoral. O balanço simpático-vagal (tônico e fásico) modula a função de três das principais estruturas do SCV: nó sinusal (freqüência cardíaca), ventrículos (volumes sistólico e diastólico finais) e vasos sangüíneos, incluindo a microcirculação (resistência periférica total).
Assim, o sistema nervoso autônomo (SNA) desempenha papel fundamental na modulação da dinâmica do SCV por meio da interação entre o tônus simpático e vagal que, em condições fisiológicas, atuam em
Na prática clínica, usualmente avalia-se essa modulação por meio do chamado estudo da variabilidade da freqüência cardíaca (VFC), isto é, via análise das flutuações espontâneas e induzidas que ocorrem na FC (ou no intervalo RR do eletrocardiograma), como resultado das atividades simpática e parassimpática do SNA sobre o automatismo sinusal.
A maioria dos pacientes com polineuropatia (PNP) diabética apresentam algum grau de disfunção autonômica. Aqueles pacientes com predominância dos sinais e sintomas autonômicos são considerados portadores de neuropatia autonômica diabética (NAD). Embora esta possa afetar qualquer sistema orgânico, geralmente se inicia pelos sistemas neurovascular cutâneo (microcirculação dos pés) e cardiovascular (NAC). Posteriormente, afeta os sistemas gastrointestinal (gastroparesia, obstipação e diarréia) e geniturinário (incontinência urinária, bexiga neurogênica e disfunção erétil).
A NAC é uma das complicações mais importantes do DM, pois a sua presença está associada com uma piora no prognóstico e na qualidade de vida do paciente. As seguintes manifestações clínicas estão associadas à NAC: taquicardia de repouso, hipotensão ortostática (HO) grave, síncope, intolerância a exercício físico (por bloqueio das respostas cronotrópica e inotrópica), instabilidade peroperatória, isquemia e infarto do miocárdio assintomáticos, disfunção diastólica e sistólica do ventrículo esquerdo (VE) e riscos aumentados de nefropatia, insuficiência renal crônica (IRC), acidente vascular cerebral (AVC) e morte súbita de origem cardíaca (MSC).
Apesar do seu potencial impacto negativo na qualidade de vida dos seus portadores, a NAC está entre as complicações menos compreendidas e diagnosticadas dos indivíduos com DM. Esse tipo de neuropatia pode ser encontrado, de um modo geral, em aproximadamente 25% dos pacientes com diabete melito do tipo 1 (DM1) e em 34% daqueles com diabete melito do tipo 2 (DM2). A prevalência de NAC aumenta progressivamente em proporção direta com a idade, a duração do DM e o mau controle glicêmico1.
A NAC pode ser subdividida em
As fibras autonômicas estão comprometidas nos vários subtipos clínicos de neuropatias diabéticas. No tipo mais comum (PNP clássica: simétrica, distal e predominantemente sensitiva), há uma forte correlação entre a lesão progressiva das fibras somáticas e autonômicas, isto é, hoje sabemos que 50% dos diabéticos portadores de PNP têm NAC assintomática, ao passo que 100% dos portadores de NAC sintomática apresentam PNP clássica3,4.
O objetivo desta revisão foi encontrar e discutir a melhor evidência disponível na literatura recente (de 1998 a 2007), a fim de se esclarecerem três questões fundamentais:
1) Quais são os principais fatores de risco para o desenvolvimento e a progressão da NAC nos indivíduos com DM? Há alguma diferença entre a NAC do DM1 e a do DM2?
2) Qual a história natural e o impacto clínico da NAC no DM ou, em termos práticos, qual a significância desse diagnóstico para o médico e para o paciente diabético?
3) Como fazer o diagnóstico precoce e o estadiamento na prática clínica e quais os melhores testes em termos de especificidade, sensibilidade e reprodutibilidade atualmente?
Para tanto, utilizou-se a seguinte estratégia: levantamento bibliográfico em dois bancos de dados (Medline e Tripdatabase) com os descritores
O risco para o desenvolvimento da disfunção autonômica no DM depende de vários fatores. No entanto, há dois que estão bem estabelecidos na literatura e são comuns tanto para o DM1 quanto para o DM2: a duração do DM e o grau de controle glicêmico2,5-7. Em ambos os tipos de DM, o mau controle glicêmico (hiperglicemia crônica) desempenha papel importante tanto na fisiopatologia inicial (estresse oxidativo, disfunção da microcirculação por perda de óxido nítrico e lesão da célula de Schwann por acúmulo de radicais livres) como na progressão (degeneração axonal e apoptose neuronal) da NAC8-10. Embora as neuropatias diabéticas estejam classificadas entre as complicações microangiopáticas do DM, hoje se sabe que o mecanismo fisiopatológico é multifatorial e há suficiente evidência de que PNP de fibras finas e mesmo NAC podem anteceder o DM (PNP da intolerância a glicose ou do pré-diabetes)19. De qualquer forma e embora fuja ao escopo desta revisão, a via final comum dos diferentes mecanismos já descritos para explicar a fisiopatologia da PNP parece ser o estresse oxidativo e nitrativo4,9.
A presença de NAC, entretanto, não está somente associada à duração e ao grau de hiperglicemia. Nos últimos anos, vários estudos6,11-15 mostraram de forma consistente que fatores de risco cardiovasculares (FRCV) têm papel importante no desenvolvimento da NAC, como pressão arterial sistólica (PAS), índice de massa corpórea (IMC), triglicérides e tabagismo. É interessante notar que esses fatores têm pelo menos dois pontos em comum: são potencialmente modificáveis e estão associados à resistência à ação da insulina, sugerindo mais uma vez que a NAC pode surgir junto com a síndrome metabólica.
Mais importantes, no entanto, foram os resultados do estudo Steno 2, em que o tratamento multifatorial (hiperglicemia, hipertensão, dislipidemia e microalbuminúria) intensivo de pacientes com DM2 reduziu em 68% o risco de progressão da NAC13,14. Também é bastante conhecido o papel do controle intensivo (com três doses de insulina NPH) na prevenção e no retardo da NAC em pacientes com DM1: no clássico estudo DCCT houve uma redução na sua prevalência de 53%16.
Em relação às diferenças entre a NAC no DM1 e no DM2, vale salientar que os sinais e sintomas surgem mais tardiamente no DM1 do que no DM2, ou seja, a grande maioria dos DM1 portadores de NAC permanece totalmente assintomática durante anos, e, quando os sintomas ocorrem, a NAC em geral se encontra em estágios avançados e irreversíveis17.
Já no DM2, a NAC parece ser mais prevalente, mais precoce e de maior mortalidade8,18. Provavelmente isso se deve à maior duração das anomalias metabólicas (disglicemia) que ocorrem antes mesmo do diagnóstico do DM2, nos estágios de pré-diabetes e síndrome metabólica19,20. Essas diferenças sugerem que a história natural da NAC apresenta diferentes vias de progressão no DM1 e no DM2, e, ainda mais, os mecanismos fisiopatológicos também parecem ser diferentes. Durante a última década, vários estudos demonstraram que auto-anticorpos do tipo antigânglio simpático, antinervo vago ou antiglicoproteína associada à mielina ocorrem em uma proporção substancial de pacientes com DM1, e muitos destes apresentavam NAC grave21.
Também chama a atenção o fato de que os sintomas da NAC são inexplicavelmente incomuns e, quando presentes, oscilam e nem sempre progridem, como é o caso da HO. Na realidade, hoje se sabe que a grande maioria dos diabéticos portadores de NAC permanece por décadas assintomática e menos de 1% desenvolve HO sintomática1,2. Isso realça a importância de se realizarem testes quantitativos para o diagnóstico da NAC nas fases iniciais e ainda reversíveis, pois a história clínica e o exame físico são ineficazes para o diagnóstico precoce22.
Nas duas últimas décadas, houve um grande avanço no conhecimento dos fatores de risco (FR) para o início e a progressão da NAC, graças ao advento de métodos mais sensíveis e específicos para o seu diagnóstico. É o caso do estudo da VFC que permite uma avaliação não-invasiva, seletiva e longitudinal da função autonômica, por meio de uma análise matemática da magnitude das flutuações da FC23.
No DM2, os seguintes fatores de risco estão associados com redução na VFC: idade, obesidade, hiperinsulinemia, duração do DM, hipertensão arterial, retinopatia, PNP e tabagismo1,2,24,25. No DM1, os fatores que aumentam o risco de desenvolver NAC são: HbA1c, PAS, idade, retinopatia, albuminúria, PNP, hipertrigliceridemia, dislipidemia, sexo (feminino) e tempo de exposição à hiperglicemia6,11,26-28. Na
Embora a história natural da NAC no DM prossiga com amplas zonas de penumbra, muito se avançou na última década em relação ao seu prognóstico. Apesar das dificuldades como a falta de padronização e de metodologia única no diagnóstico entre os diferentes estudos epidemiológicos, sabe-se que a NAC tem prevalência que varia de 7,7% em pacientes com DM1 recém-diagnosticados (embora esta possa estar relacionada a alterações hemodinâmicas transitórias) até 90% dos DM1 candidatos a transplante de pâncreas2.
Um estudo finlandês29 acompanhou pacientes com DM2 por dez anos e encontrou que a prevalência de NAC, avaliada pela VFC, aumentou de 5% para 65%, enquanto no grupo controle (não-diabético) foi de 2% para 28%. Já a prevalência de HO (queda de 20 mmHg ou mais na PAS ao terceiro minuto de ortostatismo) aumentou de 7% para 24% no grupo estudado (DM2) e de 6% para 9% nos controles, após dez anos. Além disso, a presença de NAC após cinco anos foi um fator de risco independente para AVC30,31.
Desde o início da década de 1980, numerosos estudos já vinham demonstrando um aumento da mortalidade em diabéticos com NAC, como se pode observar na
A grande crítica, entretanto, que se faz atualmente a todos esses estudos é o fato de que doença arterial coronária (DAC) freqüentemente coexiste com NAC nos diabéticos e esta pode, de fato, não ser o único fator responsável pela maior mortalidade cardiovascular no DM43. De qualquer forma, hoje há forte evidência de que a NAC é um fator de risco independente para mortalidade CV em diabéticos44, e já foi demonstrado que pacientes com NAC associada a hepatopatia e alcoolismo (não-diabéticos) também apresentam um risco maior de mortalidade45.
Os mecanismos propostos para explicar esse aumento da mortalidade são: dificuldade de reconhecimento de angina (são comuns as manifestações atípicas como náuseas, dispnéia e cansaço), isquemia ou IAM assintomáticos, disfunção da auto-regulação do fluxo coronariano, aumento da freqüência cardíaca, disfunção sistólica e diastólica do VE, elevado risco de arritmias (intervalo QT prolongado), diminuição da proteção noturna contra IAM, alteração do ciclo circadiano da PA, aumento da massa cardíaca, risco elevado de microalbuminúria e, finalmente, apnéia1,2. Também é bastante conhecida a síndrome da morte no leito (
Diversos estudos clínicos42,43,47,48 sugerem participação importante da NAC na etiopatogenia da isquemia miocárdica assintomática (IMA) que ocorre nos diabéticos. Em um estudo amplo e prospectivo47, avaliaram-se 434.877 pacientes com IAM e 33% destes não apresentaram dor precordial. As porcentagens de pacientes com DM foram de 32,6% entre aqueles avaliados com ausência de dor precordial
Ao contrário, em recente artigo de revisão53, um pesquisador levanta uma antiga controvérsia: a de que a NAC não seria a responsável pela maior incidência de isquemia e infarto silenciosos nos diabéticos, e sim a aterosclerose acelerada que ocorre nestes últimos. De qualquer forma, ambas as hipóteses são compatíveis com uma terceira possibilidade: a de que a NAC pode exercer um efeito direto acelerando ainda mais o processo de aterosclerose no DM46.
De fato, atualmente há evidência, tanto experimental quanto clínica de que artérias periféricas submetidas à simpatectomia apresentam aterosclerose grave (macroangiopatia) por um duplo mecanismo:
1)
2)
Em recente estudo prospectivo56,57 para detectar a prevalência e os previsores de coronariopatia silenciosa em pacientes com DM2, o melhor previsor de teste de imagem de perfusão miocárdica (SPECT) sob estresse farmacológico (adenosina) positivo foi a presença de NAC (avaliada pela razão de Valsalva anormal). Esse estudo revelou ainda que 22% (n = 113) dos diabéticos do tipo 2 já apresentavam IMA ao serem incluídos. Tais pacientes passaram a receber um tratamento mais intensivo dos FRCV (estatinas, aspirina e inibidores da enzima conversora) e após três anos, 71 deles foram submetidos a um novo teste sob estresse que revelou a resolução da isquemia miocárdica em 79% (n = 56)57.
Também há estudos com ecodopplercardiografia sugerindo papel importante da NAC na patogênese da miocardiopatia diabética, mostrando uma significativa correlação entre a gravidade da NAC e o grau de comprometimento da função ventricular esquerda. Em particular, a disfunção diastólica do VE parece ser precoce e assintomática em diabéticos jovens com NAC58.
Finalmente, há uma associação bem estabelecida entre NAC e nefropatia diabética que contribui para as altas taxas de mortalidade encontradas nos diabéticos8. Ewing e cols.5 reportaram taxa de mortalidade de 53% após cinco anos em uma coorte de pacientes diabéticos portadores de NAC contra 15% no grupo controle (diabéticos sem NAC). Porém, aqueles tinham NAC sintomática de longa evolução e já apresentavam macroangiopatia, e, na verdade, 50% foram a óbito por IRC. Já Sampson e cols.7 excluíram de sua coorte os diabéticos com IRC ou com NAC clínica por mais de dois anos e encontraram, no
Lurbe e cols.59 correlacionaram o não-descenso noturno da PA (por perda do ritmo circadiano da pressão arterial que ocorre tipicamente nos diabéticos portadores de NAC) com uma maior incidência de nefropatia (microalbuminúria) e macroangiopatia. É interessante o fato de que neste estudo o aumento da PAS durante o sono (
Para o diagnóstico e estadiamento da NAC na prática clínica, devem ser utilizados testes autonômicos não-invasivos, simples, sensíveis tanto para o sistema simpático (acometimento mais tardio) como para o parassimpático (mais precoce) e com boa reprodutibilidade, a fim de se permitir um acompanhamento longitudinal das alterações23,60,61. Atualmente existem duas formas padronizadas nesse sentido:
Dos cinco testes ambulatoriais descritos classicamente por Ewing62, três (teste de respiração profunda, teste de Valsalva e teste ortostático) são atualmente recomendados pela Associação Americana de Diabetes e Academia Americana de Neurologia8,61 ao diagnóstico para o DM2 e após cinco anos do diagnóstico para o DM1. Após a primeira pesquisa, os testes devem ser repetidos anualmente. Esses três testes apresentam boa reprodutibilidade, especificidade acima de 91% e sensibilidade de 93% (respiração profunda e ortostático) a 98% (Valsalva).
Nos últimos anos, tornou-se factível a detecção mais precoce da disfunção autonômica63,64 graças ao estudo da VFC por análise espectral. Essa moderna tecnologia utiliza um algoritmo matemático (transformação rápida de Fourier) para transformar um sinal biológico complexo, como é o caso da VFC (resultado do balanço simpático e vagal no nó sinusal), em seus componentes causadores, apresentando-os segundo a freqüência com que alteram a FC2,23. O resultado (amplitude do espectro) é apresentado em um diagrama de Amplitude (eixo Y)
Foi demonstrado que a amplitude total do espectro (poder total ou PT) da VFC consiste de três faixas ou bandas fundamentais representadas na figura 1:
1) componente de freqüências muito baixas ou FMB (de 0,01 a 0,04 Hz) que está relacionado com as flutuações do tônus vasomotor ligadas à termorregulação e sudorese (controle simpático);
2) componente de freqüências baixas ou FB (de 0,04 a 0,15 Hz) associado ao reflexo barorreceptor (controle simpático com modulação vagal);
3) componente de freqüências altas ou FA (de 0,15 a 0,5 Hz) que está relacionado com a arritmia sinusal (controle parassimpático).
Em pacientes diabéticos com disfunção predominantemente vagal (mais precoce), a amplitude de FA está reduzida ou ausente, ao passo que na presença de disfunção predominantemente simpática (mais tardia) as amplitudes de FB e FMB estão reduzidas. Os casos mais avançados são caracterizados por ausência de todas as bandas. Este método2,23,62-65 tem a vantagem de não necessitar da cooperação ativa do paciente (é realizado em repouso), além de ter alta sensibilidade (99%) e especificidade (100%), porém requer equipamento computadorizado e
Atualmente, para o diagnóstico precoce da NAC, utilizam-se sete parâmetros: as três bandas da análise espectral (FMB, FB e FA) e mais quatro testes de Ewing (os três já descritos anteriormente e mais o teste da HO descrito no
O protocolo que apresentamos no
Na falta de um sistema computadorizado para a análise espectral da VFC, os quatro testes de Ewing devem ser realizados e o diagnóstico de
Os testes da respiração profunda (ou razão E:I) e ortostático (ou razão 30:15) e a análise espectral na banda de FA avaliam somente o componente parassimpático (aferência vagal do coração) do SNA cardiovascular e são os mais precocemente alterados no DM (note na
Embora a NAC seja a mais estudada e a mais comprometedora dentre as apresentações da neuropatia autonômica diabética, sua fisiopatologia constitui um dos tópicos mais obscuros e controversos da diabetologia atual. Por exemplo, há pesquisadores que consideram a NAC um componente a mais da síndrome metabólica19,20,66. Inúmeras questões ainda estão sem respostas, tais como:
1) Quais são os mecanismos responsáveis pela NAC precoce e onde está o ponto de não-retorno, isto é, o ponto a partir do qual as alterações morfológicas e fisiopatológicas tornam-se irreversíveis?
2) Qual é o melhor método para se realizar a pesquisa de coronariopatia silenciosa em indivíduos diabéticos67 e quando se deve realizá-lo?
3) Qual é a relação entre hiperinsulinemia68, NAC e síndrome metabólica? Qual viria primeiro: a disfunção do parassimpático ou a resistência insulínica69?
É fundamental ressaltar que hoje sabemos que a NAC é uma complicação precoce do DM, e sua evolução, tanto insidiosa quanto silenciosa, está associada à morbidade e mortalidade consideráveis e a um comprometimento sério da qualidade de vida dos indivíduos diabéticos.
A detecção objetiva e nas fases iniciais da NAC (
1) Como NAC pode ser retardada (estudos DCCT e Steno 2) e hoje há real possibilidade de se reverter o curso natural desta, é fundamental diagnosticá-la e estagiá-la precocemente, antes que evolua para estágios avançados e irreversíveis (
2) As manifestações sintomáticas ocorrem muito tardiamente na evolução do DM e nem sempre progridem. Isso ressalta a importância de se quantificar o déficit autonômico por meio de testes objetivos e prospectivos, isto é, não se pode fazer o diagnóstico só com história clínica ou exame físico.
3) Quanto maior a gravidade da NAC (estágios tardios), maior parece ser o risco CV e também a mortalidade71, já que hoje sabemos que, uma vez que os sintomas se desenvolvem, a mortalidade em cinco a sete anos é de 50%5. Além disso, a NAC é um marcador de mau prognóstico para microangiopatia, em especial nefropatia, como demonstrou estudo sueco prospectivo com acompanhamento de onze anos72. Portanto, a detecção precoce e o estadiamento podem identificar os indivíduos diabéticos em riscos de DAC silenciosa, ICC, IRC e morte prematura. É fundamental prevenir e alertar esses pacientes quando submetidos a programas de treinamento físico e exercícios.
4) A identificação em tempo da disfunção autonômica no DM pode acelerar a profilaxia das lesões em órgãos alvos: tanto macroangiopatia (DAC, MSC e AVC) quanto microangiopatia (IRC e retinopatia) com o uso de drogas específicas para os FRCV que estão associados à NAC: hipertensão e albuminúria (inibidores da ECA e bloqueadores do receptor da angiotensina II), IMA (betabloqueadores e aspirina) e dislipidemia (estatinas). Também se preconiza atualmente, nos portadores de NAC incipiente e intermediária, um controle mais intensivo do DM e da hipertensão70,73.
Não menos importante é o fato de que aprendemos, nos últimos anos, que os FRCV tradicionalmente associados com macroangiopatia no DM2 (IMC, triglicérides, tabagismo e PAS) também têm papel fisiopatológico na história natural das complicações microangiopáticas do DM1, especialmente da NAC11,26. E ainda mais interessante, o tratamento intensivo desses fatores previne a progressão da NAC no DM213,14.
Em conclusão, a presença de NAC em pacientes diabéticos está associada a uma mortalidade por evento CV duas a três vezes maior e a uma mortalidade total de até cinco vezes maior em relação aos diabéticos não portadores de NAC74. Assim, a NAC constitui um importante marcador de risco para macroangiopatia em geral e para DAC em particular.
Declaro não haver conflito de interesses pertinentes.
O presente estudo não teve fontes de financiamento externas.
Este manuscrito é parte de tese de mestrado de Luiz Clemente de Souza Pereira Rolim pela Universidade Federal de São Paulo.
Correspondência: Luiz Clemente de Souza Pereira Rolim Rua Borges Lagoa, 1065/110 - Vila Clementino 04038-032 - São Paulo, SP - Brasil E-mail:
Artigo recebido em 21/08/2007; revisado recebido em 23/10/2007; aceito em 06/11/2007.
Protocolo para pesquisa anual de NAC (Centro de Diabetes da Unifesp)
A.1) Ao levantar-se: tonturas, distúrbios visuais, pré-síncope.
A.2) Com exercícios: dispnéia, náuseas, sudorese, dor.
A.3) Disfagia, náuseas, saciedade precoce, anorexia.
A.4) Diarréia, incontinência fecal, obstipação, vômito pós-alimentar.
A.5) Disfunção sexual: erétil, lubrificação vaginal.
A.6) Incontinência, polaciúria, urgência, retenção, I.T.U. de repetição.
A.7) Anidrose, hiperidrose, intolerância ao calor, sudorese gustatória.
B.1) Teste de Valsalva (razão de Valsalva)
O paciente permanece em decúbito dorsal (DD) a 30 graus, e, após 15 minutos de repouso, realiza esforço expiratório para manter uma pressão de 40 mmHg durante 15 segundos. Em torno do 14º segundo, o paciente apresenta uma taquicardia máxima fisiológica. Após esse esforço, a válvula do esfigmomanômetro é liberada e o paciente é acompanhado por ECG durante 30 a 45 segundos, quando ocorre uma bradicardia máxima fisiológica. A razão de Valsalva é a relação entre a taquicardia e a bradicardia ou entre o intervalo RR mais longo e o mais curto.
B.2) Teste ortostático (razão 30:15)
Consiste em realizar o ECG com o paciente em DD nas mesmas condições acima, e, após se levantar (ortostatismo), avalia-se a relação entre as freqüências cardíacas ou os intervalos RR correspondentes à taquicardia máxima em torno do 15º batimento e à bradicardia máxima em torno do 30º batimento.
B.3) Teste da respiração profunda (razão E:I)
Consiste em realizar o ECG durante uma inspiração e expiração profundas com duração mínima de 5 segundos cada uma e obter o índice: freqüência cardíaca máxima (inspiração) dividida pela freqüência mínima (expiração) ou RR mais longo (E) por RR mais curto (I).
B.4) Teste da hipotensão ortostática (HO)
Paciente em DD a 30 graus durante 15 minutos de repouso. Afere-se a pressão arterial basal e após três minutos de ortostatismo. Uma queda da pressão arterial sistólica maior ou igual a 20 mmHg é considerada alterada e queda na pressão sistólica entre 10 e 19 mmHg é considerada limítrofe.
B.5) Estudo da VFC por análise espectral (amplitude espectral nas três bandas: FMB, FB e FA)
Paciente em repouso em DD a 30 graus e respiração espontânea. Registra-se no computador ou
Nas
Todos os testes CV devem ser realizados pela manhã em jejum, com glicemia capilar menor que 180 mg/dl e após a suspensão, pelo menos 8 horas e idealmente 24 horas antes (pois dependerá da meia-vida de cada droga em particular), de todos os medicamentos cardiovasculares, ansiolíticos, antidepressivos, cafeína e descongestionantes. Os valores normais dependem sempre da faixa etária do paciente e estão padronizados23,65.
Cardiovascular autonomic neuropathy (CAN) is one of the most clinically significant complications of diabetes mellitus (DM), but one of the least frequently diagnosed. In this review, we discuss the major risk factors for the development and progression of CAN in patients with DM, the natural history of autonomic neuropathy and its impact on cardiovascular disease in DM, as well as the tests for the early diagnosis and staging of CAN in the clinical practice. The bibliographic research was based on two databases: Medline and Tripdatabase, with the following descriptors: diabetic cardiovascular autonomic neuropathy and cardiovascular autonomic neuropathy and diabetes. We selected English and German articles, written between 1998 and 2007. In its initial stages (early and intermediate), CAN may be diagnosed and reversed. However, in advanced cases (severe stage), the only treatment that remains is a symptomatic one. CAN is associated with higher cardiovascular morbidity and mortality rates and poor quality of life in diabetic individuals.
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Cardiovascular autonomic neuropathy (CAN) is one of the most clinically significant complications of diabetes mellitus (DM), but one of the least frequently diagnosed. In this review, we discuss the major risk factors for the development and progression of CAN in patients with DM, the natural history of autonomic neuropathy and its impact on cardiovascular disease in DM, as well as the tests for the early diagnosis and staging of CAN in the clinical practice. The bibliographic research was based on two databases: Medline and Tripdatabase, with the following descriptors:
Cardiovascular autonomic neuropathy (CAN) occurs when peripheral autonomic fibers (sympathetic and parasympathetic) of the cardiovascular system (CVS), are affected, thus resulting in neurohumoral regulation disturbances. The sympathetic-vagal balance (both tonic and phasic) modulates the function of three of the main CVS structures: the sinus node (heart rate), the ventricles (end-systolic and end-diastolic volumes) and the blood vessels, including microcirculation (total peripheral resistance).
The autonomic nervous system (ANS), thus, plays a key role in the modulation of the CVS dynamics by means of an interaction between the sympathetic and vagal tonus which, in physiologic conditions, act in a negative feedback manner. In other words, the activation of the former is followed by the inhibition of the latter. In clinical practice, this modulation is usually assessed by the well-known study of heart rate variability (HRV), which means an analysis of spontaneous and induced fluctuations that occur in HR (or in the electrocardiographic RR interval) as a result of ANS sympathetic and parasympathetic activities on sinus node automaticity.
Most patients with diabetic polyneuropathy (PNP) show some degree of autonomic dysfunction. Patients with predominant autonomic signs and symptoms are considered as having diabetic autonomic neuropathy (DAN). Although this may affect any organ system, it usually starts in the skin neurovascular system (foot microcirculation) and in the cardiovascular system (CAN). Furthermore, it affects the gastrointestinal system (gastroparesis, constipation and diarrhea) and genitourinary system (urinary incontinence, neurogenic bladder and erectile dysfunction).
CAN is one of the major complications of DM since its presence is associated with worsening prognosis and patient's poorer life quality. The following clinical manifestations are associated with CAN: resting tachycardia, severe orthostatic hypotension (OH), syncope, exercise intolerance (due to chronotropic and inotropic response block), perioperative instability, asymptomatic myocardial ischemia and infarction, left ventricular (LV) diastolic and systolic dysfunction, and increased risk of renal diseases, chronic renal failure (CRF), stroke, and sudden cardiac death (SCD).
Despite the potential negative impact on the quality of life of patients with CAN, this disease falls among the least understood and least frequently diagnosed complications of individuals with DM. This type of neuropathy can usually be found in approximately 25% of the patients with type-1 diabetes mellitus (DM1) and in 34% of those with type-2 diabetes mellitus (DM2). The prevalence of CAN progressively increases in a direct proportion to age, duration of DM and poor glycemic control1.
CAN may be subdivided into
Autonomic fibers are compromised in the several clinical subtypes of diabetic neuropathies. The most common type (classical PNP: symmetric, distal, and predominantly sensitive), shows a strong correlation between the progressive lesion of both somatic and autonomic fibers, i.e., nowadays we know that 50% of the diabetic patients with PNP have asymptomatic CAN, whereas 100% of those with symptomatic CAN present classical PNP3,4.
This review is aimed at finding and discussing the best evidence available in the recent literature (from 1998 to 2007) in order to clarify three key questions:
1) Which are the major risk factors (RF) for the development and progression of CAN in individuals with DM? Is there any difference between CAN of DM1 and that of DM2?
2) What is CAN natural history and its clinical impact on DM or, in practical terms, what is the significance of this diagnosis for both physician and diabetic patient?
3) How should an early diagnosis and staging be made in the clinical practice, and which are currently the best tests in terms of specificity, sensitivity and reproducibility?
For this purpose, the following strategy was used: bibliographic survey in two databases (Medline and Tripdatabase) with the descriptors
The risk of developing autonomic dysfunction in DM depends on several factors. However, two of them are well established in the literature and are common to both DM1 and DM2: Duration of disease and the degree of glycemic control2,5-7. In both DM types, poor blood glucose control (chronic hyperglycemia) plays an important role both in the initial pathophysiology (oxidative stress, microcirculation dysfunction due to nitric oxide loss and Schwann cell lesion due to accumulation of free radicals) as well as in its progression (axonal degeneration and neuronal apoptosis)8-10. Although diabetic neuropathies are classified among DM microangiopathic complications, the pathophysiological mechanism is multifactorial, and there is enough evidence that small-fiber PNP and even CAN may precede DM (PNP related to glucose intolerance or prediabetes)19. Although it falls outside the scope of this review, the final common pathway of the different mechanisms already described to explain the pathophysiology of PNP seems to be oxidative and nitrative stress4,9.
The presence of CAN, however, is not only associated with the duration and degree of hyperglycemia. In the past years, several studies6,11-15 consistently showed that cardiovascular risk factors (CVRF), such as systolic blood pressure (SBP), body mass index (BMI), triglycerides, and smoking, play an important role in the development of CAN. It is noteworthy that these factors share at least two points in common: they are potentially modifiable and are associated with insulin resistance, once again suggesting that CAN may arise with a metabolic syndrome.
Even more important, however, were the results of the Steno 2 study, in which the intensified multifactorial intervention (hyperglycemia, hypertension, dyslipidemia and microalbuminuria) in patients with DM2 reduced the risk of CAN progression by 68%13,14. The role of intensive control (three doses of NPH insulin) in preventing and slowing the progression of CAN in patients with DM1 is also well-known: in the classical DCCT study, its prevalence was reduced by 53%16.
Regarding the differences between CAN in DM1 and in DM2, it is worth pointing out that both signs and symptoms appear later in DM1 than in DM2, i.e., the great majority of DM1 patients with CAN remain totally asymptomatic for years and, when the symptoms appear, CAN is usually in advanced and irreversible stages17.
CAN seems to be more prevalent in DM2 patients, appearing earlier and causing higher mortality rates 8,18. This is likely due to the longer duration of the metabolic abnormalities (dysglycemia), which occur even prior to the diagnosis of DM2, in the prediabetes and metabolic syndrome stages19,20. These differences suggest that the natural history of CAN presents different progression routes in DM1 and in DM2, and moreover, that pathophysiological mechanisms also seem to be different. During the past decade, several studies demonstrated that anti-sympathetic ganglion, anti-vagus nerve or anti-myelin-associated-glycoprotein autoantibodies occurr in a significant proportion of patients with DM1, and many of them presented severe CAN21.
Also worthy of attention is the fact that CAN symptoms are inexplicably uncommon and, when present, they oscillate and do not always progress, as is the case with OH. As a matter of fact, the great majority of diabetic patients with CAN are currently known to remain asymptomatic for decades, and less than 1% develops symptomatic OH1,2. Since clinical history and physical examination are ineffective for its early detection, it is of crucial importance to perform quantitative tests in order to diagnose CAN in its initial and still reversible stages22.
In the past two decades, there was a great advance in our knowledge of RF for CAN initiation and progression, thanks to the development of more sensitive and specific methods for its diagnosis. It is the case of the HRV study, which allows a non-invasive, selective and longitudinal assessment of autonomic function by mathematically analyzing the magnitude of HR variations23.
In DM2, the following RF are associated with a reduced HRV: age, obesity, hyperinsulinemia, DM duration, hypertension, retinopathy, PNP and smoking1,2,24,25. In DM1, the factors that increase the risk of developing CAN are: HbA1c, SBP, age, retinopathy, albuminuria, PNP, hypertriglyceridaemia, dyslipidemia, gender (female), and time of exposure to hyperglycemia6,11,26-28.
Current data that differentiate CAN in DM1 and in DM2 in terms of risk factors and natural history are summarized in
Although the natural history of CAN in DM remains partially obscure, great advances, regarding its prognosis, have been achieved in the past decade. Despite difficulties such as the lack of standardization and of a single methodology in the diagnosis among the different epidemiological studies, the prevalence of CAN is known to range from 7.7% in patients with newly diagnosed DM1 (although this can be related to transient hemodynamic changes) to 90% in DM1 patients eligible for pancreas transplantation2.
A Finnish study29 followed patients with DM2 for ten years and found that the prevalence of CAN, as assessed by HRV, increased from 5% to 65%, whereas in the control group (non-diabetic patients) it increased from 2% to 28%. The prevalence of OH, in turn, (SBP decrease by 20mmHg or more after three minutes in the standing position) increased, after ten years, from 7% to 24% in the group studied (DM2), and from 6% to 9% in the control group. Additionally, the presence of CAN after five years was an independent risk factor for stroke30,31.
Since early 1980's, several studies had already been demonstrating increased mortality in diabetic patients with CAN, as can be observed in
The mechanisms proposed to account for this increased mortality are: difficulty in recognizing angina (atypical manifestations such as nausea, shortness of breath and tiredness are common), asymptomatic ischemia or MI, dysfunction of the coronary flow autoregulation, increased heart rate, LV systolic and diastolic dysfunction, increased risk of arrhythmias (prolonged QT interval), decreased nocturnal protection against MI, changes in BP circadian cycle, increased cardiac mass, increased risk of microalbuminuria and, lastly, apnea1,2. The death in bed syndrome, in which the triad CAN + sympathetic-adrenergic discharge + nocturnal hypoglycemia plays a key role, is also well-known46.
Several clinical studies42,43,47,48 suggest an important participation of CAN in the etiopathogenesis of asymptomatic myocardial ischemia (AMI) found in diabetic individuals. In a large prospective study47, 434877 patients with MI were evaluated, and 33% of them did not present chest pain. The percentages of patients with DM were 32.6% among those without chest pain,
On the contrary, in a recent review article53, a researcher raised an old controversy: the accelerated atherosclerosis seen in diabetics patients, and not CAN, would be responsible for the higher incidence of asymptomatic ischemia and infarction. Either way, both hypotheses are compatible with a third possibility: that CAN may exert a direct effect in accelerating even further46 the atherosclerotic process in DM.
In fact, there is currently both experimental and clinical evidence that peripheral arteries undergoing sympathectomy present severe atherosclerosis (macroangiopathy), due to a double mechanism:
1)
2)
In a recent prospective study56,57 for detecting the prevalence and predictors of silent coronary disease in patients with DM2, the strongest predictor of a positive pharmacological stress (adenosine) myocardial perfusion imaging (SPECT) was the presence of CAN (assessed by the abnormal Valsalva ratio). This study also revealed that 22% (n = 113) of the patients with type-2 diabetes already presented AMI at enrollment. The CVRF were then more intensively treated in these patients (statins, aspirin and angiotensin-converting enzyme inhibitors), and after three years 71 of them underwent a repeat stress imaging which demonstrated resolution of the myocardial ischemia in 79% (n = 56)57.
By showing a significant correlation between the severity of CAN and the degree of impairment of the left ventricular function, other studies using Doppler echocardiography suggested that CAN plays an important role in the pathogenesis of diabetic cardiomyopathy. LV diastolic dysfunction, in particular, seems to occur early and be asymptomatic in young diabetic individuals with CAN58.
Finally, there is a well established association between CAN and diabetic nephropathy which contributes to the high mortality rates found in diabetic patients8. Ewing et al5 reported a mortality rate of 53% after five years in a cohort of diabetic patients with CAN,
Lurbe et al59 correlated nondipping of nocturnal BP (due to a loss of the circadian rhythm of blood pressure that typically occurs in diabetic patients with CAN) with higher incidence of nephropathy (microalbuminuria) and macroangiopathy. Interestingly, in this study the increased SBP during sleep (nondippers) preceded the development of microalbuminuria in young type-1 diabetic individuals, thus linking CAN (earlier) to the deterioration in glomerular filtration rate (later).
For the diagnosis and staging of CAN in clinical practice, noninvasive autonomic tests that are, simple, reproducible and sensitive both for the sympathetic (later impairment) and parasympathetic (earlier impairment) systems, should be used, so as to allow a longitudinal follow-up of the alterations23,60,61. There are currently two standardized methods for this purpose:
Of the five tests for outpatients classically described by Ewing62, three (deep breathing test, Valsalva maneuver and orthostatic test) are currently recommended by the American Diabetes Association and American Academy of Neurology8,61 for DM2 at the time of diagnosis, and for DM1 five years after the diagnosis. After the first survey, these tests should be yearly repeated. These three tests have a good reproducibility, specificity higher than 91% and sensitivity from 93% (deep breathing and orthostatic test) to 98% (Valsalva).
In the past years, earlier detection of autonomic dysfunction63,64 became feasible thanks to the spectral analysis study of HRV. This modern technology uses a mathematical algorithm (fast Fourier transform) to turn a complex biological signal, such as HRV (result of the sympathovagal balance in the sinus node), into its causing components, presenting them according to the frequency with which they alter the HR2,23. The result (spectral amplitude) is presented in an Amplitude (Y axis)
It has been demonstrated that the total spectral amplitude (total power or TP) of HRV consists of three key frequency bands, as represented in Figure 1:
1) very low-frequency component or VLF (from 0.01 to 0.04 Hz) which is related to fluctuations in the vasomotor tonus linked to thermoregulation and sweating (sympathetic control);
2) low-frequency component or LF (from 0.04 to 0.15 Hz) associated with the baroreflex (sympathetic control with vagal modulation);
3) high-frequency component or HF (from 0.15 to 0.5 Hz) which is related to sinus arrhythmia (parasympathetic control).
In diabetic patients with predominantly vagal (but early) dysfunction, HF amplitude is reduced or absent, whereas in the presence of predominantly sympathetic (but late) dysfunction, LF and VLF amplitudes are reduced. The more advanced cases are characterized by the absence of all frequency bands. In addition to its high sensitivity (99%) and specificity (100%), this method2,23,62-65 has the advantage of not requiring active cooperation from the patient (it is performed at rest). However, it requires computerized equipment and coupled mathematical software.
Currently, seven parameters are used for the early detection of CAN: the three spectral analysis frequency bands (VLF, LF and HF) plus four Ewing tests (the three previously described plus the OH test described in Attachment 1).
The protocol presented at the end of this review, in Attachment 1, is based on recommendations of different ANS study laboratories10,24,28,63-65, as well as on European and American consensus1,2,23,60,61. According to this protocol, the diagnosis of CAN is made when at least three of the seven tests are abnormal with a specificity of 100%. On the other hand, when only two tests are abnormal, the diagnosis of
In the absence of a computerized system for HRV spectral analysis, the four Ewing tests should be performed. The diagnosis of
Deep breathing (or E:I), and orthostatic tests (or 30:15 ratio) as well as spectral analysis in the HF band assess only the parasympathetic component (vagal afference of the heart) of cardiovascular ANS which is the most precociously affected in DM (Notice that, although the patient does not present CAN, the HF band in
Although CAN is the most extensively studied and the most hazardous among the clinical manifestations of diabetic autonomic neuropathy, its pathophysiology remains one of the most obscure and controversial topic in current diabetology. For instance, some researchers consider CAN an additional component of metabolic syndrome19,20,66. Several questions remain unanswered, such as:
1) What are the mechanisms responsible for triggering early CAN and where is the point of no return, i.e., the point from which morphological and pathophysiological alterations become irreversible?
2) What is the best method to detect silent coronary disease in diabetic individuals67, and when should it be performed?
3) What is the relationship between hyperinsulinemia68, CAN and metabolic syndrome? Which comes first: parasympathetical dysfunction or insulin resistance69?
It is fundamental to point out that CAN is currently known as an early complication of DM, and its progression, both insidious and silent, is associated with considerable morbidity and mortality, as well as with serious impairment of the quality of life of diabetic individuals.
Objective detection of CAN in its early stages (
1) Since CAN may be delayed (DCCT and Steno 2 studies), and since nowadays there is a real possibility of reverting its natural course, the early diagnosis and staging of CAN is crucial, in order to stop further progression to advanced and irreversible stages (
2) Symptomatic manifestations occur very late in the course of DM and do not always progress. This stresses the importance of quantifying autonomic deficit by means of objective and prospective tests, i.e., diagnosis should not be made only on the basis of clinical history or physical examination.
3) The more severe CAN is (late stages), the higher CV risk and mortality seems to be71, since we now know that, once the symptoms develop, mortality in five to seven years is of the order of 50%5. In addition, CAN is a marker of poor prognosis for microangiopathy, especially nephropathy, as demonstrated by a prospective Swedish study with an eleven-year follow-up72. Therefore, early detection and staging may identify diabetic individuals at risk for silent CAD, CHF, CRF and premature death. It is fundamental to warn and alert these patients when they initiate to physical training and exercise programs.
4) Timely identification of DM autonomic dysfunction may improve the prophylaxis of target-organ injury – both macroangiopathy (CAD, SCD and stroke) and microangiopathy (CRF and retinopathy), with the use of specific drugs for the CVRF associated with CAN: hypertension and albuminuria (ACE inhibitors and angiotensin II receptor blockers) and dyslipidemia (statins). A more intensive control of DM and hypertension in individuals with incipient and intermediate CAN is also currently recommended70,73.
No less important is the fact that, in the past years, we have learned that the CVRF traditionally associated with macroangiopathy in DM2 (BMI, triglycerides, smoking and SBP) also play a pathophysiological role in the natural history of microangiopathic complications of DM1, in particular CAN11,26. Even more interestingly, the intensive treatment of these factors prevents the progression of CAN in DM213,14.
In conclusion, the presence of CAN in diabetic patients is associated with a mortality rate, caused by CV events, two to three times higher, and total mortality rate up to five times higher in relation to diabetic patients without CAN74. Thus, CAN is an important risk marker for macroangiopathy, in general, and for CAD, in particular.
No potential conflict of interest relevant to this manuscript was reported.
This study was partially funded by CAPES.
This manuscript is part of the thesis of master submitted by Luiz Clemente de Souza Pereira Rolim, from