As doenças cardiovasculares (DCV) constituem uma importante causa de morte nos países desenvolvidos e também naqueles em desenvolvimento. Em geral, as manifestações clínicas das DCV, como infarto do miocárdio, acidente vascular encefálico e doença vascular periférica, são causadas por um processo aterosclerótico e têm início a partir da meia-idade. No entanto, estudos atuais indicam que o processo aterosclerótico começa a se desenvolver na infância. A fisiopatogenia da aterosclerose tem sido estudada pelo seu aspecto inflamatório, e, dentre os marcadores inflamatórios, a proteína-C-reativa (PCR) vem sendo bastante estudada nos indivíduos portadores de alguma DCV, inclusive naqueles aparentemente saudáveis. Níveis elevados de PCR têm sido relacionados a fatores de risco para a aterosclerose: história familiar de doença arterial coronariana (DAC), dislipidemia, hipertensão arterial, diabete melito, obesidade, tabagismo e sedentarismo. Grande parte desses fatores de risco pode ser influenciada por modificações no estilo de vida, tais como a mudança de hábitos alimentares e a prática de atividade física. Na literatura estão documentados os efeitos da atividade física sobre os níveis de PCR na fase adulta, porém há pouco conhecimento dos estilos de vida ativo ou sedentário em crianças e adolescentes. Este trabalho tem o objetivo de revisar o impacto da atividade física em crianças e adolescentes sobre os níveis de PCR e os fatores de risco para o desenvolvimento de DCV.
Fatores de risco no desenvolvimento da aterosclerose na infância e adolescência
Universidade Federal do Paraná - UFPR, Instituto de Investigação Científica do Paraná - IICP, Curitiba, Cascavel, PR - Brasil
As doenças cardiovasculares (DCV) constituem uma importante causa de morte nos países desenvolvidos e também naqueles em desenvolvimento. Em geral, as manifestações clínicas das DCV, como infarto do miocárdio, acidente vascular encefálico e doença vascular periférica, são causadas por um processo aterosclerótico e têm início a partir da meia-idade. No entanto, estudos atuais indicam que o processo aterosclerótico começa a se desenvolver na infância. A fisiopatogenia da aterosclerose tem sido estudada pelo seu aspecto inflamatório, e, dentre os marcadores inflamatórios, a proteína-C-reativa (PCR) vem sendo bastante estudada nos indivíduos portadores de alguma DCV, inclusive naqueles aparentemente saudáveis. Níveis elevados de PCR têm sido relacionados a fatores de risco para a aterosclerose: história familiar de doença arterial coronariana (DAC), dislipidemia, hipertensão arterial, diabete melito, obesidade, tabagismo e sedentarismo. Grande parte desses fatores de risco pode ser influenciada por modificações no estilo de vida, tais como a mudança de hábitos alimentares e a prática de atividade física. Na literatura estão documentados os efeitos da atividade física sobre os níveis de PCR na fase adulta, porém há pouco conhecimento dos estilos de vida ativo ou sedentário em crianças e adolescentes. Este trabalho tem o objetivo de revisar o impacto da atividade física em crianças e adolescentes sobre os níveis de PCR e os fatores de risco para o desenvolvimento de DCV.
As doenças cardiovasculares (DCV) constituem uma importante causa de morte nos países desenvolvidos e também naqueles em desenvolvimento1. Em geral, as manifestações clínicas das DCV têm início a partir da meia-idade. No entanto, estudo recente indica que o processo aterosclerótico começa a se desenvolver na infância. Estrias gordurosas, precursoras das placas ateroscleróticas, aparecem na camada íntima da aorta aos 3 anos de idade e nas coronárias durante a adolescência2.
A aterosclerose passou então, gradualmente, de um modelo de doença crônico-degenerativa e, exclusivamente de pacientes de idade avançada, para um modelo de doença inflamatória crônica subclínica, presente já na infância3.
A fisiopatogenia da aterosclerose tem sido estudada pelo seu aspecto inflamatório. Marcadores inflamatórios, como a proteína-C-reativa (PCR), vêm sendo estudados nos indivíduos portadores de alguma DCV, inclusive em indivíduos aparentemente saudáveis4.
Até então, a PCR tem sido um marcador inflamatório bastante utilizado para detecção de DCV, pela facilidade de determinação da concentração sérica e melhor correlação clínico-epidemiológica. Os níveis elevados da PCR no sangue têm sido encontrados nos tecidos inflamados, nos vasos ateroscleróticos e no miocárdio infartado5.
Sua utilização vem sendo importante pela possibilidade de identificar novos caminhos para a prevenção e o tratamento das DCV e dos fatores de risco para a aterosclerose4,6: história familiar de doença arterial coronariana (DAC), dislipidemia, hipertensão arterial, diabete melito, obesidade, tabagismo e sedentarismo4.
Grande parte desses fatores de risco pode ser influenciada por modificações no estilo de vida, de forma a reduzir os eventos cardiovasculares e aumentar a sobrevida dos indivíduos. A mudança de hábitos alimentares e a prática de atividade física são modificações do estilo de vida que podem melhorar de forma significativa os fatores de risco das DCV e reduzir a PCR6.
As estratégias para redução da PCR foram inicialmente baseadas em terapias medicamentosas4,7. Apesar de esses estudos comprovarem o efeito positivo dessas terapias na redução da PCR em adultos, pouco se sabe do efeito da atividade física sobre a PCR na infância e adolescência.
A demonstração de que as doenças cardiovasculares podem ter sua origem na infância e adolescência leva à necessidade de que esses fatores de risco sejam amplamente investigados nesse período, com o objetivo de planejar intervenções cada vez mais precoces e, possivelmente, mais efetivas sobre esses fatores, reduzindo, no futuro, a morbidade e mortalidade.
A fisiopatologia das DCV, principais causas de morbidade e mortalidade no mundo, se inicia em idade precoce. As DCV fazem parte do grupo das doenças crônicas não-transmissíveis, as quais compõem a síndrome plurimetabólica (obesidade, hipertensão, diabete melito e dislipidemia), causada por fatores de risco resultantes de mudanças de hábitos de vida8.
A probabilidade de alguma das DCV ocorrer aumenta na presença de múltiplos fatores de risco estabelecidos para aterosclerose. Eles podem ser modificáveis e não-modificáveis. Os não-modificáveis são a idade, o sexo e a história familiar. Os fatores modificáveis são a dislipidemia, a hipertensão arterial, os hábitos alimentares, o fumo, o diabete melito, a obesidade e o sedentarismo9.
Os riscos para as DCV crescem com a idade, e a cada dez anos há uma possibilidade de aumentar em 2,5 vezes a mortalidade por essas doenças. A magnitude dos fatores de risco e a ocorrência de manifestações clínicas aparecem mais tardiamente em mulheres do que em homens10.
Com relação à herança genética, a anamnese detalhada da história patológica familiar revela a suscetibilidade genética para o desenvolvimento de DAC11. No estudo realizado por Romaldini e cols.12, foi observado que, das 109 crianças e adolescentes com história familiar de DCV prematura, 41,1% apresentaram um ou mais fatores de risco para a aterosclerose.
A hipertensão arterial é um fator de risco modificável considerado bastante importante para a DCV, em ambos os sexos, independentemente do grupo étnico e da faixa etária. Porém, as crianças com níveis de pressão arterial mais elevados tendem a evoluir ao longo da vida mantendo uma pressão arterial mais elevada que as demais e apresentando maior probabilidade de se tornar um adulto hipertenso13.
Segundo Rabelo10, a dislipidemia, alteração dos níveis de lipídeos ou de lipoproteínas circulantes, é causada pelas alterações na produção, no catabolismo ou no clearence, em conseqüência de fatores genéticos e/ou ambientais, dieta inadequada e/ou sedentarismo. De acordo com o Programa Nacional de Educação sobre o Colesterol14 , a hipercolesterolemia, em particular o aumento do LDL, é o principal preditor das DCV, porque as partículas de LDL contêm 70% de colesterol no sangue, sendo o principal alvo de intervenção médica.
Níveis séricos aumentados de HDL diminuem o risco relativo para a DCV. O mecanismo para esse efeito protetor ocorre pela habilidade de o HDL fazer o transporte reverso do colesterol, ou seja, de removê-lo das células e transportá-lo para o fígado para posterior excreção. O HDL também previne a oxidação e agregação das partículas de LDL na parede arterial, diminuindo o potencial aterogênico dessa lipoproteína15.
O diabete melito constitui um dos mais importantes problemas de saúde pública no mundo, principalmente nos países em desenvolvimento15,16. Seus fatores de risco são a hiperglicemia, as alterações lipoprotéicas e a hipertrigliceridemia, que causam modificações na biologia vascular e aceleram os eventos moleculares e celulares que levam à aterosclerose10.
A obesidade é também um importante preditor das DCV, e já foram observadas lesões arteriais nas paredes vasculares de crianças obesas17. A prevalência da obesidade na infância e na adolescência traz conseqüências em curto e longo prazos, por estar associada a um perfil lipídico anormal, com aumento da concentração de colesterol total, triglicerídeo e LDL, e diminuição de HDL14. O cigarro, além de ser fator de risco para o baixo peso ao nascer, para o descolamento prematuro da placenta e para doenças pulmonares, é um fator de risco importante nas DCV, por diminuir as concentrações sangüíneas de HDL10.
O estudo de McGill e cols.18 sugere que a exposição passiva ao tabaco está relacionada a baixos níveis plasmáticos de HDL, o que está associado a uma disfunção endotelial significativa. Em relação aos efeitos diretos, há evidências de que leve obstrução nas vias aéreas e retardo de crescimento da função pulmonar em adolescentes estão relacionados ao tabagismo19.
Outro fator de risco que tem sido apontado como um dos responsáveis pela maior prevalência das DCV é a mudança nos hábitos alimentares. Essa mudança provoca a redução do consumo de vegetais e frutas e um aumento no porcentual de gordura saturada e animal, acarretando uma menor ingestão de micronutrientes alimentares antioxidantes que são importantes para controlar ou reduzir a ação deletéria dos radicais livres no organismo, pois retardam ou impedem a sua oxidação20.
Por fim, o sedentarismo tem sido apontado como outro fator de risco para as DCV, presente já na infância e adolescência. Observou-se que as crianças diminuíram o nível de atividade física por várias razões, como a menor tendência de caminhar e/ou andar de bicicleta e o aumento do uso de carros para transporte. Houve também uma diminuição de atividades recreacionais e esportivas realizadas no tempo livre das crianças, com aumento de atividades sedentárias, como assistir à televisão, jogar videogames e fazer uso do computador21.
Sabe-se que a prática de atividade física exerce um efeito positivo para os riscos cardiovasculares em adultos, e, em crianças ela vinha sendo relacionada como uma estratégia para o desenvolvimento físico22. Porém, alguns dados mostram que o menor nível de atividade física e o sedentarismo estão associados com maior prevalência de obesidade infantil, apontando o sedentarismo como um fator de risco presente em idades precoces23.
A demonstração de que as DCV podem ter sua origem na infância e adolescência leva à necessidade de que esses fatores de risco sejam amplamente investigados nesse período, com o objetivo de planejar intervenções cada vez mais precoces e, possivelmente, mais efetivas sobre esses fatores, reduzindo, no futuro, a morbidade e mortalidade.
Os dados brasileiros acerca dos fatores de risco para a aterosclerose na infância e adolescência apontam que a prevalência da hipertensão arterial sistêmica primária, nessas faixas etárias, variou de 0,8% a 8,2%24,25. Demonstrou-se uma freqüente associação de hipertensão arterial com sobrepeso ou obesidade.
Nos últimos trinta anos, observaram-se um rápido declínio da prevalência de desnutrição em crianças e adolescentes e uma elevação, num ritmo mais acelerado, da prevalência de sobrepeso/obesidade. A análise dos dados de crianças e adolescentes de 2 a 17 anos, da Pesquisa sobre Padrão de Vida26 (PPV), coletados no Brasil em 1997 pelo IBGE, demonstrou que a prevalência de obesidade foi de 10,1%, sendo maior no Sudeste (11,9%) do que no Nordeste (8,2%).
Dados do IBGE27 em 2003 apontam um aumento da prevalência de sobrepeso em adolescentes de 8,5% (10,4% no Sudeste e 6,6% no Nordeste) e a prevalência de obesidade em adolescentes de 3,0% (1,7% no Nordeste e 4,2% no Sudeste). A prevalência de excesso de peso foi maior nas famílias de maior renda, exceto em Porto Alegre, onde meninas de escolas públicas tinham IMC maior que as de escolas privadas.
Quanto às dislipidemias, Moura e cols.28 encontraram a prevalência de hipercolesterolemia de 35% dos 1.600 escolares com idades de 7 a 14 anos estudados em Campinas, SP, identificando níveis médios de colesterol total, triacilgliceróis, LDL e HDL, respectivamente, de 160, 79, 96 e 49 mg/dl.
Em amostra populacional do município de Florianópolis foram identificados, em 1.053 escolares de 7 a 18 anos, valores médios de colesterol total, triacilgliceróis, LDL e HDL, respectivamente, de 162, 93, 92 e 53 mg/dl. Nesse estudo, 10% dos indivíduos apresentaram hipercolesterolemia, 22% hipertrigliceridemia, 6% LDL elevado e 5% HDL baixo29.
Outro fator de risco que tem se apresentado já na fase da infância e adolescência é o hábito de fumar. No Brasil, até a década de 1980, esse hábito entre estudantes dos níveis fundamental e médio estava presente em 1% a 34% dos jovens entrevistados. Investigações realizadas em dez capitais brasileiras, envolvendo 24.000 alunos dos Ensinos Fundamental e Médio, nos anos de 1987, 1989, 1993 e 1997, revelaram um aumento progressivo na experimentação de cigarros pelos jovens em todas as capitais. Outra conclusão importante da pesquisa de 1997 diz respeito à tendência de equilíbrio no consumo entre estudantes de ambos os gêneros, diferentemente do que ocorria no ano de 1987, quando o predomínio era do gênero masculino30.
Com relação ao sedentarismo, há poucos estudos sobre sua prevalência em crianças e adolescentes no Brasil, variando de 42% a 93,5%, o que depende do critério utilizado31.
A patogênese mais encontrada nas DCV é a aterosclerose. É uma doença oriunda da disfunção endotelial e de inflamação. O endotélio vascular regula a homeostase vascular e provoca alterações funcionais adaptativas causadas pela liberação de várias substâncias com atividades pró e anticoagulantes, capazes de promover a adesão de moléculas, e com ações vasoativas. A homeostase vascular é o resultado da regulação dinâmica dessas funções. O óxido nítrico (NO) é a principal substância antiaterogênica, ou seja, com ação protetora ao endotélio32.
A perda da ação protetora do endotélio pode ocorrer na presença de fatores inflamatórios e de risco cardiovascular, com aumento da propensão à vasoconstrição, trombose, inflamação e proliferação celular na parede do vaso. Assim, a perda da atividade biológica do NO, denominada disfunção endotelial, pode ser o evento desencadeante da doença aterosclerótica em humanos, e a sua avaliação, um marcador precoce de risco de aterosclerose33.
Nos últimos anos, tem sido, portanto, evidenciado o papel da inflamação na fisiopatogenia da aterosclerose e ocorrência de eventos aterotrombóticos como determinantes nas DCV4. Observou-se ainda que esse processo pode aparecer no início da vida. As estrias gordurosas na aorta se desenvolvem na infância, e as placas fibrosas podem ser observadas antes dos 20 anos de idade10.
Com isso, a aterosclerose passou, gradualmente, de um modelo de doença crônico-degenerativa não-transmissível e exclusivamente de pacientes de idade avançada para um modelo de doença inflamatória crônica subclínica, presente já na infância3.
Os fatores que contribuem para o desenvolvimento da aterosclerose são a hiperlipoproteinemia, o aumento da agregação plaquetária, a diminuição das células endoteliais vasculares e o aumento da proliferação de células lisas. Os leucócitos, monócitos e macrófagos estão presentes na lesão aterosclerótica, sugerindo reação inflamatória no seu desenvolvimento34.
Outro mecanismo inflamatório é a relação entre os altos níveis da PCR e o aumento da taxa de adiposidade, triglicerídeos e baixa relação do HDL/colesterol total35.
Na presença de LDL oxidada, de agente infeccioso na parede vascular ou lesão tecidual (necrose ou isquemia), os leucócitos são ativados. Uma vez ativados, iniciam a produção de diferentes citocinas, interleucinas, fator de necrose tumoral alfa, interferon gama. Especialmente, a interleucina-6 (IL-6) estimula os hepatócitos a produzirem RNAm para produção de proteínas de fase aguda, tais como o fibrinogênio, a PCR e a proteína amilóide sérico A35.
Tem sido demonstrado que a aterosclerose não é simplesmente uma doença de depósito de lipídeos e que a inflamação tem papel fundamental na iniciação, progressão e desestabilização do ateroma36. Um marcador da atividade inflamatória é o aumento na circulação das proteínas de fase aguda produzidas pelo fígado, como a PCR e o fibrinogênio. A PCR é uma das proteínas de fase aguda mais sensíveis, cuja concentração aumenta significativamente durante uma inflamação aguda37,38.
Os seres vivos sobrevivem por meio da manutenção de equilíbrio dinâmico e complexo que freqüentemente é ameaçado por forças internas e externas. A manutenção desse equilíbrio é assegurada por alguns mecanismos fisiológicos, de tal forma que qualquer fator que perturbe a integridade do organismo (como trauma ou infecção tecidual) deflagra uma série de alterações metabólicas e sistêmicas que visam ao restabelecimento da homeostase. Essas alterações constituem o processo de inflamação e o grupo de reações humorais e celulares que se iniciam logo após o dano e são coletivamente chamados de reação de fase aguda39.
É a reação de fase aguda que permite a sobrevida durante o período pós-imediato à lesão tecidual, pelo desencadeamento da síntese e secreção de vários mediadores celulares no local do dano que mobilizam a resposta metabólica de todo o organismo. Todas essas alterações têm por objetivo conter ou destruir agentes infecciosos, evitar a continuação do dano tecidual e ativar os mecanismos de reparo que são necessários para o organismo voltar a funcionar normalmente. Dessa forma, a reação de fase aguda é uma resposta homeostática, dinâmica e protetora de que o hospedeiro lança mão contra as diversas agressões a que é submetido40.
Na maioria das vezes, os mediadores inflamatórios agem localmente para restringir as conseqüências e a extensão do dano tecidual. Em condições em que essa capacidade homeostática local é superada, ou pela magnitude do estímulo agressor ou pela insuficiência dos mecanismos reguladores, a resposta inflamatória extravasa os limites do seu microambiente e pode se manifestar de modo sistêmico41.
Independentemente da natureza do estímulo desencadeante, as células ativadas do sistema fagocítico mononuclear (monócitos circulantes e macrófagos teciduais) iniciam a cascata de eventos da resposta da fase aguda, secretando, em uma etapa inicial, citocinas da família da interleucina-1 (IL-1) e fator de necrose tumoral (TNF). Essas moléculas têm ação tanto em nível local como sistêmico42.
Localmente, agem principalmente sobre fibroblastos e células endoteliais, causando a liberação de um segundo conjunto de citocinas que incluem, além dos próprios IL-1 e TNF, também IL-6 e IL-8 e as proteínas inflamatória e quimiotática de macrófago. Esta última proteína, juntamente com a IL-1 e IL-8, atrai para o foco inflamatório monócitos e neutrófilos, os quais, por sua vez, secretam um terceiro conjunto de citocinas, incluindo o TNF e outros fatores quimiotáticos, que retroalimentam o processo inflamatório43.
O endotélio vascular desempenha papel central na comunicação entre o sítio inflamatório e os leucócitos circulantes, tanto pela expressão de moléculas de adesão que facilitam a migração tecidual de monócitos e neutrófilos, como pela modificação do tônus vascular mediado por metabólitos do ácido araquidônico (prostaglandinas, tromboxane e leucotrienos), pelo óxido nítrico e pelas cininas, causando vasodilatação, aumento da permeabilidade vascular e hipotensão arterial44-46.
Em nível sistêmico, o fígado é o alvo principal dos mediadores inflamatórios, suprindo os metabólitos essenciais para a resposta de estresse e os componentes necessários para a defesa de primeira linha no sítio de inflamação47.
Por meio de seus receptores específicos, o hepatócito responde a quatro tipos de mediadores da resposta inflamatória. São eles: as citocinas do tipo IL-1 (IL-1 e TNF) que estimulam a produção hepática da PCR, do componente C3 do complemento e da proteína amilóide sérica A (SAA), constituindo as proteínas de fase aguda do tipo 1; citocinas do tipo IL-6 (IL-6, IL-11) que estimulam a maioria das proteínas de fase aguda do tipo 1; glicocorticóides que agem sinergicamente com as citocinas dos tipos IL-1 e IL-6, estimulando a produção de algumas proteínas de fase aguda. Entretanto, a ação mais importante dos glicocorticóides na resposta da fase aguda é a de inibir a produção de citocinas pelos macrófagos e células endoteliais, impedindo que sua ativação continuada tenha conseqüências lesivas aos tecidos; e por fim, fatores de crescimento que, com os glicocorticóides, modulam a resposta hepática às citocinas47,48.
Essas proteínas de fase aguda desempenham importante papel na defesa do hospedeiro, como neutralização direta dos agentes inflamatórios, redução da extensão do dano tecidual local, participação no reparo e regeneração do tecido. Além disso, a ativação das proteínas do complemento resulta na migração de neutrófilos, macrófagos e proteínas plasmáticas que participam na destruição de agentes infecciosos, na depuração de restos celulares de microorganismos e do próprio hospedeiro47,49.
A PCR é considerada a principal proteína de fase aguda. Entre as diversas funções atribuídas à PCR, talvez a mais importante seja a sua capacidade de ligar-se a componentes da membrana celular, formando complexos que ativam a via clássica do complemento, com liberação de opsoninas e eventual fagocitose e remoção dessas estruturas da circulação42.
Observa-se ainda que a ligação da PCR às membranas celulares se dá apenas após a ruptura destas. Essa propriedade sugere importante papel da PCR na defesa inespecífica do hospedeiro, por causa da remoção de restos celulares derivados de células necróticas ou danificadas no processo inflamatório, permitindo, assim, a reparação tecidual. Outras funções atribuídas à PCR seriam a inibição do crescimento de células tumorais, modulação da função de polimorfonucleados (PMN) e monócitos, agregação e secreção plaquetária42,50.
A rapidez e a magnitude do aumento da concentração da PCR dependem do tipo de estímulo inflamatório. Isso provavelmente está relacionado com a quantidade da proteína que é necessária para participar efetivamente na reação de fase aguda. Após um estímulo de fase aguda, geralmente se verifica que as concentrações da PCR aumentam rapidamente após o dano tecidual, atingindo um pico num período de 24 a 72 horas, para então diminuir rapidamente após a resolução do processo inflamatório. A intensidade da resposta da PCR correlaciona-se mais estreitamente com a extensão do dano tecidual51.
Observa-se, assim, que a magnitude e a rapidez da resposta da PCR poderiam retratar de forma mais precisa e precoce a extensão do dano tissular. Os níveis basais baixos, o rápido aumento e a meia-vida curta da PCR são argumentos que favorecem o uso da PCR na avaliação da atividade da doença52.
Embora a resposta de fase aguda não seja específica, pode ser usada na prática clínica como parte do diagnóstico, tanto na avaliação da intensidade da atividade inflamatória como na discriminação de doenças inflamatórias das não-inflamatórias. Porém, marcadores inflamatórios, principalmente a PCR, vêm sendo intensamente estudados nos indivíduos portadores de alguma DCV e até mesmo em indivíduos aparentemente saudáveis, com a ajuda do avanço tecnológico obtido na determinação da concentração sérica desses parâmetros53.
A PCR destaca-se por apresentar meia-vida plasmática curta (aproximadamente 19 horas) e pelo fato de sua concentração plasmática estar exclusivamente relacionada à síntese nesse período. Ainda, o interesse no estudo dessa proteína tem crescido nos últimos anos, uma vez que pequenos aumentos em sua produção estão associados a um aumento no risco de DCV em pacientes com
Estudos imuno-histoquímicos têm demonstrado a presença da PCR nos tecidos inflamados, nos vasos ateroscleróticos e no miocárdio infartado. Tem sido demonstrado ainda que a PCR aumenta a expressão do fator tecidual (efeito procoagulante) de moléculas de adesão, liga-se às lipoproteínas plasmáticas e ativa o sistema complemento
Stefanadis e cols.54 demonstraram direta correlação entre o aumento da temperatura da placa e os níveis mais altos de PCR e proteína sérica amilóide em pacientes com síndromes coronarianas agudas. Ainda, pacientes com infarto agudo do miocárdio apresentam níveis mais elevados de PCR que se correlacionam com maior extensão da área de necrose miocárdica.
Na ausência de necrose miocárdica, níveis mais elevados de PCR correlacionam-se com maior extensão da doença aterosclerótica, mesmo após correção para outros fatores de risco. Indivíduos aparentemente saudáveis com níveis mais altos, mesmo em níveis considerados normais altos, apresentam maiores riscos de desenvolvimento de doença arterial periférica4.
Em estudos realizados com crianças e adolescentes, observam-se o acúmulo de gordura na região abdominal e a hiperinsulinemia associados com um perfil trombogênico e inflamatório. Concentrações aumentadas de fibrinogênio e do inibidor do ativador do plasminogênio 1 (PAI-1) têm sido relatadas em indivíduos com obesidade visceral, aumentando o risco de trombose nestes. Níveis elevados de certos marcadores inflamatórios como a IL-6, o TNF e a PCR também estão associados à obesidade abdominal55.
Sudi e cols.56 avaliaram vinte meninos e quarenta meninas obesos e verificaram que, após um programa para perda de peso (três semanas com dieta hipocalórica e atividade física), houve uma redução significativa da adiposidade, do acúmulo de gordura na região abdominal e dos parâmetros fibrinolíticos. Os autores concluíram que o excesso de peso, a gordura corporal e a obesidade abdominal são fatores preditores para alterações do sistema fibrinolítico em indivíduos mais jovens.
Pela facilidade de determinação da concentração sérica e melhor correlação clínico-epidemiológica até então, a PCR é um marcador inflamatório de especial interesse, dada a possibilidade de elucidar novos caminhos para a prevenção e o tratamento de doenças de alta prevalência e morbidade e mortalidade52.
Do ponto de vista da prevenção da doença aterosclerótica, os trabalhos sobre atividade física em jovens investigaram o nível de atividade física por eles realizada, o resultado de intervenções na escola e na comunidade sobre educação em saúde, as estratégias que elevam o nível de atividade física e o resultado da atividade física na prevenção ou no controle dos fatores de risco cardiovascular57.
Embora alguns estudos demonstrem que adolescentes que praticam mais atividade física tendem a permanecer mais ativos quando adultos jovens, outros autores demonstraram que a atividade física durante a infância não confere proteção cardiovascular se não estiver associada à permanência de um estilo de vida ativo durante a fase adulta58.
A Associação Americana do Coração (
Os benefícios associados ao estilo de vida ativo em crianças incluem o controle do peso corporal, a menor pressão arterial e a predisposição para manutenção da atividade física na idade adulta, fatores que estão relacionados com o aumento da expectativa de vida e menor risco de desenvolvimento das DCV. Entre os efeitos da atividade física, ainda é observado que os indivíduos que a praticam têm níveis menores de triacilgliceróis e maiores de HDL que aqueles sedentários. O nível elevado de HDL atua sobre a oxidação do LDL, levando a uma diminuição na formação de novas placas ateroscleróticas, bem como ajudando a estabilizar as já existentes59.
Williams e cols.59 mostraram que ocorre um aumento do nível do colesterol ao longo do tempo, apontando que crianças com altos níveis de LDL são mais suscetíveis a manter esses níveis elevados na fase adulta.
Na revisão de Prado e Dantas60, observou-se que a maior parte dos estudos tem demonstrado modificações benéficas nos níveis do HDL e LDL após um programa de exercícios aeróbios, com diferentes intensidades, durações e freqüências, realizados por indivíduos de variadas faixas etárias e níveis de aptidão cardiorrespiratória.
Corroborando esses achados, Matsudo e cols.61, em sua revisão, apontaram que a prática regular de atividade física aumenta o HDL, diminui triacilgliceróis e LDL e ainda aumenta a sensibilidade à insulina. Ainda têm se demonstrado efeitos favoráveis de treinamento aeróbico sobre a atividade da lipase lipoprotéica que explicaria o melhor retorno da lipoproteína rica em triglicerídeo.
Francischi e cols.62 avaliaram as duas principais estratégias de tratamento não-farmacológico de sobrepeso e obesidade, o uso de restrições energéticas e de exercícios físicos, e concluíram que dietas hipocalóricas são efetivas para a perda de peso e de gordura, porém podem causar perda de massa magra e conseqüentemente redução nas taxas metabólicas. O treinamento físico isolado, sem controle alimentar, causa modesta perda de peso. Porém, em associação com dietas, facilita a adesão ao controle alimentar e garante maior sucesso na manutenção da massa magra e redução na massa adiposa.
Os mesmos autores ainda apontaram que o treinamento aeróbio regular intensifica a perda de gordura, mas não impede a perda de massa magra, enquanto o treinamento resistido parece minimizar essa perda. A combinação do trabalho aeróbio ao treinamento de força parece, então, garantir uma concomitante perda de gordura e manutenção de massa magra.
Ainda com relação ao sobrepeso e à obesidade, Watts e cols.63 observaram que crianças obesas de 8 anos apresentam uma diminuição do fluxo sangüíneo mediado pela dilatação da artéria braquial, caracterizando alteração do endotélio do vaso. Verificaram nesse mesmo grupo que a promoção do exercício físico aumentou o fluxo sangüíneo arterial, sustentando a importância de um programa de exercício físico como forma de tratamento para crianças obesas como prevenção primária para aterosclerose.
Os efeitos do exercício físico sobre a hipertensão arterial sistêmica ocorrem por causa das adaptações cardiovasculares e respiratórias que o corpo humano sofre durante um período de exercício, a fim de atender às demandas aumentadas dos músculos ativos, e, à medida que essas adaptações são repetidas, ocorrem modificações nesses músculos, permitindo que o organismo melhore o seu desempenho. Entram em ação processos fisiológicos e metabólicos que otimizam a distribuição de oxigênio pelos tecidos em atividade. A queda pressórica pós-treinamento físico está relacionada a fatores hemodinâmicos, humorais e neurais64.
Com relação aos efeitos da atividade física na prevenção e no tratamento do diabete melito, uma revisão de 1966 a 2000 mostrou que estudos prospectivos indicam que maiores níveis de atividade física estão claramente associados com a menor incidência do diabete melito tipo 2. Porém, ainda não é possível esclarecer o efeito da dose-resposta do exercício físico para seu tratamento ou sua prevenção65.
As estratégias para redução da PCR foram inicialmente baseadas em terapias medicamentosas4,7. Porém, esses estudos comprovam o efeito positivo dessas terapias medicamentosas na redução da PCR em adultos, mas há pouco se sabe do efeito da atividade física sobre a PCR em crianças e adolescentes.
Somente em 1999, Smith e cols.66 demonstraram, em estudo com 43 adultos, que o exercício físico de longa duração é capaz de reduzir significativamente as citocinas inflamatórias e os níveis de PCR.
Mais recentemente, foi relatado o impacto positivo do nível de aptidão física nos níveis de PCR ultra-sensível em mulheres de 55 anos. Observou-se uma concentração plasmática menor (0,43, 0,25, 0,23 mg/dl) à medida que o nível de aptidão física melhorava (7,2, 9,1 e 10 METs), sugerindo participação de um efeito antiinflamatório para justificar os benefícios do exercício para prevenção de DCV. No entanto, vale ressaltar que boa parte ou a quase totalidade desses efeitos positivos se revertem caso a pessoa suspenda a prática de atividade física67.
Ainda em 1995, Pate e cols.68 já demonstraram que o destreinamento provoca diminuição do HDL, aumento da massa de gordura, do IMC, leptina, LDL e dos triglicerídeos. Assim, a chance de sucesso no manejo terapêutico ou preventivo das DCV depende em muito da habilidade em desenvolver abordagens que garantam o envolvimento das pessoas ou dos pacientes em padrões de estilo ativo por todo o ciclo da vida.
No estudo realizado por Okita e cols.69, foi observado que o treinamento aeróbio supervisionado por dois meses reduziu significativamente o peso corporal e os níveis de PCR nas mulheres, sem associação do decréscimo da PCR com a perda de peso.
Smith e cols.66 demonstraram que o exercício físico de longa duração é capaz de reduzir significativamente as citocinas inflamatórias e os níveis de PCR, sugerindo participação de um efeito antiinflamatório para justificar os benefícios do exercício para prevenção de DCV.
Como é sabido que o processo aterosclerótico antecede as manifestações clínicas das DCV por anos, até mesmo décadas, e que a prática regular de atividade física diminui a incidência de morbidade e mortalidade pelas DCV, parece ser prudente minimizar ou reduzir os fatores de risco para DCV conhecidos para o adulto já na infância e adolescência. Além disso, a atividade física parece ser um fator protetor importante para a prevenção e controle das DCV, por influenciar quase todos os seus fatores de risco59.
Recentemente, a literatura mostrou que o sedentarismo é um fator de risco para as DCV e que somente a prática de atividade física pode representar um mecanismo preventivo e terapêutico. Embora os efeitos da atividade física sobre os níveis de PCR como fator de risco para a aterosclerose tenham sido mais investigados na fase adulta, pouco ainda se sabe sobre esses efeitos em crianças e adolescentes, havendo, portanto, necessidade de maior investigação do efeito da atividade física sobre os níveis de PCR na infância.
Declaro não haver conflito de interesses pertinentes.
O presente estudo não teve fontes de financiamentos externas.
Este artigo é parte de tese de mestrado de Marina Pegoraro pela Universidade Federal do Paraná.
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Correspondência: Marina Pegoraro Rua General Osório, 1934 - Parque São Paulo 85806-470, Cascavel, PR - Brasil E-mail:
Artigo recebido em 14/06/07; revisado recebido em 25/08/07; aceito em 04/09/07.
Cardiovascular diseases (CVD) are a major cause of death in developed countries as well as in developing countries. In general, the clinical manifestations of CVD, such as myocardial infarction, stroke and peripheral vascular disease, are caused by an atherosclerotic process with onset as from the middle age. However, current studies indicate that the atherosclerotic process starts to develop in childhood. The pathogenesis of atherosclerosis has been studied as to its inflammatory aspect. Among the inflammatory markers, C-reactive protein (CRP) has been extensively studied in individuals with CVD, including those apparently healthy. High CRP levels have been related to risk factors for atherosclerosis: family history of coronary artery disease (CAD), dyslipidemia, hypertension, diabetes mellitus, obesity, smoking and sedentary lifestyle. A great part of these risk factors may be influenced by lifestyle modifications, such as changes in eating habits and engagement in physical activities. The effects of physical activity on CRP levels in adulthood are documented in the literature, however little is known on the influence of an active or sedentary lifestyle of children and adolescents on CRP levels. Thus, the objective of this study is to review the impact of physical activity of children and adolescents on CRP levels and the risk factors for the development of CVD.
Risk factors for the development of atherosclerosis in childhood and adolescence
Universidade Federal do Paraná – UFPR, Instituto de Investigação Científica do Paraná – IICP, Curitiba, Cascavel, PR - Brazil
Cardiovascular diseases (CVD) are a major cause of death in developed countries as well as in developing countries. In general, the clinical manifestations of CVD, such as myocardial infarction, stroke and peripheral vascular disease, are caused by an atherosclerotic process with onset as from the middle age. However, current studies indicate that the atherosclerotic process starts to develop in childhood. The pathogenesis of atherosclerosis has been studied as to its inflammatory aspect. Among the inflammatory markers, C-reactive protein (CRP) has been extensively studied in individuals with CVD, including those apparently healthy. High CRP levels have been related to risk factors for atherosclerosis: family history of coronary artery disease (CAD), dyslipidemia, hypertension, diabetes mellitus, obesity, smoking and sedentary lifestyle. A great part of these risk factors may be influenced by lifestyle modifications, such as changes in eating habits and engagement in physical activities. The effects of physical activity on CRP levels in adulthood are documented in the literature, however little is known on the influence of an active or sedentary lifestyle of children and adolescents on CRP levels. Thus, the objective of this study is to review the impact of physical activity of children and adolescents on CRP levels and the risk factors for the development of CVD.
Cardiovascular diseases (CVD) are a major cause of death in developed countries as well as in developing countries1. In general, the clinical manifestations of CVD start in the middle age. However, recent studies indicate that the atherosclerotic process starts to develop in childhood. Fatty streaks precursor of atherosclerotic plaques appear in the aortic intima at three years of age, and in the coronary arteries during adolescence2.
Thus, atherosclerosis gradually changed from a model of a chronic degenerative disease exclusively affecting patients with advanced age to a model of a subclinical chronic inflammatory disease already existing in childhood3.
The pathogenesis of atherosclerosis has been studied as to its inflammatory aspect. Inflammatory markers such as C-reactive protein (CRP) have been studied in individuals with CVD, including those apparently healthy4.
CRP has been a widely used inflammatory marker for the detection of CVD because its plasma concentration is easy to determine and it has the best clinical and epidemiological correlation to date. High blood CRP levels have been found in inflamed tissues, atherosclerotic vessels and infarcted myocardium5.
Its utilization has been important for the possibility of identifying new pathways for the prevention and treatment of CVD and of risk factors for atherosclerosis4,6: family history of coronary artery disease (CAD), dyslipidemia, hypertension, diabetes mellitus, obesity, smoking and sedentary lifestyle4.
A great part of these factors may be influenced by lifestyle changes, thus reducing cardiovascular events and increasing the individuals' life expectancy. Modifications in eating habits and practice of physical activities are lifestyle changes that may significantly diminish risk factors for CVD and reduce CRP6.
The strategies for CRP reduction were initially based on pharmacological treatments4,7. Although these studies prove the positive effect of these therapies on CRP reduction in adults, little is known of the effect of physical activity on CRP in childhood and adolescence.
The demonstration that cardiovascular diseases may originate in childhood and adolescence leads to the need that these risk factors be extensively investigated in these phases, with the purpose of planning increasingly earlier and possibly finding more effective interventions on these factors, thus further reducing morbidity and mortality.
The pathophysiology of CVD, the major causes of morbidity and mortality worldwide, starts at an early age. CVD are part of the group of chronic non-communicable diseases that comprise the plurimetabolic syndrome (obesity, hypertension, diabetes mellitus and dyslipidemia) caused by risk factors resulting from changes in lifestyle habits8.
The likelihood of occurrence of CVD increases in the presence of multiple risk factors established for atherosclerosis. These may be modifiable or non-modifiable. The non-modifiable risk factors are age, gender and family history. The modifiable risk factors are dyslipidemia, hypertension, eating habits, smoking, diabetes mellitus, obesity and sedentary lifestyle9.
The risks for CVD increase with age, and at every 10 years there is a possibility of mortality from these diseases increasing by 2.5 times. The magnitude of the risk factors and the occurrence of clinical manifestations emerge later in women than in men10.
As regards genetic inheritance, detailed history taking of family diseases reveals a genetic susceptibility for the development of CAD11. In Romaldini et al study12, of 109 children and adolescents with a premature CVD family history, 41.1% were observed to present one or more risk factors for atherosclerosis.
Hypertension is a modifiable risk factor considered very important for CVD in both genders, irrespective of ethnical group or age bracket. However, children with higher blood pressure levels tend to progress over life, maintaining higher blood pressure levels than their peers and showing a greater probability of becoming hypertensive adults13.
According to Rabelo10, dyslipidemia – abnormal circulating lipid or lipoprotein levels, is caused by alterations in their production, catabolism or clearance as a consequence of genetic and/or environmental factors, inappropriate diet and/or sedentary lifestyle, and, according to the National Cholesterol Education Program14, high blood cholesterol, particularly increased LDL, is the main predictor of CVD. This occurs because LDL particles contain 70% of the blood cholesterol, and are thus the main target of medical intervention.
Increased serum HDL levels reduce the relative risk for CVD. The mechanism for this protective effect stems from the HDL ability to perform reverse cholesterol transport, that is, to remove it from the cells and transport it to the liver for further excretion. HDL also prevents oxidation and aggregation of LDL particles in the arterial wall, thus diminishing the atherogenic potential of this lipoprotein15.
Diabetes mellitus is one of the major public health problems worldwide, especially in developing countries15,16. Its risk factors are hyperglycemia, lipoprotein alterations and hypertriglyceridemia, which cause modifications in the vascular biology and accelerate molecular and cellular events which lead to atherosclerosis10.
Obesity is also an important predictor of CVD, and arterial wall lesions are already observed in obese children17. The prevalence of obesity in childhood and adolescence has short and long-term consequences because it is associated with an abnormal lipid profile, with increased concentrations of total cholesterol, triglycerides and LDL, and decreased HDL14. In addition to being a risk factor for low-birth weight, placental abruption and pulmonary diseases, smoking is also an important risk factor for CVD because it reduces blood HDL concentrations10.
McGille et al study18 suggests that secondhand smoke is related to low plasma HDL levels, which is associated with a significant endothelial dysfunction. In relation to the direct effects, evidences demonstrate that a mild airway obstruction and slowed growth of lung function in adolescents are associated with smoking19.
Another risk factor that has been pointed out as one of the factors responsible for the higher CVD prevalence is the change in eating habits, through a reduction in fruit and vegetable consumption and increase in the percentage of saturated and animal fat, thus leading to lower ingestion of antioxidant food micronutrients which are important for the control or reduction of the deleterious action of free radicals in the body; this delays or prevents their oxidation20.
Finally, a sedentary lifestyle has been pointed out as another risk factor for CVD, already existing in childhood and adolescence. It has been observed that children have reduced their level of physical activity for several reasons, among which we can mention the lower tendency to walk and/or ride a bicycle, and the increased use of cars for transportation. Also, children have been performing less recreational and sports activities in their free time, with increased sedentary activities such as watching television, playing videogames, and using the computer21.
The practice of physical exercises is known to have a positive effect on cardiovascular risks in adults, and, in children, it had first been related to a strategy for physical development22. However, some data show that lower levels of physical activity and sedentary lifestyle are associated with a higher prevalence of childhood obesity, pointing out to a sedentary lifestyle as a risk factor present in early age23.
The demonstration that CVD may originate in childhood and adolescence leads to the need that these risk factors be extensively investigated during this period, with the objective of planning increasingly earlier and, possibly, taking more effective interventions on these factors, thus reducing morbidity and mortality in the future.
Brazilian data on the risk factors for atherosclerosis in childhood and adolescence show that the prevalence of essential hypertension in these phases range from 0.8% to 8.2%24-25. A frequent association between hypertension and overweight or obesity is demonstrated.
In the past 30 years, a sharp decline in the prevalence of malnutrition among children and adolescents and a more rapid increase in the prevalence of overweight/obesity were observed. The analysis of data of children and adolescents between two and 17 years of age, from the Survey on Life Standard26 (SLS) collected in Brazil in 1997 by the IBGE (Brazilian Institute of Geography and Statistics), demonstrated that the prevalence of obesity was 10.1%, and was higher in the Southeastern than in the Northeastern region (11.9% and 8.2%, respectively).
IBGE data27 in 2003 point out to an increase by 8.5% in the prevalence of overweight in adolescents (10.4% in the Southeastern region and 6.6% in the Northeastern region) and a prevalence of obesity among adolescents of 3.0% (1.7% in the Northeastern region and 4.2% in the Southeastern region). The prevalence of excess weight was higher among families with a higher income, except in the city of Porto Alegre, where girls from public schools had higher BMI than those from private schools.
As regards dyslipidemias, Moura et al28 found a prevalence of high blood cholesterol of 35% among 1,600 school children aged between 7 and 14 years who were studied in the city of Campinas, State of SP, and identified mean serum levels of total cholesterol, triacylglycerols, LDL and HDL of 160, 79, 96, and 49mg/dl, respectively.
In a population sample from the city of Florianopolis, mean levels of total cholesterol, triacylglycerols, LDL and HDL of 162, 93, 92 and 53 mg/dl were found in 1,053 school children aged between 7 and 18 years. In that study, 10% of the individuals presented high blood cholesterol, 22% hypertriglyceridemia, 6% high LDL, and 5% low HDL29.
Another risk factor that is already present in childhood and adolescence is smoking. In Brazil, until the 1980's, smoking was present among elementary school and high school students in one to 34% of the young people interviewed. Researches conducted in 10 Brazilian capitals involving 24,000 elementary school and high school students in the years of 1987, 1989, 1993 and 1997 showed an increasing number of young people trying cigarettes in all capitals. Another important conclusion of the 1997 research is related to the tendency of a balance in the consumption among students of both genders, unlike what occurred in the year of 1987, when the male gender predominated30.
As regards sedentary lifestyle, few studies on its prevalence among Brazilian children and adolescents are available, ranging from 42 to 93.5%, depending on the criteria used31.
The pathogenesis most frequently found in CVD is atherosclerosis, which is a disease resulting from endothelial dysfunction and inflammation. The vascular endothelium regulates vascular homeostasis, leading to adaptive functional changes with the release of several substances with clotting and anti-clotting activities - able to promote molecule adhesion - and with vasoactive actions. Vascular homeostasis is the result of the dynamic regulation of these functions. Nitric oxide (NO) is the main antiatherogenic substance, that is, it has an endothelial protective action32.
The loss of the endothelial protective action may occur in the presence of inflammatory factors and cardiovascular risk factors, with increased propensity towards vasoconstriction, thrombosis, inflammation, and cell proliferation in the vessel wall. Thus, the loss of NO biological activity, known as endothelial dysfunction, may be the event triggering the atherosclerotic disease in humans, turning its assessment in an early marker of the risk for atherosclerosis33.
Therefore, in the last few years, the role of inflammation in the pathogenesis of atherosclerosis and the occurrence of atherothrombotic events as determinants of CVD has been evidenced4. It has also been verified that this process may begin early in life. Aortic fatty streaks develop in childhood and fibrous plaques may be observed before 20 years of age10.
Thus, atherosclerosis gradually changed from a model of a non-communicable chronic degenerative disease exclusively affecting patients with advanced age to a model of a subclinical chronic inflammatory disease already existing in childhood3.
The factors contributing to the development of atherosclerosis are hyperlipoproteinemia, increased platelet aggregation, decreased vascular endothelial cells, and increased smooth cell proliferation. Leukocytes, monocytes and macrophages are present in the atherosclerotic lesion, thus suggesting a developing inflammatory reaction34.
Another inflammatory mechanism is the relationship between high CRP levels and increased rate of adiposity, triglycerides, and a low HDL/total cholesterol ratio35.
In the presence of oxidized LDL, of infectious agents in the vascular wall or of tissue lesion (necrosis or ischemia), leukocytes are activated. Once activated, they start to produce different cytokines, interleukins, tumor necrosis factor alpha, and gamma interferon. Especially, interleukin-6 (IL-6) stimulates the hepatocytes to produce RNAm for the production of acute phase proteins such as fibrinogen, CRP and serum amyloid A protein35.
It has been demonstrated that atherosclerosis is not simply a lipid storage disease, and that inflammation has a key role in the initiation, progression and destabilization of atheroma36. A marker of the inflammatory activity is the increased circulation of acute phase proteins produced in the liver, such as CRP and fibrinogen. CRP is one of the most sensitive acute phase proteins, and its concentration significantly increases during acute inflammation37-38.
Living beings survive thanks to the maintenance of a dynamic and complex balance, which is often jeopardized by inner and outer forces. The maintenance of this balance is ensured by some physiological mechanisms, so that any factor disturbing the organism's integrity (such as trauma or tissue infection) is able to trigger a series of metabolic and systemic changes that aim to reestablish the homeostasis. These changes comprise the inflammation process and the group of humoral and cell reactions initiated soon after the damage, and are collectively called acute phase reaction39.
The acute phase reaction enables survival during the immediate post-tissue lesion period by triggering the synthesis and secretion of several cell mediators in the site of the damage, which mobilize the metabolic response of the entire organism. The purpose of all these changes is to halt or destroy infectious agents, to prevent the maintenance of tissue damage, and to activate the repair mechanisms required for the organism to resume its normal functioning. Thus, the acute phase reaction is a homeostatic, dynamic and protective response that hosts make use of against the different aggressions they are subjected to40.
Mostly, inflammatory mediators act locally to limit the consequences and extent of tissue damage. Under conditions in which this local homeostatic capacity is exceeded, whether by the magnitude of the aggression or by failure of the regulating mechanisms, the inflammatory response goes beyond the limits of its microenvironment and may express itself systemically41.
Irrespective of the nature of the triggering stimulus, the activated cells of the mononuclear phagocytic system (blood monocytes and tissue macrophages) initiate a cascade of events of the acute phase response by secreting cytokines of the interleukin-1 (IL-1) family and tumor necrosis factor (TNF) in an initial stage. These molecules act both locally and systemically42.
Locally, they act mainly on fibroblasts and endothelial cells, causing the release of a second set of cytokines that include IL-6, IL-8, and the inflammatory and chemotactic macrophage proteins, in addition to IL-1 and TNF themselves. The inflammatory and chemotactic macrophage proteins along with IL-1 and IL-8 attract monocytes and neutrophils to the inflammation site; monocytes and neutrophils, in turn, secrete a third set of cytokines including TNF and other chemotactic factors that exert a feedback on the inflammatory process43.
The vascular endothelium plays a central role in the communication between the inflammatory site and blood leukocytes, both via the expression of adhesion molecules that facilitate tissue migration of monocytes and neutrophils, and via the modification of the vascular tonus mediated by metabolites of the arachidonic acid (prostaglandins, thromboxane and leukotrienes), by nitric oxide, and by kinins, thus causing vasodilation, increased vascular permeability and arterial hypotension44-46.
Systemically, the liver is the main target of inflammatory mediators, supplying the essential metabolites for the stress response and the components required for the first-line defense in the inflammation site47.
Using their specific receptors, the liver cells respond to four types of inflammatory response mediators. These mediators are the IL-1-type cytokines (IL-1 and TNF) which stimulate liver production of CRP, of the C3 component of complement, and serum amyloid A protein (SAA), which comprise the type-1 acute phase proteins; type IL-6 cytokines (IL-6 and IL-11) which stimulate most of the type-1 acute phase proteins; glucocorticoids that act synergistically with type IL-1; and IL-6 cytokines stimulating the production of some acute phase proteins. However, the most important action of glucocorticoids in the acute phase response is the inhibiton of cytokine production by macrophages and endothelial cells, thus preventing its continued activation from having harmful consequences to the tissues; and, finally, growth factors which, along with glucocorticoids, modulate the liver response to cytokines47,48.
These acute phase proteins play an important role in host defense, such as direct neutralization of inflammatory agents, reduction of the extent of local tissue damage, and participation in tissue repair and regeneration. In addition, activation of complement proteins results in migration of neutrophils, macrophages and plasma proteins that participate in the destruction of infectious agents, clearance of cell debris from both the microorganisms and from the host themselves47,49.
CRP is considered the main acute phase protein. Among the several functions attributed to CRP, maybe the most important is its ability to bind to cell membrane components, thus forming complexes that activate the classical complement pathway, with opsonin release and occasional phagocytosis, as well as removal of these structures from circulation42.
Also, CRP binds to cell membranes only after membrane rupture. This property suggests an important role of CRP in the unspecific host defense due to removal of cell debris derived from necrotic cells or cells damaged during the inflammatory process, thus allowing tissue repair. Other functions attributed to CRP are growth inhibition of tumor cells, modulation of polymorphonuclear (PMN) and monocyte function, platelet aggregation and secretion42,50.
The speed and magnitude of the increase in CRP concentration depend on the type of inflammatory stimulus. This is probably related to the amount of protein that is required to effectively participate in the acute phase reaction. After an acute phase stimulus, CRP concentrations usually increase rapidly after tissue damage, reaching a peak within 24 to 72 hours, and then decrease steeply after resolution of the inflammatory process. The intensity of the CRP response is more closely correlated with the extent of tissue damage51.
Thus, we can observe that the magnitude and speed of CRP response could reflect the extent of tissue damage more precisely and earlier in time. CRP low baseline levels, rapid increase and short half-life are arguments in favor of its use in the assessment of disease activity52.
Although the acute phase response is not specific, it can be used in the clinical practice as part of the diagnosis, both to assess the intensity of inflammatory activity and to discriminate inflammatory from non-inflammatory diseases. However, inflammatory markers, especially CRP, have been intensively studied in individuals with CVD and even in those apparently healthy with the help of technological advances obtained in the determination of serum levels of these parameters53.
CRP stands out for its short plasma half-life (approximately 19 h) and its plasma concentration, exclusively related to the synthesis in this period. Also, the interest in the study of this protein has increased in the past years, since small increments in its production are associated with increased risk for CVD in patients with angina pectoris and also in healthy individuals52.
Immunohistochemical studies have demonstrated the presence of CRP in inflamed tissues, in atherosclerotic vessels and in the infarcted myocardium. It has also been demonstrated that CRP enhances the expression of the tissue factor (clotting effect) of adhesion molecules, binds to plasma lipoproteins and activates the complement system in vitro and in vivo, which is present in the majority of foam cells of atherosclerotic plaques53.
Stefanadis et al54 demonstrated a direct correlation between increased plaque temperature and higher levels of CRP and serum amyloid protein in patients with acute coronary syndromes. Patients with acute myocardial infarction also have higher CRP levels correlated with a greater extent of the area of myocardial necrosis.
In the absence of myocardial necrosis, higher CRP levels are correlated with a greater extent of atherosclerotic disease, even after correction for other risk factors. Apparently, healthy individuals with higher CRP levels, even those considered high normal levels, have a higher risk of developing peripheral arterial disease4.
In studies conducted with children and adolescents, an accumulation of abdominal fat and hyperinsulinemia associated with a thrombogenic and inflammatory profile have been observed. Increased concentrations of fibrinogen and plasminogen activator inhibitor 1 (PAI-1) have been reported in individuals with visceral obesity, thus increasing the risk of thrombosis in these individuals. High levels of certain inflammatory markers such as IL-6, TNF and CRP are also associated with abdominal obesity55.
Sudi et al56 evaluated 20 obese boys and 40 obese girls and verified that after a weight-loss program (three weeks with a low-calorie diet and physical activity), a significant reduction in adiposity, in abdominal fat accumulation and in the fibrinolytic parameters occurred. The authors concluded that excess weight, body fat and abdominal obesity are predictive factors for alterations in the fibrinolytic system in younger individuals.
Because its serum levels are easy to determine and have the best clinical and epidemiological correlation to date, CRP is an inflammatory marker of special interest, given the possibility of elucidating new ways for the prevention and treatment of diseases with high prevalence, morbidity and mortality52.
From the point of view of prevention of atherosclerotic diseases, studies on physical activity in young people investigated their level of physical activity, the result of the interventions at school and in the community regarding health education, the strategies to increase the levels of physical activity, and the outcomes of physical activity in the prevention or in the control of cardiovascular risk factors57.
Although some studies demonstrate that adolescents who practice more physical activities tend to remain more active when they become young adults, others demonstrated that physical activity during childhood does not provide cardiovascular protection if not associated with a sustained active lifestyle in adulthood58.
The American Heart Association (AHA) establishes that the adoption of an active lifestyle should be encouraged from two years of age and maintained throughout adolescence until adulthood. As a general advice, healthy children should be encouraged to practice pleasant physical activities during leisure time or as organized physical exercises or sporting activities at least 30 minutes a day, three to four times a week, to become physically fit57,59. Since sedentary lifestyle is an important risk factor for atherosclerosis, regular physical exercises are very important in the prevention and control of CVD, by influencing almost all its risk factors such as obesity, dyslipidemias, diabetes mellitus and hypertension19.
The benefits associated with an active lifestyle in children include, therefore, body weight control, lower blood pressure, and predisposition to maintain physical activity in adulthood. An active lifestyle is also associated with increased life expectancy and lower risk of developing CVD. Also among the effects of physical activity, individuals who practice it have lower triacylglycerol levels and higher HDL levels than sedentary individuals. High HDL levels act on LDL oxidation, thus leading to decreased formation of new atherosclerotic plaques, as well as helping stabilize those already existing59.
Williams et al59 showed that cholesterol levels increase over time, pointing out that children with high LDL levels are more susceptible to maintain these high levels when they become adults.
In Prado and Dantas review60, most of the studies were observed to have demonstrated beneficial changes in HDL and LDL levels after an aerobic exercise program with different intensities, durations and frequencies, performed by individuals of varying age brackets and cardiorespiratory abilities.
Corroborating these findings, Matsudo et al review61 showed that the regular practice of physical activity increases HDL, reduces triacylglycerol and LDL and also increases insulin sensitivity. Favorable effects of aerobic training have also been demonstrated on the activity of lipoprotein lipase, which would explain a better return of trygliceride-rich lipoprotein.
Francischi et al62 evaluated the two main strategies of non-pharmacological treatment of overweight and obesity – the use of calorie restriction and physical exercises, and concluded that low-calorie diets are effective to reduce weight and fat, but can cause a loss of lean mass and, consequently, a reduction in metabolic rates. Physical training alone, without eating control, results in a modest weight loss. However, in association with diets, it facilitates compliance to eating control and ensures greater success in the maintenance of lean mass and reduction in fat mass.
These authors also pointed out that regular aerobic training intensifies fat loss, however without preventing lean mass loss, whereas resisted training seems to minimize the latter. The combination of aerobic work with resisted training thus seems to ensure fat loss while preserving the lean mass.
Also in relation to overweight and obesity, Watts et al63 observed that eight-year-old obese children presented decreased blood flow mediated by brachial artery dilatation, thus characterizing an endothelial alteration of this vessel. They also verified that physical exercises increased the arterial blood flow in this group, thus corroborating the importance of a physical exercise program as a form of treatment for obese children in the primary prevention for atherosclerosis.
The effects of physical exercises on systemic hypertension result from cardiovascular and respiratory adaptations that the human body suffers during exercise periods in order to supply the increased demands of the active muscles. As these adaptations are repeated, changes occur in these muscles, thus allowing the body to improve its performance. Physiologic and metabolic processes take place, thus optimizing oxygen distribution to the tissues in activity. Therefore the pressure drop after physical training is related to hemodynamic, humoral and neural factors64.
As regards the effects of physical activity on the prevention and treatment of diabetes mellitus, a review between 1966 and 2000 showed that prospective studies indicate that higher levels of physical activity are clearly associated with a lower frequency of type-2 diabetes mellitus. However, it is not yet possible to clarify the dose-response effect of physical exercise on the treatment or prevention of this disease65.
The strategies for CRP reduction were initially based on pharmacological treatments4,7. However, these studies proved the positive effect of these pharmacological treatments on CRP reduction in adults. Recently, the effects of physical activity on CRP levels of children and adolescents have also become known.
It was only in 1999, that Smith et al66 demonstrated, in a study with 43 adults, that long-term physical exercises are able to significantly reduce inflammatory cytokines and CRP levels.
More recently, the positive impact of the level of physical fitness on high-sensitivity CRP levels in 55-year-old women was reported, and lower plasma concentrations (0.43, 0.25, 0.23 mg/dl) were observed as the level of physical fitness improved (7.2, 9.1 and 10 METs), thus suggesting the participation of an antiinflammatory effect to explain the benefits of exercise on the prevention of CVD. However, it is worth pointing out that a great majority or almost all of these positive effects are reverted if the individual interrupts the practice of physical activity67.
Pate et al68 had already demonstrated, in 1995, that detraining leads to decreased HDL and increased fat mass, BMI, leptin, LDL and triglycerides. Thus, the chance of success in the treatment or preventive management of CVD depends a great deal on the ability to develop strategies that ensure the engagement of people or patients in patterns of an active style for their whole life cycle.
In the study conducted by Okita et al69 supervised aerobic training for two months was observed to significantly reduce body weight and CRP levels in women, without association between decreased CRP and weight loss.
Smith et al66 demonstrated that long-term physical exercises are able to significantly reduce inflammatory cytokines and CRP levels, and suggested the participation of an antiinflammatory effect to explain the benefits of exercises on the prevention of CVD.
Knowing that the atherosclerotic process precedes the clinical manifestations of CVD in years, even decades, and that the regular practice of physical activities reduces the incidence of morbidity and mortality from CVD, it seems prudent to minimize or reduce the known risk factors for CVD in the adult starting from childhood and adolescence, since physical activity seems to be an important protective factor for the prevention and control of CVD, since it influences almost all its risk factors59.
Recently, the literature has demonstrated the sedentary lifestyle as a risk factor for CVD and not only the practice of physical activities as a preventive and therapeutic mechanism for these diseases. However, the effects of physical activity on CRP levels as a risk factor for atherosclerosis have been more deeply investigated in adulthood, and little is known of these effects on children and adolescents. Therefore, further investigation on the effect of physical activity on CRP levels during childhood is necessary.
No potential conflict of interest relevant to this article was reported.
There were no external funding sources for this study.
This article is part of the thesis of master submitted by Marina Pegoraro from
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Manuscript received June 14, 2007; revised manuscript received August 25; accepted September 4, 2007.