Nos países em que é comercializada, a administração precoce de levosimendana deve ser considerada em pacientes que permanecem sintomáticos e com dispnéia em repouso apesar da terapia inicial, principalmente aqueles com história de insuficiência cardíaca crônica ou em tratamento prolongado com betabloqueadores. Pacientes hipotensos ou com isquemia ativa não são os melhores candidatos para receber infusão de levosimendana e precisam, primeiro, ter esses problemas tratados.
IDepartment of Anesthesiology and Critical Care, Hospital Geral de Santo António, Porto - Portugal
IIUniversity Paris 7 Denis Diderot; Department of Anesthesiology and Critical Care Medicine, Lariboisière Hospital, AP-HP, Paris - França
Nos países em que é comercializada, a administração precoce de levosimendana deve ser considerada em pacientes que permanecem sintomáticos e com dispnéia em repouso apesar da terapia inicial, principalmente aqueles com história de insuficiência cardíaca crônica ou em tratamento prolongado com betabloqueadores. Pacientes hipotensos ou com isquemia ativa não são os melhores candidatos para receber infusão de levosimendana e precisam, primeiro, ter esses problemas tratados.
Síndromes de insuficiência cardíaca aguda (ICA) são definidas como alterações graduais ou rápidas nos sinais e sintomas de insuficiência cardíaca (IC) que exigem tratamento urgente1. Essa é a principal causa de internação hospitalar após os 65 anos de idade2. O número de hospitalizações por IC cresce todos os anos, e representa 75% dos custos com a doença3. O aumento na incidência de IC pode ser atribuído aos avanços alcançados na abordagem terapêutica do infarto agudo do miocárdio (IAM), que estão aumentando a sobrevida dos pacientes com deficiência cardíaca, e ao envelhecimento crescente da população.
Essas síndromes são heterogêneas e abrangem todo um espectro de pacientes com sintomas que podem ser predominantemente congestivos ou, no caso de doença mais avançada, relacionados com baixo débito cardíaco (DC).
Na última década houve maior interesse por ICA, pois reconheceu-se a necessidade de intervenção precoce e estabilização do paciente para melhorar os sintomas, restaurar a oxigenação e a perfusão tecidual, evitar ou restringir lesões renais e em outros órgãos e dar início a terapias de longo prazo capazes de melhorar a evolução da doença4.
Infelizmente, na ausência das etiologias de ICA que podem se beneficiar de um tratamento específico, tem sido difícil aumentar a sobrevida do paciente, e a ICA ainda está associada com um péssimo prognóstico. Isso se aplica especialmente à ICA com baixo débito cardíaco, pois pressão sistólica baixa no momento da internação representa um importante preditor do desfecho clínico5,6. O índice de mortalidade em seis meses da ICA com baixo débito cardíaco é superior a 20%5-7.
Os portadores de IC com pressão sistólica normal ou baixa geralmente têm menor fração de ejeção do ventrículo esquerdo e sinais freqüentes de hipoperfusão. Esses pacientes, que muitas vezes se apresentam com hiponatremia, baixa temperatura periférica, insuficiência renal e intolerância a vasodilatadores, são os que têm mais chance de receber inotrópicos por falta de uma alternativa terapêutica e também a maior taxa de mortalidade hospitalar entre os portadores de ICA. Os inotrópicos ou inodilatadores tradicionais, como agonistas beta-adrenérgicos e inibidores da fosfodiesterase (PDE), reduzem as pressões de enchimento e aumentam do débito cardíaco (DC), melhorando os parâmetros hemodinâmicos e os sintomas do paciente. No entanto, na literatura especializada esses agentes têm sido sistematicamente associados com maior mortalidade, qualquer que seja a dose empregada8-10. Eles exercem uma ação inotrópica positiva principalmente ao aumentar as concentrações intracelulares de adenosina-monofosfato cíclico (AMPc) e cálcio nas células miocárdicas, mas em caso de IC grave o uso desses medicamentos pode ser limitado por aumentarem a freqüência cardíaca, estimularem a ocorrência de arritmia e terem seu efeito reduzido devido à dessensibilização beta-adrenérgica.
Em vista das limitações do uso de altas doses de diuréticos e vasodilatadores nesses pacientes, foram introduzidas diversas novas intervenções farmacológicas e não-farmacológicas. Outras, voltadas para o tratamento de congestão pulmonar e sistêmica e a restauração do débito cardíaco em portadores de ICA, ainda estão em desenvolvimento ou em fase pré-clínica de pesquisa11.
A levosimendana, o mais estudado sensibilizador de cálcio lançado em diversos países para tratamento de insuficiência cardíaca aguda descompensada (ICAD), tem efeitos inotrópicos e vasodilatadores. Ao contrário dos inodilatadores clássicos, a levosimendana aumenta a eficiência miocárdica sem aumentar a demanda miocárdica de oxigênio, tem propriedades anti-hibernantes, aumenta o fluxo sangüíneo coronariano e não tem efeitos lusitrópicos negativos12. Vários estudos revelaram benefícios clínicos significativos, como redução da congestão e aumento do débito cardíaco, embora um estudo clínico recente de grande porte não tenha confirmado o benefício de sobrevida a longo prazo. A Sociedade Européia de Cardiologia indica o uso desse medicamento em portadores de ICA para tratamento de insuficiência cardíaca com baixo débito cardíaco secundária à disfunção sistólica e sem hipotensão grave13.
Neste estudo, analisaremos o uso de levosimendana em diversos quadros de insuficiência cardíaca aguda.
O nome químico da levosimendana é [(R)-[[4-(1,4,5,6-tetraidro- 4-metil-6-oxo-3-piridazinil)-fenil] hidrazono] propanedinitrilo. O medicamento é um isômero levógiro da simendana racêmica, um derivado dinitrilo-piridazinônico. A simendana é um composto racêmico formado por dois enantiômeros: dextrosimendana e levosimendana.
A levosimendana pertence ao chamado grupo de "sensibilizadores de cálcio", que abrange várias outras substâncias capazes de aumentar a sensibilidade dos miofilamentos ao cálcio, produzindo maior contratilidade miocárdica sem elevação da concentração intracelular de adenosina-monofosfato cíclico ou cálcio, possivelmente com alguns efeitos inibidores da fosfodiesterase. Esse conceito parece estar associado com menor número de efeitos adversos, menor potencial arritmogênico e um efeito favorável sobre o consumo de oxigênio pelo miocárdio, comparado aos inotrópicos e inodilatadores tradicionais.
A levosimendana apresenta ligação dependente do cálcio ao domínio aminoterminal da troponina C cardíaca (TnC), exibindo maior afinidade quando a concentração de cálcio está alta e menor afinidade quando a concentração de cálcio está baixa14. Ao estabilizar o complexo cálcio-TnC, a levosimendana inibe o efeito da troponina I (TnI) e prolonga a formação de pontes cruzadas entre os filamentos de actina e miosina. Esse efeito inotrópico positivo é obtido sem aumento da concentração intracelular de cálcio nem aumento significativo da demanda miocárdica de oxigênio, como ocorre com outros inotrópicos15-17.
Os efeitos benéficos da levosimendana também estão relacionados com seus efeitos vasodilatadores sobre as artérias sistêmicas18,19, coronárias20,22, pulmonares23, renais19, esplênicas19 e cerebrais19 e sobre as veias sistêmicas18,24,25 e portais26. Esse efeito é mediado pela abertura dos canais de potássio sensíveis à adenosina-trifosfato nas células da musculatura lisa27 das artérias de baixa resistência e pela abertura dos canais de potássio ativados pelo cálcio e canais de potássio sensíveis à voltagem em vasos de grande condutância28,29. A hiperpolarização da membrana induzida pelos canais abertos de potássio inibe a entrada de cálcio e ativa a troca entre sódio e cálcio, diminuindo o cálcio intracelular e induzindo vasodilatação.
Essa redução induzida na pós-carga ventricular direita e esquerda parece ser benéfica para o coração de pacientes com insuficiência cardíaca30,31.
A meia-vida da levosimendana gira em torno de 1,3 horas32. O medicamento é metabolizado no fígado, formando dois metabólitos ativos, OR-1855 e OR-1896, que têm uma meia-vida longa de 75 a 78 horas, são excretados pelos rins e prolongam a duração dos efeitos hemodinâmicos do fármaco original32,33. Essa meia-vida longa é acentuadamente maior em pacientes com insuficiência renal crônica grave ou doença renal terminal sob diálise, em comparação com indivíduos saudáveis34.
Vários estudos clínicos demonstraram o efeito benéfico da levosimendana sobre os sinais clínicos e hemodinâmicos de curto prazo em portadores de ICA. Kivikko e colegas relataram35 aumento de 40 % no débito cardíaco e de 30 % na pressão capilar pulmonar (PCP) 24 horas após a infusão do medicamento em pacientes com classe funcional III e IV de insuficiência cardíaca. O estudo duplo-cego LIDO (Levosimendan Infusion versus Dobutamine) comparou os efeitos da levosimendana com os da dobutamina em 203 pacientes com IC e baixo débito cardíaco durante 24 horas36. Vinte e oito por cento dos pacientes do grupo de levosimendana e 15% dos pacientes do grupo de dobutamina (p=0.022) atingiram o desfecho primário de melhora dos parâmetros hemodinâmicos (aumento de pelo menos 30 % no débito cardíaco e redução de pelo menos 25% na pressão capilar pulmonar. É interessante observar que a análise de subgrupo revelou que o uso de betabloqueadores aumentou os efeitos hemodinâmicos da levosimendana, mas reduziu os efeitos hemodinâmicos da dobutamina. Nesse estudo, o tratamento com levosimendana também foi associado com redução significativa da taxa de mortalidade37. No 31º dia, a mortalidade por todas as causas foi significantemente menor com a levosimendana do que com a dobutamina (razão de risco 0,43 [IC 95% 0,18-1,00]
Vale ressaltar que, no estudo LIDO, os efeitos inodilatadores da levosimendana foram acentuados pelo uso concomitante de agentes betabloqueadores. No estudo REVIVE (
Em portadores de IC crônica avançada à espera de transplante cardíaco, a levosimendana melhora a função renal por um período de três meses após a administração do medicamento38.
Após intervenção coronária percutânea ou cirurgia de revascularização miocárdica
A levosimendana aumenta o fluxo sangüíneo coronariano20,39-46, diminui a extração miocárdica de oxigênio20 e melhora o desempenho do miocárdio isquêmico20,39,40,42-46. Esses efeitos foram demonstrados primeiro em animais39-41,46 e seres humanos saudáveis20. Mais tarde, porém, foram demonstrados em portadores de IC congestiva17, IAM43 e após intervenção coronária percutânea (ICP) em pacientes com IAM e disfunção ventricular esquerda42, melhorando a função diastólica do ventrículo esquerdo do miocárdio atordoado desses pacientes47.
Em pacientes submetidos à cirurgia de revascularização miocárdica (CRM) programada, a levosimendana aumenta o débito cardíaco e o volume sistólico e diminui a resistência vascular sistêmica sem aumentar o consumo de oxigênio pelo miocárdio nem provocar a deterioração da utilização do substrato miocárdico44.
Em estudos pré-clínicos realizados em animais e seres humanos, a levosimendana melhorou a função diastólica, e seu efeito inotrópico está associado com maior taxa de relaxamento e menor tempo de relaxamento, melhorando, assim, o enchimento diastólico48-51.
Em portadores de IC grave com enchimento ventricular esquerdo restritivo determinado por ecocardiografia Doppler de onda pulsada do fluxo mitral e cateterização simultânea da artéria pulmonar, a levosimendana melhorou as funções sistólica e diastólica, aumentando o enchimento do ventrículo esquerdo, o volume sistólico (-24% ± 9) e o débito cardíaco (29% ± 14), ao mesmo tempo em que diminuiu a PCP (-29% ± 6). As mudanças percentuais na relação entre a velocidade máxima do fluxo transmitral no início e no final da diástole (E/A), bem como no tempo de relaxamento isovolumétrico, foram preditores independentes do aumento no débito cardíaco nessa série52.
É sempre difícil usar novos medicamentos em pacientes com doenças raras, e existem apenas alguns relatos isolados sobre o uso bem-sucedido de levosimendana em portadoras de cardiomiopatia periparto53-55. ICA é um evento potencialmente fatal que raramente ocorre durante ou após o parto. Nesses casos publicados de pacientes com grave episódio de ICA, a levosimendana melhorou o desempenho miocárdico, promovendo alívio sintomático e hemodinâmico ou melhora ecocardiográfica na função ventricular. A levosimendana induziu uma redução gradual da PCP aumentada, seguida por aumento definitivo no volume sistólico e pela recuperação da paciente.
A levosimendana tem sido empregada também para restaurar a função ventricular direita ou esquerda de pacientes submetidos à cirurgia cardíaca56 e pacientes com choque cardiogênico resistente ao tratamento por falência do enxerto após transplante cardíaco57,58.
Em pacientes com síndrome de baixo débito cardíaco durante ou após cirurgia cardíaca a céu aberto, embora o uso de levosimendana melhore o estado hemodinâmico e funcional dos dois grupos de pacientes, ela está associada com maior sobrevida e menor tempo de UTI e hospitalização quando iniciada precocemente ainda no centro cirúrgico, e não depois, em pacientes que dependem do suporte de inotrópicos clássicos e balão intra-aórtico (BIA)59.
Em portadores de síndrome da angústia respiratória aguda (SARA), hipertensão pulmonar e disfunção ventricular direita foram associadas com desfechos ruins60-62. Em um estudo clínico piloto, prospectivo, randomizado e controlado com placebo de pacientes com choque séptico que necessitavam de suporte respiratório mecânico em decorrência de SARA, a levosimendana diminuiu a pressão média da artéria pulmonar, o índice de resistência vascular pulmonar e o volume sistólico final do ventrículo direito, aumentando o débito cardíaco, a fração de ejeção do ventrículo direito e a saturação de oxigênio venoso misto30.
O tratamento com levosimendana geralmente é iniciado com uma dose de ataque em bolus de 3 a 6 mcg/kg administrada durante dez minutos seguida por infusão contínua durante 24 horas de 0,05 a 0,2 mcg/kg por minuto. No caso de paciente hipotenso, deve-se pular a dose de ataque ou associá-la a uma dose baixa de norepinefrina. Se não houver sinais de resposta volêmica, deve-se considerar a possibilidade de uma administração cuidadosa e devidamente monitorada de líquido. A maioria dos pacientes apresenta melhora da função hemodinâmica durante as 24 horas seguintes, caracterizada por aumento acentuado da diurese e redução significativa da PCP. Esse efeito diurético muitas vezes provoca um desequilíbrio eletrolítico, que foi associado com arritmia. Deve-se considerar a administração profilática de magnésio e potássio para evitar hipopotassemia e arritmia, a menos que haja alguma contra-indicação, como insuficiência renal.
Como um poderoso vasodilatador, a levosimendana pode ser um medicamento nocivo. Embora esse medicamento esteja associado com pouca demanda miocárdica de oxigênio, em pacientes com isquemia ativa ou coronariopatia obstrutiva a levosimendana induziu hipotensão, principalmente em pacientes hipovolêmicos, podendo causar taquicardia, agravar a isquemia e aumentar a lesão miocárdica, piorando o prognóstico a longo prazo. Pacientes hipotensos ou com isquemia ativa não são os melhores candidatos à administração de levosimendana. Primeiro, é preciso que esses problemas sejam tratados.
Em pacientes que permanecem sintomáticos e com dispnéia em repouso apesar da terapia inicial, principalmente aqueles com história de IC crônica ou em tratamento crônico com betabloqueadores, deve-se considerar a infusão precoce de levosimendana63. Pacientes hipotensos ou com isquemia ativa não são os melhores candidatos à administração de levosimendana. Primeiro, é preciso que esses problemas sejam tratados.
Correspondência: Alexandre Mebazaa 2, Rue Ambroise Paré, 75010 Paris - França E-mail:
In countries where it is available, early levosimendan infusion can be considered for patients who remain symptomatic with dyspnea at rest despite initial therapy, particularly those with a history of chronic heart failure or chronically treated with beta-blockers. Hypotensive patients or patients with active ischemia are not the best candidates for levosimendan administration and should have these problems addressed first.
IDepartment of Anesthesiology and Critical Care, Hospital Geral de Santo António, Porto – Portugal
IIUniversity Paris 7 Denis Diderot; Department of Anesthesiology and Critical Care Medicine, Lariboisière Hospital, AP-HP, Paris – France
In countries where it is available, early levosimendan infusion can be considered for patients who remain symptomatic with dyspnea at rest despite initial therapy, particularly those with a history of chronic heart failure or chronically treated with beta-blockers. Hypotensive patients or patients with active ischemia are not the best candidates for levosimendan administration and should have these problems addressed first.
Acute heart failure (AHF) syndromes are defined as gradual or rapid change in signs and symptoms of heart failure (HF) requiring urgent therapy1. This is the most common reason for hospital admission among patients above 65 years of age2. HF hospitalizations continue to increase each year and account for 75% of hospital costs3. HF incidence continues to increase because of several therapeutic advances in the management of acute myocardial infarction (AMI), which are leading to improved survival in patients with impaired cardiac function, and also due to an increasingly aging population.
These syndromes are heterogeneous, encompassing an entire spectrum of patients where symptoms may be predominantly congestive, or in more advanced disease, related to low cardiac output (CO).
The past decade witnessed an increased interest in AHF because the need for early intervention and patient stabilization was recognized to improve symptoms; restore oxygenation and organ perfusion; avoid or limit cardiac, renal and other organ damage; and initiate long-term therapies that may improve outcome4.
Unfortunately, in the absence of knowledge about causes of AHF that may benefit from specific treatment, improving patient survival has been difficult, and AHF continues to carry an ominous prognosis. This is particularly true for AHF with low CO, where low systolic blood pressure at admission has been shown to be a major outcome determinant5,6 and where mortality is above 20% at 6 months.5,7
HF patients with normal or low systolic blood pressure usually have a lower left ventricular ejection fraction and frequent signs of organ hypoperfusion. These patients, who often present with hyponatremia, low peripheral temperature, renal failure, and vasodilator intolerance, are more likely to receive inotropes for lack of an alternative therapeutic option, and have the highest in-hospital mortality rate among AHF patients. Usual inotropes or inodilators like beta-adrenergic agonists and phosphodiesterase (PDE) inhibitors acutely lower filling pressures and enhance CO, improving hemodynamics and symptoms. According to an increasing number of reports in the literature8-10, these agents, however, have been consistently associated with a detrimental effect on survival rates, regardless of the dosage used. They exert a positive inotropic action primarily by increasing cyclic adenosine monophosphate (cAMP) and intracellular calcium concentration in cardiac myocytes, but in severe HF their use may be limited by heart rate increase, arrhythmia stimulation, and by a reduced effect due to beta-adrenergic desensitization.
Given the limitations of high-dose diuretic and vasodilator use in these patients, several new pharmacologic and nonpharmacologic interventions have been introduced, while others are under development or in preclinical investigation for treatment of pulmonary and systemic congestion and restoration of CO in the setting of AHF11.
Among these, levosimendan, the most studied calcium sensitizer, introduced in several countries for treatment of acutely decompensated HF, has both inotropic and vasodilatory effects. It differs from classic inodilators because of its ability to improve myocardial efficiency without increasing myocardial oxygen demand, its antistunning properties, its effects on coronary blood flow, and its lack of negative lusitropic effects12. Several studies have shown significant benefit in decreasing congestion, improving CO, and clinical outcome, although a recent large trial failed to confirm long-term survival benefit. The European Society of Cardiology indicates the use of levosimendan in AHF patients to treat symptomatic low cardiac output heart failure secondary to cardiac systolic dysfunction without severe hypotension13.
In this paper, we intend to review its use in several clinical scenarios of acute heart failure.
Its chemical name is [(
Levosimendan belongs to the so-called group of "calcium sensitizers" that includes several other substances that share the ability of increasing sensitivity of myofilaments to calcium, leading to increased myocardial contraction without increasing intracellular cyclic adenosine monophosphate or intracellular calcium concentration, possibly with some PDE inhibitory effects. This concept seems to be associated with fewer adverse effects, lower arrhythmogenic potential, and a favorable effect on myocardial oxygen consumption compared with traditional inotropes or inodilators.
Levosimendan displays calcium-dependent binding to the N-terminal domain of cardiac troponin C (TnC) with a higher affinity at high calcium concentrations and a lower affinity at low calcium concentrations14. By stabilizing the calcium-TnC complex, levosimendan inhibits the troponin I (TnI) effect and prolongs the actin-myosin cross-bridge association rate. This positive inotropic effect is obtained without increasing intracellular calcium concentration or with a significant increase in myocardial oxygen demand, usually seen with other inotropes15-17.
Beneficial effects of levosimendan are also related to its vasodilatory effects of systemic18,19, coronary20-22, pulmonary23, renal19, splanchnic19, and cerebral arteries19, and of systemic18,24,25 and portal veins.26 This effect is mediated by an adenosine tri-phosphate- (ATP) dependent potassium channel-opening effect in an ATP-dependent manner in arterial smooth muscle cells27 of the small-resistance arteries and by a calcium-activated potassium and voltage-dependent potassium channel-opening effect in large conductance vessels28,29. Membrane hyperpolarization induced by the open potassium channels inhibits calcium entry and activates sodium-calcium exchange, decreasing intracellular calcium and inducing vasodilatation.
This induced decrease in right and left ventricular afterload seems to be beneficial in failing hearts30,31.
Levosimendan has about a 1.3-hour half-life32. The drug is metabolized by the liver and has 2 active metabolites, OR-1855 and OR-1896, with a long half-life, 75-78 hours, which are excreted by the kidney and prolong the duration of the hemodynamic effects of their parent compound32,33. This long half-life is markedly increased in patients with severe chronic renal failure or end-stage renal disease who are undergoing hemodialysis as compared with healthy subjects34.
Several clinical trials have shown the beneficial effect of levosimendan on short-term hemodynamic and clinical signs in patients with AHF. Kivikko et al reported35 a 40% increase in CO and 30% decrease in pulmonary capillary wedge pressure (PCWP) after 24-hour infusion in class III-IV HF patients. The Levosimendan Infusion versus DObutamine (LIDO) study enrolled 203 patients with severe low-output HF and compared the effects of levosimendan with those of dobutamine in a double-blind fashion over 24 hours36. The primary end point of hemodynamic improvement (an increase of 30% or more in CO, and a decrease of 25% or more in PCWP) was achieved by 28% of the levosimendan patients and 15% of the dobutamine patients (p = 0.022). Interestingly, a subgroup analysis demonstrated that the use of beta-blockers enhanced the hemodynamic effects of levosimendan but reduced the hemodynamic effects of dobutamine. In this study, levosimendan treatment was also associated with a significant decrease in mortality.37 At 31 days, all-cause mortality was significantly lower with levosimendan compared with dobutamine [hazard ratio 0.43 (95% CI 0.18-1.00) p=0.049]. The patients were also followed retrospectively for 180 days, and this analysis revealed that 26% of the levosimendan patients had died compared with 38% in the dobutamine group [hazard ratio 0.57 (95% CI 0.34-0.95) p = 0.029].
Importantly, the inodilatory effects of levosimendan were accentuated by concomitant use of beta-blocking agents in the LIDO study. In the Randomized Multicenter Evaluation of Intravenous Levosimendan Efficacy (REVIVE) trial, levosimendan significantly improved a composite of clinical signs and symptoms of acute decompensated HF over 5 days as assessed by patients and their physicians7. In the Survival Of Patients With Acute Heart Failure In Need Of Intravenous Inotropic Support (SURVIVE) study, a statistically significant difference was seen early during the first 5 days, especially in patients chronically treated with a beta-blocker, but it was not evident in 180-day survival7.
In advanced chronic HF patients awaiting cardiac transplantation, levosimendan improves renal function during the 3 months that follow drug administration.38
Levosimendan improves coronary blood flow,20,39-46 decreases myocardial oxygen extraction,20 and improves ischemic myocardium performance20,39,40, 42-46. This was first shown in animals39-41,46 and healthy humans20 but was later shown in patients with congestive HF,17 AMI,43 and after percutaneous coronary intervention (PCI) of AMI patients with LV dysfunction,42 improving the left ventricular diastolic function of stunned myocardium in these patients47.
In patients undergoing elective coronary artery bypass grafting (CABG), levosimendan increases CO and stroke volume and decreases systemic vascular resistance without increasing myocardial oxygen consumption or causing myocardial substrate utilization to deteriorate44.
In animal and human preclinical studies, levosimendan has been shown to improve diastolic function, and its inotropic effect is associated with an increased rate of relaxation and reduced relaxation time, thus improving diastolic filling48-51.
In severe HF patients with restrictive left ventricular filling assessed both by pulsed-wave Doppler echocardiography of the mitral flow and simultaneous pulmonary artery catheterization, levosimendan improved both systolic and diastolic function increasing left ventricular filling, stroke volume (-24% ± 9) and CO (29% ± 14) while decreasing PCWP (-29% ± 6). The percentage changes of the early/late transmitral diastolic peak flow velocity (E/A) ratio and the percentage changes of the isovolumetric relaxation time were independent predictors of the increase in CO in this series52.
Using new drugs in patients with rare diseases is always difficult, and only a few anecdotal reports are available describing the successful use of levosimendan in peripartum cardiomyopathy patients53-55. AHF is a life-threatening event that rarely occurs during or after childbirth. In these published reports, in patients with a severe episode of AHF, levosimendan improved cardiac performance that was associated both with symptomatic relief and hemodynamic or echocardiographic improvement in ventricular function. Levosimendan induced a steady decline of increased PCWP, followed by a definitive increase in cardiac stroke volume and patient recovery.
Levosimendan has also been used to restore right or left ventricular function in patients after cardiac surgery56 and in unresponsive cardiogenic shock patients after heart transplantation primary graft failure57,58.
In patients with low-output syndrome during or after open-heart surgery, although levosimendan use improves the hemodynamic and functional status of both groups of patients, it may be associated with increased survival and shorter ICU and hospital stay if started early, in the operating theater, instead of later, when patients are dependent on classical inotropic support and IABP59.
In patients with acute respiratory distress syndrome (ARDS), pulmonary hypertension and right ventricular dysfunction have been associated with poor outcomes.60-62 In a prospective, randomized, placebo-controlled, pilot study, of septic shock patients requiring mechanical respiratory support due to ARDS, levosimendan was shown to decrease mean pulmonary artery pressure, pulmonary vascular resistance index and right ventricular end-systolic volume, increasing CO, right ventricular ejection fraction, and mixed venous oxygen saturation30.
Treatment with levosimendan is usually initiated with a 10 minute loading bolus of 3 to 6 mcg/kg followed by a 24-hour continuous infusion of 0.05 to 0.2 mcg/kg per min. If the patient has hypotension, one should either skip the loading dose or associate norepinephrine in low doses. If there are signs of volume responsiveness, cautious fluid administration under adequate monitoring should be considered. Most patients show improvement in hemodynamic function during the next 24 hours, usually heralded by a marked increase in urinary output and a significant decrease in PCWP. This diuretic effect is often the cause of electrolyte imbalance that has been associated with arrhythmia. Pre-emptive magnesium and potassium administration should be considered to prevent hypokalemia and arrhythmia unless there is a contraindication such as renal failure.
As a powerful vasodilator, levosimendan may be a harmful drug. Although this drug exerts little influence on myocardial oxygen demand per se, in patients with active ischemia or obstructive coronary artery disease, levosimendan induced hypotension, especially in the hypovolemic patient, may precipitate tachycardia, aggravate ischemia, and increase myocardial damage, worsening long-term prognosis. Hypotensive patients or patients with active ischemia are not the best candidates for levosimendan administration and should have these problems addressed first.
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