FUNDAMENTO: A mortalidade na diálise continua elevada e ocorre principalmente por causas cardiovasculares. A inflamação participa da gênese da aterosclerose acelerada, calcificação vascular, desnutrição e anemia, e tem enorme impacto na sobrevida destes pacientes. As estatinas, através dos seus efeitos pleiotrópicos, podem representar uma opção terapêutica para atenuação do processo inflamatório crônico dos pacientes em hemodiálise. OBJETIVO: Avaliar os efeitos de uma baixa dose de sinvastatina sobre marcadores inflamatórios, parâmetros hematimétricos e nutricionais de pacientes em hemodiálise. MÉTODOS: Pacientes em hemodiálise clinicamente estáveis foram divididos, segundo os níveis basais de LDL-colesterol, em um grupo com níveis abaixo (Grupo 1) e outro com níveis iguais ou superiores a 100 mg/dl (Grupo 2) e tratados com sinvastatina por oito semanas. O Grupo 1 recebeu apenas 20 mg após cada sessão de diálise (dose intermitente), enquanto o Grupo 2 recebeu 20 mg/dia. Dados laboratoriais, índice de resistência a eritropoetina e parâmetros nutricionais foram obtidos antes e após o tratamento. RESULTADOS: Houve redução significativa e equivalente dos níveis de proteína C-reativa em ambos os grupos (35,97±49,23% vs 38,32±32,69%, p=0,86). No Grupo 1 também houve tendência a queda da resistência a eritropoetina (228,6±16,2 vs 208,9±16,2, p=0,058) e melhora dos parâmetros hematimétricos (hematócrito: 33,1±5,9% vs 36,1±4,5%, p=0,021). CONCLUSÃO: A dose intermitente mostrou-se tão eficaz quanto a dose usual em reduzir os níveis de proteína C-reativa e resistência a eritropoetina, além de melhorar os parâmetros hematimétricos, apontando para uma importante redução do risco cardiovascular avaliado por esses parâmetros.
Doses intermitentes de estatina em pacientes em hemodiálise com LDL-colesterol espontaneamente baixo
Universidade Federal de Juiz de Fora - UFJF, Núcleo Interdisciplinar de Ensino e Pesquisa em Nefrologia - NIEPEN, Juiz de Fora, MG - Brasil
A despeito da melhora técnica da hemodiálise nas últimas décadas com o advento de máquinas de proporção e osmose reversa, a mortalidade na diálise continua muito elevada, ocorrendo principalmente por causa cardiovascular1. Diversos trabalhos têm destacado o papel central que o processo inflamatório crônico presente na hemodiálise desempenha na aterosclerose acelerada e na mortalidade cardiovascular2-5. Além disso, a inflamação na diálise participa, direta ou indiretamente, da fisiopatologia da desnutrição, da calcificação vascular e da síndrome da anemia cardiorenal, apresentando grande impacto na sobrevida dos pacientes6-8. A causa da inflamação na diálise é multifatorial, porém já está bem demonstrado que a proteína C-reativa (PCR) apresenta forte correlação com hipoalbuminemia, anemia, desnutrição e mortalidade, sendo atualmente considerado, além de marcador, um importante mediador inflamatório relacionado à disfunção/ativação endotelial e à patogênese da aterosclerose9-15.
Vários trabalhos observacionais na diálise já evidenciaram importante redução da mortalidade geral e cardiovascular com o uso de estatinas, além de um perfil de segurança adequado, fazendo das estatinas a primeira escolha no tratamento da dislipidemia na diálise16-18. Do mesmo modo, já é conhecida a capacidade das estatinas de reduzir os níveis de PCR e a existência de benefício na redução simultânea dos níveis de PCR e LDL-colesterol (LDL-c)19,20. No entanto, na população em diálise faltam evidências definitivas do benefício da redução dos níveis de colesterol, de quais seriam as metas e qual o impacto da redução do processo inflamatório crônico com uso de estatinas. Desse modo, existe um hiato de conhecimento sobre a população em diálise, sobretudo na subpopulação que apresenta, concomitantemente, baixos níveis de LDL-c, níveis elevados de PCR, hipoalbuminemia e anemia refratária. Essa subpopulação apresenta taxa de mortalidade extremamente elevada e não apresenta indicação para uso de estatina, uma vez que as diretrizes atuais ainda se baseiam apenas nos níveis séricos de colesterol18.
Este trabalho objetiva avaliar os efeitos de doses intermitentes de estatina, que visa apenas seus efeitos pleiotrópicos, sobre marcadores inflamatórios e nutricionais de pacientes em hemodiálise com níveis espontaneamente baixos de LDL-colesterol.
O estudo foi realizado com todos os pacientes clinicamente estáveis em programa de hemodiálise pertencente ao centro de diálise do Serviço de Nefrologia do Hospital Universitário da Universidade Federal de Juiz de Fora (HU-UFJF), e que preenchiam os seguintes critérios de inclusão: aceitação mediante consentimento livre e esclarecido, ter mais de 18 anos, estar há mais de seis meses em programa, ter fístula arteriovenosa como acesso, não ter evidência clínica de processo infeccioso nos últimos três meses, ausência de neoplasia, não apresentar doença auto-imune ou hepatite em atividade e não fazer uso prévio de estatina. O projeto de pesquisa foi revisto e aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa da UFJF.
Os pacientes foram divididos em dois grupos, dependendo se os níveis basais de LDL-c encontravam-se acima ou abaixo de 100 mg/dl. Esse limite representa a meta atual acima da qual existe indicação formal para o uso de estatina na população em diálise18. O grupo de pacientes com LDL-c espontaneamente abaixo de 100 mg/dl foi denominado Grupo 1, enquanto aquele com nível maior ou igual foi denominado Grupo 2. Os pacientes do Grupo 1 receberam a dose de 20 mg de sinvastatina após as sessões de hemodiálise, ou seja, apenas três vezes na semana (dose intermitente). Trata-se de uma baixa dose que visa apenas os efeitos pleiotrópicos e não uma maior redução lipídica. Os pacientes do Grupo 2 receberam a dose usual de 20 mg/dia. O tratamento foi realizado com sinvastatina genérica (Medley Indústria Farmacêutica SA, São Paulo, Brasil) com registro na Agência Nacional de Vigilância Sanitária (Anvisa). Os dados laboratoriais foram colhidos antes e após o período de tratamento, assim como foi calculado o índice de resistência à eritropoetina (IR-EPO) e aplicado o escore de desnutrição-inflamação (MIS). O período de tratamento foi de oito semanas, tempo sabidamente suficiente para observação do efeito da sinvastatina sobre o perfil lipídico e PCR9. Foram retirados do estudo paciente que saíram de programa por óbito, transplante, mudança de técnica ou centro, assim como pacientes que perderam o acesso para diálise, pacientes que tiveram processo infeccioso, neoplasia ou se internaram e aqueles que desejaram sair do estudo.
Todos os pacientes dialisaram sob as mesmas condições, usando capilar de polissulfona (Hemoflow® F7 e F8, Fresenius Medical Care AG, Bad Homburg, Alemanha), banho de bicarbonato (Farmarin, São Paulo, Brasil), água tratada por osmose reversa (Permution, Curitiba, Brasil) segundo normas da Anvisa. Todos os pacientes realizavam três sessões de quatro horas por semana, com meta de KT/V > 1.2, conforme diretrizes atuais para adequação da hemodiálise21.
Foram seguidas as diretrizes atuais para tratamento da anemia na doença renal crônica22. Todos os pacientes receberam eritropoetina (Hemax®, Biossintética, Brasil). A dose inicial prescrita é de 100 ui/kg/semana, sendo ajustada conforme necessidade para alcançar hemoglobina entre 11 a 13 mg/dl e hematócrito entre 33% e 39%. Da mesma forma, todos receberam ferro endovenoso (Noripurum®, Altana Pharma AG, Singen, Alemanha) para manter a saturação de transferrina maior que 20% e ferritina >200 ng/ml. A administração de ferro endovenoso foi suspensa na semana anterior à coleta dos dados laboratoriais.
Os dados laboratoriais fazem parte da rotina mensal de exames colhidos dos pacientes em programa de diálise, sendo acrescentada da dosagem de proteína C-reativa ultra-sensível (PCR-us). A coleta do sangue foi realizada imediatamente antes da primeira diálise da semana, uma vez que a hemodiálise pode induzir à elevação dos níveis de PCR. O jejum prévio não pôde ser obrigatório em razão dos horários variados dos turnos de hemodiálise. Todos os exames laboratoriais foram realizados no laboratório do HU-UFJF, exceto a dosagem de PCR-us, realizada em laboratório comercial certificado, porém com soro da mesma amostra. Os dados demográficos e clínicos foram obtidos dos prontuários dos pacientes.
Os níveis de hemoglobina e hematócrito foram obtidos de forma automatizada pelo equipamento Cell-Dyn 3500R do laboratório Abbott (Laboratórios Abott, Illinois, EUA). A dosagem de albumina sérica e transaminase glutâmico pirúvica (TGP) foi realizada pelo aparelho LabMax 240 (Labtest Diagnostica, Minas Gerais, Brasil) utilizando a técnica do verde de bromocresol e reação cinética de tempo fixo, respectivamente. O PCR-us foi dosado pela técnica de imunoturbidimetria com o aparelho Cobas-Mira (Laboratórios Roche, Rotkreuz, Suécia), utilizando
O índice de resistência a eritropoetina (IR-EPO) é representado pela razão EPOs/Hct como descrito por Gunell e cols.9, onde EPO representa a média da dose semanal de eritropoetina no último mês e Hct, a média dos valores do hematócrito nos últimos dois meses. Não há correção para o peso do paciente, uma vez que a dose inicial de eritropoetina é definida pelo peso, e o ajuste da dose depende da resposta do paciente com elevação do hematócrito e das metas de tratamento9.
O
Trata-se de um ensaio clínico prospectivo, com avaliação antes e após tratamento em grupos que podem ser comparados: o Grupo 2, tratado com uma dose usual de estatina e com indicação formal de uso; e o Grupo 1, tratado com dose e indicação alternativas. Foi testada a normalidade das variáveis utilizando-se o teste de Shapiro-Wilks, observando-se que apenas a PCR-us não apresentou distribuição normal. As variáveis paramétricas são expressas como média e desvio padrão, ou porcentagem quando for o caso. A PCR-us é apresentada como mediana e
Dos 60 pacientes em hemodiálise no HU-UFJF, 53 preencheram os critérios de inclusão e aceitaram participar do estudo. Desses 53 pacientes, 11 tiveram que ser excluídos: três por processo infeccioso agudo, três por saída do programa (diálise peritoneal e transplante), dois por perda de acesso, um por diagnóstico de neoplasia, um por internação e um por desistência. Não houve óbitos durante o estudo.
Os dados demográficos e laboratoriais basais são mostrados na
Todos os pacientes estavam no programa há mais de um ano e apresentavam, em média, uma boa adequação da diálise (Kt/V
Ao se dividir os pacientes de acordo com os níveis basais de LDL-c, 20 pacientes (47%) apresentavam níveis de LDL-c espontaneamente abaixo de 100 mg/dl, representando o Grupo 1, enquanto 22 apresentavam níveis basais acima de 100 mg/dl e representaram o Grupo 2. No Grupo 1, a média de LDL-c encontrada foi de 77,5±16,4 mg/dl, enquanto no Grupo 2 foi de 132,7±26 mg/dl, sendo distinto estatisticamente. Exceto os níveis de colesterol total (ColT) e colesterol não-HDL (nHDL-c), as demais variáveis não diferiram entre os grupos, demonstrando homogeneidade intergrupo (
Comparando os pacientes do Grupo 1, antes e após o tratamento com dose intermitente de sinvastatina, observa-se que houve uma queda significativa em 16% para os níveis de LDL-c e em 36% para os níveis de PCR-us. Em contrapartida, houve melhora dos parâmetros hematimétricos e tendência à queda da resistência a eritropoetina (
No Grupo 2, além de uma redução significativa do LDL-c basal em 37%, foi observada uma redução nos demais parâmetros lipídicos. Houve uma importante redução dos níveis de PCR-us em 38%. Foi evidenciada também uma redução da resistência a eritropoetina com estabilidade dos parâmetros hematimétricos. Houve redução significativa na pontuação no MIS. Nesse grupo, volta a ser observada uma redução significativa nos níveis séricos de albumina e elevação dos níveis de TGP (
Ao estratificar o risco cardiovascular através dos níveis séricos de PCR-us, observa-se que antes do tratamento 76% dos pacientes de ambos os grupos apresentavam níveis séricos de PCR-us acima de 3,0 mg/l, o que caracteriza alto risco cardiovascular para a população geral segundo a American Heart Association25. Após o tratamento, houve uma redução dessa porcentagem para 57%. Quando analisado separadamente cada grupo, observa-se que no Grupo 1 houve uma redução de 70% para 30%, enquanto no Grupo 2 houve uma redução menor de 81,8% para 54,5% (
Ao dividir os pacientes segundo níveis de PCR-us abaixo ou acima de 5,1 mg/l, ponto de corte brasileiro para a população em diálise26, observa-se que o tratamento com sinvastatina só apresentou impacto significativo, exceto para o LDL-c, nos pacientes com níveis basais de PCR-us acima de 5,1 mg/l. Nesses pacientes, além da queda dos níveis de PCR-us e LDL-c, houve redução da resistência a eritropoetina e elevação dos parâmetros hematimétricos (
Ao correlacionar os dados demográficos e nutricionais com os parâmetros laboratoriais basais, verifica-se que a PCR-us se correlacionou com menores níveis de hemoglobina e hematócrito (R=-0,31, p=0,04; R=-0,30, p=0,05) e apontou para uma maior resistência a eritropoetina (R=0,30, p=0,075).
Este é o primeiro trabalho a avaliar o efeito de uma dose intermitente de sinvastatina sobre os níveis séricos de PCR-us, parâmetros hematimétricos, resistência a eritropoetina e parâmetros nutricionais em pacientes em hemodiálise com níveis de LDL-c espontaneamente abaixo de 100 mg/dl. Além disso, os efeitos encontrados nesses pacientes foram comparados com os encontrados em um grupo semelhante, porém com indicação formal de uso de estatina baseado nos níveis séricos de LDL-c. A dose intermitente de estatina utilizada se deve à falta de evidências definitivas de benefício no uso de estatinas na diálise, sobretudo em pacientes com LDL-c espontaneamente abaixo de 100 mg/dl. Assim, trata-se de uma dose exploratória que visa apenas aos efeitos pleiotrópicos das estatinas, sobretudo o efeito antiinflamatório.
Neste estudo, procurou-se selecionar uma população de pacientes em hemodiálise clinicamente bastante estável, sem evidência de processo inflamatório ou infeccioso agudo, dialisando sob as mesmas condições e seguindo as diretrizes vigentes de adequação da diálise e tratamento da anemia. Pretendia-se, com isso, homogeneizar ao máximo a população estudada e limitar as possíveis causas externas de processo inflamatório. O êxito é evidenciado pela média de 5,39±2,24 mg/l dos níveis de PCR-us e na ausência de níveis superiores a 10 mg/l sugestivos de resposta de fase aguda na hemodiálise. Do mesmo modo, não foi evidenciada anemia ou desnutrição severas.
Ao se dividir a população segundo os níveis de LDL-c, foram encontradas duas populações com características bastante semelhantes. Como já mencionado, 47% dos pacientes apresentaram níveis basais de LDL-c espontaneamente abaixo de 100 mg/dl e níveis de PCR-us em média elevados, porém sem configurar a presença da
Desse modo, os níveis séricos de colesterol na população em diálise não apresentam a mesma correlação com mortalidade cardiovascular evidenciada na população geral29. Apesar dessas diferenças, a diretriz atual de tratamento da dislipidemia na doença renal crônica ainda utiliza metas exportadas da população geral, pela falta de trabalhos envolvendo a população em diálise.
Chang e cols.27 foram os primeiros a demonstrarem redução dos níveis de PCR-us com uso de sinvastatina na hemodiálise. Em seu estudo, 62 pacientes em diálise com colesterol total maior que 200 mg/dl foram randomizados para receber sinvastatina 20 mg/dia ou placebo por oito semanas. Foi evidenciada uma redução média de 41% nos níveis de LDL-c e de 47% nos níveis de PCR-us. Vale ressaltar que todos os pacientes tratados receberam 20 mg de sinvastatina e tinham indicação formal de uso. Neste trabalho, ao se avaliar o Grupo 2, antes e após o tratamento, foi observada uma redução significativa do LDL-c da ordem de 28%, e da PCR-us em 37%, reduções também bastante expressivas do ponto de vista clínico. Também houve queda da resistência a eritropoetina e melhora dos parâmetros hematimétricos, alcançando valores dentro da meta prevista. A redução conjunta dos níveis de PCR-us, LDL-c e resistência a eritropoetina com melhora da anemia aponta para uma diminuição considerável do risco cardiovascular.
No Grupo 1, a baixa dose de sinvastatina, apesar de visar apenas aos efeitos pleiotrópicos, ainda foi capaz de reduzir de forma significativa os níveis de LDL-c em 16%. Do mesmo modo, observou-se uma redução de 36% nos níveis da PCR-us e elevação dos parâmetros hematimétricos alcançando a meta. Houve apenas uma tendência a queda da resistência a eritropoetina que pode dever-se à pequena amostra. Vale ressaltar que 60% dos pacientes desse grupo alcançaram níveis de LDL-c abaixo de 70 mg/dl, o que corresponde, na população geral, a uma meta opcional de tratamento intensivo da dislipidemia, reservada para pacientes com doença aterosclerótica declarada. Apesar dos baixos níveis de LDL-c alcançados nesse subgrupo de pacientes, não se observou efeito adverso, o que sugere uma tolerância semelhante à da população geral20.
Na comparação entre os grupos, observou-se que o Grupo 2 apresentou uma maior redução do LDL-c, da ordem de 37%, com 63% dos pacientes alcançando a meta (16,26±17,51%
No Grupo 2 também foi observada uma redução significativa da resistência a eritropoetina e uma elevação dos parâmetros hematimétricos que, apesar de não ter alcançado significância estatística, foi capaz de colocar os valores dentro da meta prevista. A melhora da resistência a eritropoetina, sem uma melhora importante dos parâmetros hematimétricos, pode ser explicada por uma redução da dose semanal de eritropoetina necessária para manter níveis hematimétricos, já adequados, estáveis.
Quanto aos parâmetros nutricionais, não houve mudança na pontuação do MIS ou no IMC (dado não-mostrado), exceto no MIS do Grupo 2, sugerindo que o período de apenas oito semanas é insuficiente para que mudanças nesses parâmetros pudessem ser percebidas. Houve, entretanto, uma inesperada redução de 3,7% nos níveis da albumina sérica no Grupo 2. Essa redução alcançou significância estatística provavelmente em razão das grande homogeneidade da amostra, porém apresenta-se clinicamente insignificante, uma vez que todos os pacientes mantiveram-se com níveis de albumina dentro da faixa normal. Sabidamente, a albumina é uma proteína de fase aguda com resposta negativa e correlaciona-se inversamente com os níveis de PCR-us. No contexto microinflamatório, contudo, onde não ocorre ativação da resposta de fase aguda, pode não ser evidenciada uma correlação. Também foi evidenciada uma discreta elevação de 14% nos níveis de TGP que é esperada na terapia com estatinas, porém insuficiente para causar qualquer disfunção hepática que justifique a queda da albumina sérica.
Ao utilizar a estratificação de risco cardiovascular da AHA, observa-se que a dose intermitente de sinvastatina reduziu de 70% para 30% o número de pacientes do grupo de elevado risco cardiovascular. No Grupo 2, a redução observada foi menor. Essa observação pode indicar um impacto positivo maior no Grupo 1. Entretanto, quando utilizado como ponto de corte um PCR-us igual a 5,1 mg/l, conseguiu-se um impacto positivo apenas no grupo de pacientes com PCR-us mais elevado. Nos pacientes com PCR-us acima de 5,1 mg/l, além da redução dos níveis de PCR-us e LDL-c, observou-se uma significativa redução da resistência a eritropoetina e melhora dos parâmetros hematimétricos. Esses dados podem sugerir que, na ausência de outros fatores inflamatórios evidentes, há uma participação importante da microinflamação na resistência a eritropoetina e na anemia na população em diálise que acaba por predispor a síndrome da anemia cardiorrenal.
Ao correlacionar a PCR-us com os demais parâmetros demográficos e laboratoriais basais, observou-se correlação com menores níveis hematimétricos e resistência aumentada a eritropoetina. Esse dado corrobora os dados da literatura que demonstram forte influência da inflamação sobre a eritropoiese9.
O pequeno número de pacientes incluídos no estudo representa uma limitação, porém vale ressaltar que se teve a intenção de selecionar uma população bastante homogênea, evitando-se a presença de processos inflamatórios outros que não a própria uremia e o tratamento hemodialítico, o que foi conseguido com a adoção de critérios de inclusão rigorosos.
A dosagem única de PCR-us pode não representar o "
O uso de doses intermitentes de sinvastatina mostrou-se capaz de reduzir significantemente os níveis de PCR-us no curto prazo de oito semanas, de forma equivalente à dose usual, além de melhorar os parâmetros hematimétricos e induzir uma discreta redução dos níveis de LDL-c. A queda dos níveis de PCR-us sugere uma diminuição do processo microinflamatório que, conjuntamente à melhora dos parâmetros hematimétricos, aponta para uma importante redução do risco cardiovascular desses pacientes. Assim, pequenas doses de sinvastatina podem representar uma opção terapêutica para pacientes em hemodiálise com níveis espontaneamente baixos de LDL-c, níveis elevados de PCR-us e anemia não responsiva às medidas usuais.
Declaro não haver conflito de interesses pertinentes.
O presente estudo não teve fontes de financiamento externas.
Este artigo é parte de tese de mestrado de Paulo Giovanni de Albuquerque Suassuna pela Universidade Federal de Juiz de Fora.
Paulo Giovanni de Albuquerque Suassuna Rua Dr. Jamil Altaf, 132 - Vale do Ipê 36035-380 - Juiz de Fora, MG - Brasil E-mail:
Artigo enviado em 18/07/07; revisado recebido em 29/08/07; aceito em 08/10/07.
BACKGROUND: Mortality in dialysis patients remains high and is due mainly to cardiovascular causes. Inflammation has a role in the genesis of accelerated atherosclerosis, vascular calcification, malnutrition and anemia, and a huge impact on the survival of these patients. The pleiotropic effects of statins can be a therapeutic option for reducing chronic inflammatory processes of patients undergoing hemodialysis. OBJECTIVE: To evaluate the effects of low doses of simvastatin on inflammatory markers, hematimetric and nutritional parameters of patients undergoing hemodialysis. METHODS: Clinically-stable patients undergoing hemodialysis were classified according to their baseline LDL-cholesterol levels in two groups: those with levels below 100mg/dl (Group 1) and those with levels equal to or greater than 100mg/dl (Group-2), and were treated with simvastatin during eight weeks. Group 1 received 20mg only after each session of hemodialysis (intermittent dose), whereas Group 2 received 20mg/daily. Laboratory data, erythropoietin resistance index and nutritional parameters were obtained before and after treatment. RESULTS: A significant and equivalent reduction in C-reactive protein levels in both groups was observed (35.97±49.23% vs 38.32±32.69%, p=0.86). In group 1, there was also a tendency towards reduced resistance to erythropoietin (228.6±16.2 vs 208.9±16.2, p=0.058) and improvement of hematimetric parameters (hematocrit: 33.1±5.9% vs 36.1±4.5%, p=0.021). CONCLUSION: Intermittent doses proved to be as effective as the usual dose in reducing C-reactive protein levels and resistance to erythropoietin, besides improving the hematimetric parameters, indicating an important reduction of the cardiovascular risk evaluated by these parameters.
Universidade Federal de Juiz de Fora - UFJF, Núcleo Interdisciplinar de Ensino e Pesquisa em Nefrologia - NIEPEN, Juiz de Fora, MG - Brazil
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Despite the improvement in dialysis techniques over the past few decades with the advent of proportioning and reverse osmosis units, mortality in patients undergoing the procedure is still very high, mainly due to cardiovascular causes1. Several studies have outlined the central role the hemodialysis-related chronic inflammatory process plays in accelerated atherosclerosis and cardiovascular mortality2-5. Moreover, inflammation in dialysis participates directly or indirectly in the pathophysiology of malnutrition, vascular calcification and cardiorenal anemia syndrome, with a huge impact on patient survival6-8. The causes of inflammation in dialysis are multifactorial; however, it has already been well documented that C-reactive protein (CRP) has a strong correlation with hypoalbuminemia, anemia, malnutrition and mortality, and is currently considered not only a marker, but also an important inflammatory mediator associated with endothelial dysfunction/activation and the pathogenesis of atherosclerosis9-15.
Several observational studies on dialysis have already evidenced that statins play an important role in reducing all-cause and cardiovascular mortality, besides having an adequate safety profile, making them the first-choice treatment of dyslipidemia in dialysis16-18. Likewise, statins are also known for their ability to reduce the levels of CRP, and to simultaneously reduce the levels of CRP and LDL-cholesterol (LDL-c)19,20. For the population undergoing dialysis, however, definite evidence is lacking to prove the benefits of lowered cholesterol levels, and which would be the goals and the impact of reducing the chronic inflammatory process with the use of statins. Therefore, there is a gap in knowledge about the population undergoing dialysis, especially in the subpopulation affected simultaneously by low levels of LDL-c, high levels of CRP, hypoalbuminemia and refractory anemia. Mortality rates in this subpopulation are extremely high and there is no indication for the use of statins, since current guidelines are still based only on the serum levels of cholesterol18.
The aim of this study is to evaluate the effects of intermittent doses of statins, targeting only their pleiotropic effects, on the inflammatory and nutritional markers of dialysis patients with spontaneous low levels of LDL-cholesterol.
The study was conducted with all the clinically-stable patients enrolled in a hemodialysis program at the dialysis unit of the
Patients were divided into two groups: those with baseline LDL-c levels above 100 mg/dl and those below this value. This is the current cut-off level used for the formal indication of statins in the dialysis population18. The group of patients with spontaneously low LDL-c (below 100mg/dl) was named Group-1, whereas those with LDL-c equal to or greater than 100mg/dl constituted Group-2. Patients in Group-1 received the 20mg dose of simvastatin following the hemodialysis sessions, i.e., only three times per week (intermittent dose). This is a low dose aimed only at the pleiotropic effects and not a larger reduction in lipid levels. Patients in Group-2 received the usual 20mg/day dose of statin. The treatment was conducted with generic simvastatin (
All patients underwent the dialysis sessions under the same conditions: use of polysulfone capillary dialyzer membrane (Hemoflow® F7 and F8, Fresenius Medical Care AG, Bad Homburg, Germany), bicarbonate bath (Farmarin, São Paulo, Brazil), and water treated by reverse osmosis (Permution, Curitiba, Brazil) according to guidelines set by ANVISA. All patients were submitted to three 4-hour sessions per week with the goal of achieving KT/V > 1.2 according to current guidelines set for hemodialysis adequacy21.
Current guidelines for the treatment of anemia in chronic renal disease were followed22. All patients received erythropoietin (Hemax®, Biossintética, Brazil). The initial dose prescribed was 100ui/kg/week, adjusted as necessary in order to achieve hemoglobin levels between 11 and 13mg/dl and hematocrit between 33 and 39%. Likewise, all patients received intravenous iron (Noripurum®, Altana Pharma AG, Singen, Germany) to maintain transferrin saturation above 20% and ferritin >200ng/ml. Administration of intravenous iron was interrupted in the week preceding collection of laboratory data.
Laboratory data are a part of the monthly routine tests performed on patients undergoing dialysis, as well as the measurement of ultrasensitive C-reactive protein (us-CRP). Blood was collected immediately before the first dialysis session of the week, since hemodialysis may induce elevation of CRP levels. Prior fasting could not be mandatory, as hemodialysis sessions were held at different times of the day. All tests were performed at the HU-UFJF laboratory, except for the measurement of us-CRP which was done at a certified commercial laboratory using serum from the same sample. Demographic and clinical data were obtained from the patients’ medical records.
Levels of hemoglobin and hematocrit were determined with automated Cell-Dyn 3500R equipment (Abbott Laboratories, Illinois, USA). Concentrations of serum albumin and glutamic-pyruvic transaminase (GPT) were measured with the LabMax 240 device (Labtest Diagnóstica, Minas Gerais, Brazil) using the bromocresol green technique and the fixed-time kinetic method, respectively. Us-CRP was measured by immunoturbidimetry with the Cobas-Mira device (Roche Laboratories, Rotkreuz, Sweden) using an ultra sensitive CPR kit from BioTécnica (BioTécnica, Minas Gerais, Brazil), with a coefficient of variation of 4.15% and linearity up to 150mg/L. Lipid levels were obtained by a direct enzymatic method for measuring total cholesterol, HDL-cholesterol and triglycerides, and calculation of LDL-cholesterol (Friedewald formula).
The resistance to erythropoietin (EPO) is defined by the ratio EPOs/Hct, as described by GUNNELL J. et al9, where EPOs represent the mean weekly EPO dose in the previous month and Hct, the mean hematocrit values during the previous two months. There is no adjustment for the patient’s body weight, since the initial dose of erythropoietin is defined according to the weight, and dose adjustment depends on the patient’s response with hematocrit elevation and treatment goals9.
MIS - Malnutrition-Inflammation Score – is a quantitative method used to assess the presence and intensity of the malnutrition-inflammation syndrome (MIA-Syndrome), and it has been a useful tool both in determining the "clinical status" and in predicting the prognosis. This score uses the seven components of the Subjective Global Assessment of the nutritional status (SGA) incremented by three new elements: body mass index (BMI), serum albumin (Alb), and total iron-binding capacity as an indirect measurement of transferrin. The score has 10 components divided into four sections: nutritional history, physical examination, BMI and laboratory data. Each component has four levels of severity, scored from 0 (normal) to 3 (very severe). The sum of scores ranges from zero to 30 points according to the level of severity. A MIS score of
This is a prospective clinical assay conducted with two comparable groups of patients and an evaluation performed before and after treatment: Group-2 treated with a regular dose of statin and with formal indication of use, and Group-1 treated with alternative doses and indication. The Shapiro-Wilks test was used to assess the normality of the variables, and only us-CRP did not follow a normal distribution. Parametric variables are expressed as mean and standard deviation or percentage, when appropriate. Us-CRP is presented as median and range
Of the 60 patients undergoing hemodialysis at HU-UFJF, 53 met the inclusion criteria and agreed to take part in the study. Of these 53, 11 patients were excluded from the study: three due to acute infectious processes; three left the program to undergo peritoneal dialysis and transplantation; two left due to loss of access; one was diagnosed with a neoplasm; one was hospitalized; and one dropped out of the program. No deaths occurred during the study.
All patients had been in the program for more than one year and, in general, showed good dialysis adequacy (Kt/V
When patients were divided into groups according to baseline LDL-c levels, 20 patients (47%) had LDL-c levels spontaneously lower than 100mg/dl (Group-1), whereas 22 had baseline levels greater than 100mg/dl (Group-2). In Group-1, the mean LDL-c measured was 77.5±16.4mg/dl, whereas in Group-2 it was 132.7±26mg/dl, with statistical distinction. Except for the levels of total cholesterol (TCL) and non-HDL cholesterol (NHDLC), the remaining variables did not differ between the groups and showed inter-group homogeneity (
Comparing patients from Group-1 before and after the treatment with intermittent doses of simvastatin, there was a significant drop in the levels of LDL-c (16%) and in the levels of us-CRP (36%). On the other hand, an improvement was observed in hematimetric parameters, in addition to a tendency towards reduced resistance to erythropoietin (
In Group-2, besides a significant reduction in baseline LDL-c (37%), a drop was also observed in the other lipid parameters. There was an important reduction in us-CRP levels (38%). A reduction in erythropoietin resistance was also noted, whereas the hematimetric parameters remained stable. There was a significant decline in MIS scores. In this group, a significant reduction was once again observed in serum albumin levels as well as an increase in GPT levels (
When the cardiovascular risk is stratified according to the serum levels of us-CRP, it is clear that, before treatment, 76% of the patients of both groups presented serum us-CRP levels greater than 3.0mg/l, which, according to the American Heart Association, characterizes high cardiovascular risk for the overall population25. After treatment, this percentage dropped to 57%. When the analysis is performed separately for each group, in Group-1 serum us-CRP dropped from 70% to 30%, whereas in Group-2, the decline was smaller, from 81.8% to 54.5% (
By dividing patients according to the levels of us-CRP (lower or higher than 5.1mg/L), which is the brazilian cut-off value for the dialysis population26, we observed that, except for LDL-c, the treatment with simvastatin had a significant impact only on those patients with baseline us-CRP levels higher than 5.1mg/L. For these patients, besides the drop in us-CRP and LDL-c levels, there was also a reduction of resistance to erythropoietin and an elevation of hematimetric parameters (
The correlation between demographic and nutritional data with baseline laboratory parameters showed that us-CRP correlated with lower levels of hemoglobin and hematocrit (R=-0.31, p=0.04; R=-0.30, p=0.05) and indicated a greater resistance to erythropoietin (R=0.30, p=0.075).
This was the first study conducted to evaluate the effect of an intermittent dose of simvastatin on the serum levels of us-CRP, hematimetric parameters, resistance to erythropoietin and nutritional parameters in patients undergoing hemodialysis who had LDL-c levels spontaneously lower than 100mg/dl. Moreover, the effects found in this group were compared to those found in a similar group of patients, but with a formal indication for statin use based on their serum LDL-c levels. The intermittent dose of statin was used because of the lack of definite evidence of the benefits of using statins in dialysis, especially in patients with LDL-c levels spontaneously lower than 100mg/dl. Therefore, this was an exploratory dose aiming just for the pleiotropic effects of statins, chiefly the anti-inflammatory effect.
In this study, we sought to select a population of hemodialysis patients who were clinically stable, with no evidence of acute inflammatory or infectious processes and who were undergoing dialysis under the same conditions; we also followed current guidelines on dialysis adequacy and anemia management. Our intent was, therefore, to homogenize as much as possible the study population and restrict possible external causes of an inflammatory process. The success of the approach is shown by an average of 5.39±2.24mg/L in us-CRP levels, as well as by the absence of levels higher than 10mg/L which would suggest an acute-phase response in hemodialysis. Likewise, no severe anemia or malnutrition was observed.
By dividing the population according to their levels of LDL-c, two population sets were found to have very similar characteristics. As mentioned above, 47% of the patients had baseline LDL-c levels spontaneously lower than 100mg/dl and high mean us-CRP levels, although this did not imply the presence of MIA-Syndrome6 as these patients had normal nutritional parameters. This finding shows that the frequently low levels of LDL-c in the dialysis population do not affect exclusively malnourished patients or those affected by macroinflammatory processes, but are a characteristic of this population27. It is known that the lipid profile of hemodialysis patients is different from that of the overall population and is characterized by very low levels of HDL-cholesterol and reduced ApoA-1 content, high levels of triglycerides and non-HDL cholesterol, and normal-to-low levels of total cholesterol and LDL-cholesterol28. However, this is a highly atherogenic profile due to the waste produced by degradation of LDL-cholesterol, with the presence of LDL-cholesterol and dense particles of LDL-cholesterol, and increased contents of ApoB and ApoC-III. These alterations likely occur due to the reduced activity of hepatic and peripheral lipases.
Thus, the serum levels of cholesterol in the dialysis population do not carry the same correlation with cardiovascular mortality shown by the overall population29. Despite such differences, current treatment guidelines for dyslipidemia in chronic renal disease still use goals set for the overall population due to the lack of studies involving populations undergoing dialysis.
Chang et al27 was the first to show a reduction in us-CRP levels with the use of simvastatin in hemodialysis. In his study, 62 patients undergoing dialysis with total cholesterol levels higher than 200mg/dl were randomized to receive simvastatin 20mg/day or placebo during eight weeks. A mean reduction of 41% was evident in the levels of LDL-c and 47% for us-CRP. It is worth mentioning that all patients received 20mg of simvastatin and had formal indications for the drug. In this study, the evaluation of Group-2 before and after treatment showed a significant reduction in LDL-c (28%) and in us-CRP (37%); these reductions were also very expressive from a clinical point of view. There was a drop in resistance to erythropoietin and an improvement in the hematimetric parameters, and the values reached were within the target range. The joint reduction in levels of us-CRP, LDL-c and resistance to erythropoietin with improvement of anemia point to a considerable drop in cardiovascular risk.
In Group-1, the low simvastatin dose, despite aiming only for the pleiotropic effects, was capable of significantly reducing the levels of LDL-c by 16%. Likewise, there was a 36% reduction in us-CRP levels and an elevation of hematimetric parameters, consequently reaching the goal. There was a tendency towards reduced resistance to erythropoietin which may be due to the small size of the sample. It is worth mentioning that 60% of the patients in this group achieved LDL-c levels lower than 70mg/dl which, in the overall population, would correspond to an alternative treatment target of dyslipidemia reserved for patients with known atherosclerotic disease. Despite the low levels of LDL-c achieved by this subgroup of patients, no adverse effects were observed, suggesting a tolerance similar to that in the overall population20.
In comparing the groups, Group-2 had a greater reduction in LDL-c (37%), with 63% of the patients reaching the goal (16.26±17.51%
In Group-2, a significant reduction was also observed in the resistance to erythropoietin in addition to an elevation of hematimetric parameters, which, despite not having reached statistical significance, was capable of placing values within the target range. The improvement in the resistance to erythropoietin without a significant improvement in the hematimetric values can be explained by a reduction in the weekly dose of erythropoietin needed to maintain the already adequate hematimetric levels.
As to nutritional parameters, there was no change in MIS or BMI scores (data not shown) except for Group-2 MIS, suggesting that the eight-week period is not sufficient for changes in these parameters to be noticed. There was, however, an unexpected 3.7% drop in serum albumin levels in Group-2. This reduction reached statistical significance probably due to the great homogeneity of the sample, though it is clinically non-significant since all patients maintained their albumin levels within the normal range. It is known that albumin is a negative acute-phase protein that correlates inversely with us-CRP levels. However, within the microinflammatory context, when there is no activation of the acute-phase response, a correlation may not be evident. A slight increase (14%) was also noticed in GPT levels, which is expected to occur during treatment with statins, though insufficient to cause any hepatic dysfunction that could justify the drop in serum albumin.
Based on the AHA stratification for cardiovascular risk, the intermittent dose of simvastatin reduced from 70% to 30% the number of patients in the group of high cardiovascular risk. In Group-2, the reduction was smaller. This observation may indicate a greater positive impact on Group-1. On the other hand, when the cut-off value used for us-CRP was equal to 5.1mg/L, a positive impact was achieved only in the group of patients with higher us-CRP levels. In patients with a us-CRP greater than 5.1mg/L, besides the reduction in us-CRP and LDL-c levels, a significant reduction in the resistance to erythropoietin and improvement of the hematimetric parameters was observed. These data may suggest that, in the absence of other evident inflammatory factors, microinflammation plays an important role in the resistance to erythropoietin and in anemia in the dialysis population, predisposing patients to the cardiorenal anemia syndrome.
By correlating us-CRP with the other demographic and baseline laboratory parameters, a correlation with smaller hematimetric levels and increased resistance to erythropoietin was noted. These facts corroborate data in medical literature that show a strong influence of inflammation on erythropoiesis9.
The small number of patients participating in the study is a limitation; nevertheless, it is worth mentioning that the intention here was to select a very homogeneous population, excluding inflammatory processes other than uremia and the hemodialysis treatment itself, which was achieved by adopting strict inclusion criteria.
The single us-CRP concentration measurement may not represent the patient’s "inflammatory status", since the levels of us-CRP may vary a lot during a long period of observation. However, this was a short eight-week study conducted with stable patients and close clinical follow-up. This situation is very different from that observed in longer duration prospective studies designed to assess survival, in which close clinical follow-up is not feasible and a periodical measurement of CRP is indicated. On the other hand, despite the short period having been sufficient to show changes in the levels of us-CRP, LDL-c and hematimetric parameters, it was insufficient for changes in BMI and MIS to be noticed, as changes in both refer to body composition.
The use of intermittent doses of simvastatin proved to be capable of significantly reducing the levels of us-CRP in a short period of eight weeks in a fashion equivalent to that of the usual dose, besides improving hematimetric parameters and inducing a slight reduction in LDL-c levels. The drop in us-CRP levels suggests a reduction in the microinflammatory process, which, together with the improvement in hematimetric parameters, points to an important decrease in the cardiovascular risk for these patients. Therefore, small doses of simvastatin may represent a therapeutic option for patients undergoing hemodialysis who have spontaneous low levels of LDL-c, high levels of us-CRP, and anemia non-responsive to usual measures.
No potential conflict of interest relevant to this article was reported.
There were no external funding sources for this study.
This article is part of the thesis of master submitted by Paulo Giovanni de Albuquerque, from