FUNDAMENTO: A aterosclerose é uma doença inflamatória e níveis séricos de marcadores inflamatórios, como a interleucina 6 (IL-6), interleucina-18 (IL-18) e proteína C reativa (PCR), são utilizados para avaliação de pacientes em quadros de coronariopatia. No paciente com diabete do tipo 2, a aterosclerose está relacionada a um maior número de eventos como infarto e morte, quando comparado aos pacientes sem diabete. OBJETIVO: Avaliar a resposta inflamatória nos pacientes com diabete e eventos agudos de instabilidade coronariana. MÉTODOS: Selecionamos primariamente dois grupos de pacientes. O primeiro grupo foi composto por pacientes ambulatoriais diabéticos com angina estável (D-SCC) e presença de coronariopatia ao estudo coronariográfico (n = 36). O segundo grupo foi composto por pacientes diabéticos atendidos no pronto-socorro com quadro de síndrome coronariana aguda (D-SCA) sem supradesnivelamento do ST (n = 38). Como controle, foram utilizados pacientes sem diabete com SCA (n = 22) e SCC (n = 16). As concentrações séricas de PCR, IL-6 e IL-18 foram determinadas pelas técnicas de nefelometria (PCR) e ELISA (IL-6 e IL-18). RESULTADOS: Níveis mais elevados de IL-6 foram observados em pacientes com ou sem diabete e SCA em relação ao grupo com SCC. Por sua vez, pacientes com diabete e SCA apresentaram concentrações maiores de PCR em comparação aos outros grupos. Os níveis séricos de IL-18 não diferiram significativamente entre os pacientes estudados. CONCLUSÃO: Os resultados obtidos sugerem uma maior atividade inflamatória no paciente com quadro de instabilidade coronariana. Essa atividade inflamatória, medida pela PCR, parece ser ainda mais intensa no paciente com diabete.
Níveis séricos de interleucina-6 (IL-6), interleucina-18 (IL-18) e proteína C reativa (PCR) na síndrome coronariana aguda sem supradesnivelamento do ST em pacientes com diabete tipo 2
Disciplina de Cardiologia -FCM-UNICAMP, Departamento de Patologia Clínica-FCM-UNICAMP, Campinas, SP - Brasil
A doença coronariana apresenta números alarmantes em todo mundo e soma-se a outra doença de proporções mundiais. O diabete melito (DM) é o diagnóstico para cem milhões de pessoas em todo o mundo1, 90% delas têm o DM do tipo 2. A incidência do tipo 2 deverá aumentar, acompanhando o crescimento dos casos de obesidade em todo o mundo2. A aterosclerose é a maior causa de morte prematura no paciente com DM do tipo 2, e quase 80% de todas as mortes e 75% de todas as hospitalizações são decorrentes de complicações da aterosclerose3.
A inflamação exerce uma função-chave na aterosclerose, e suas complicações têm despertado a atenção dos pesquisadores e das entidades de saúde4. A IL-6 é uma citocina com atuação tanto na resposta imune inata como na adaptativa. Ela é sintetizada por monócitos, células endoteliais, fibroblastos e outras células em resposta a microrganismos e também à estimulação por outras citocinas, principalmente interleucina-1 (IL-1) e TNF-a. A IL-18, citocina da família da IL-1 descrita recentemente, tem ação pleiotrópica, participando da resposta imune inata e adquirida. Entre suas principais funções, está a estimulação da produção de INF-g pelos linfócitos T, células NK e macrófagos5,6. A elevação da PCR na aterosclerose é extremamente discreta, assim a sua quantificação é feita por métodos ultra-sensíveis. No estudo
A própria hiperglicemia característica da intolerância à glicose tem relação com a síntese imediata de marcadores como IL-6 e IL-18, com variações dos níveis séricos positivamente relacionados e com aumentos mais significativos na hiperglicemia em pulsos, situação comum no diabético8. Como os pacientes com diabete são parcela significativa da população com coronariopatia (20% a 24%), a compreensão dos mecanismos inflamatórios no diabete e também na resistência a insulina é fundamental para um tratamento adequado. Os objetivos do presente trabalho foram: examinar os níveis séricos de IL-6, IL-18 e PCRus em pacientes com síndrome coronariana crônica (SCC) e síndrome coronariana aguda sem supradesnivelamento do segmento ST(SCA), e comparar possíveis variações dos níveis séricos nos grupos de acordo com a presença de diabete.
Foram incluídos no estudo homens e mulheres adultos com idade entre 40 e 80 anos, com diagnóstico pregresso de diabete, que se apresentaram ao pronto-socorro com síndrome coronariana aguda (D-SCA) (n = 38) e aos ambulatórios do Hospital das Clínicas com síndrome coronariana crônica (D-SCC) (n = 36). O grupo-controle foi constituído por pacientes não-diabéticos com SCA (n = 22) ou SCC (n = 16). A presença de SCA foi definida pela história de, pelo menos, um episódio de angina de repouso, durando mais que 20 minutos nas 24 horas anteriores, com alteração eletrocardiográfica sugestiva (infradesnivelamento – 1,0 mm em derivações contíguas e/ou inversão da onda T superior a 0,3 mm em duas derivações contíguas). O segundo grupo foi constituído por pacientes com angina estável (SCC) nos últimos seis meses, com evidência de doença coronariana demonstrada por coronariografia. O estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa da Faculdade de Ciências Médicas da Universidade Estadual de Campinas, e todos os participantes assinaram o termo de consentimento pós-informação.
a) Gravidez;
b) Insuficiência cardíaca congestiva classe III ou IV;
c) Doença valvar;
d) História de infarto agudo do miocárdio nas últimas quatro semanas;
e) Fibrilação atrial;
f) Anormalidade no ECG que invalide a análise do segmento ST;
g) História de cirurgia ou trauma nas últimas quatro semanas;
h) História de doença inflamatória crônica ou aguda;
i) História de neoplasias;
j) Infarto agudo do miocárdio definido por critérios laboratoriais (elevação da CKMB maior que duas vezes o valor de corte).
Após seleção e alistamento com o termo de consentimento, os pacientes tiveram sangue venoso puncionado para medidas de IL-6, IL-18, proteína C reativa ultra-sensível e marcadores de necrose miocárdica. O sangue também foi utilizado para medidas de hemograma, coagulograma, uréia, creatinina, sódio, potássio, glicemia e perfil lipídico. Nenhuma punção venosa extra foi realizada para pacientes instáveis, já que a punção é realizada como procedimento de rotina diagnóstica. Todos os pacientes receberam tratamento usual e nenhuma medicação foi adicionada ou retirada por interferência do estudo. Os pacientes instáveis foram monitorizados de perto no pronto-socorro ou UCO (unidade coronariana). Os pacientes puderam escolher deixar o estudo a qualquer momento, de acordo com seu desejo. As amostras foram centrifugadas e guardadas a -80°C para posterior análise. O tempo médio decorrido entre o último episódio de dor e a coleta do sangue foi de 14 horas.
Os níveis séricos de IL-6 e IL-18 foram determinados pela técnica de ELISA, com a utilização
Os níveis de PCRus foram determinados pela técnica de nefelometria em analisador BNII (Dade Behring, Marburg, Alemanha). O reagente consiste de uma suspensão de partículas de poliestireno, revestidas de anticorpo monoclonal anti-PCR, que se aglutinam na presença da PCR da amostra. A intensidade da luz difusa no nefelômetro depende da concentração da PCR da amostra, de forma que, por comparação com diluições de um padrão de concentrações conhecidas, é possível determinar a concentração desse mediador nas amostras. O limite da técnica é 0,175 mg/l.
Todos os dados foram colocados em tabela do banco de dados Microsoft Access. Com dados não distribuídos normalmente foram usados testes não-paramétricos. Os resultados estão expressos como mediana. O teste de Mann-Whitney
A
As medidas da glicemia foram realizadas sem jejum, variando significativamente entre os grupos com ou sem diabete (D-SCA = 186 ± 28 mg/l, D-SCC = 158 ± 59 mg/l, SCA = 92 ± 14 mg/l e SCC = 86 ± 12 mg/l).
Aproximadamente 50% dos pacientes com SCA já tinham apresentado infarto, quase metade era composta de hipertensos, um quarto era tabagista, mais de três quartos usavam betabloqueador e perto de 90% utilizavam aspirina.
A IL-6 apresentou diferença estatisticamente significativa entre os grupos D-SCA e D-SCC (mediana 11,98 pg/ml e 6,85 pg/ml, respectivamente, p <0,0149) e entre SCA e SCC (mediana 14,68 pg/ml e 4,97 pg/ml, respectivamente, p <0,0040) (
Os níveis da PCR foram significativos na comparação entre os grupos D-SCA e D-SCC (mediana 4,75 mg/l e 0,75 mg/l, respectivamente, p< 0,0002), também entre os grupos D-SCA e SCA (mediana 4,75 mg/l e 1,83 mg/dl respectivamente, p=0,0402) e finalmente entre D-SCA e SCC (mediana 4,75 mg/l e 0,55 mg/l, respectivamente, p = 0,0062) (
O número de indivíduos adultos com diagnóstico de DM do tipo 2 será de aproximadamente trezentos milhões em 2025. Esses pacientes terão provavelmente tendência a aterosclerose mais acelerada. Usando a definição de DM do tipo 2 como uma resistência à insulina herdada ou adquirida na presença de uma falência das células beta geneticamente determinadas, podemos considerar a resistência a insulina como elemento fundamental da doença DM do tipo 2. A resistência a insulina se associa a risco aumentado de doença coronariana e está presente nos pacientes com DM do tipo 2 e também nos pacientes com síndrome metabólica (hipertrigliceridemia, HDL baixo, hipertensão, obesidade abdominal e, claro, resistência a insulina).
Ao compartilhar com a aterosclerose fatores de risco clássicos, o DM do tipo 2 pode ter uma via comum de origem e ser a via inflamatória.
Na aterosclerose, a detecção de marcadores inflamatórios elevados, notadamente a PCR está relacionada à pior evolução de pacientes com DAC. Medicações como as estatinas, que agem na redução do colesterol, também provocam quedas nos níveis séricos da PCR, e essa queda parece estar relacionada à melhora do prognóstico10. O efeito das estatinas além da redução do colesterol, efeito pleiotrópico, foi demonstrado em vários estudos e revisões 11. Ao agir em vários mediadores da inflamação, os inibidores da HMG-CoA redutase diminuem a adesão monocitária ao endotélio, reduzem a migração e proliferação de células inflamatórias, melhoram a função endotelial, diminuem a degradação da matriz extracelular, os fatores trombogênicos e as citocinas inflamatórias. Estudos clínicos estão em andamento para comprovar benefício independente da diminuição do colesterol.
Nosso estudo mostrou o grupo D-SCC com a menor utilização de estatina, achado que poderia justificar o maior nível da PCR nesse grupo comparado ao SCC, porém sabe-se que a queda da PCR relacionada ao uso de estatina está, nos estudos até o momento, atrelada à queda do colesterol, e os níveis de colesterol entre os grupos não variaram significativamente.
Yudkin e cols.12 constataram, em 107 pacientes sem DM, que a PCR, a IL-6 e o TNF-a estão elevados e positivamente relacionados a medidas da resistência a insulina. Outro estudo13 mostrou que o nível sérico da PCR está linearmente correlacionado ao número de componentes da síndrome metabólica. Estudos experimentais mostram que a IL-6 interfere na síntese de insulina na célula beta pancreática e reduz a síntese de glicogênio induzida pela insulina no hepatócitos14.
Placas de ateroma de pacientes diabéticos com síndrome coronariana têm maior conteúdo lipídico, trombose e infiltração por macrófagos que o tecido coronariano de pacientes sem diabete15. Essa alta proporção de células inflamatórias infiltradas sugere que não só a inflamação exerce um papel fundamental na aterosclerose, mas também que o estado pró-inflamatório é mais ativo no paciente com diabete.
Essa relação clara nos levou à pesquisa de outros marcadores de inflamação no diabético do tipo 2, em busca da mesma alteração em relação ao paciente sem diabete e também com diabete, mas na fase crônica da coronariopatia. Nossos resultados com relação à IL-18 não mostraram diferença significativa entre os vários grupos, ao contrário de diversos estudos retrospectivos. O caráter prospectivo do nosso estudo leva a uma maior valorização dos dados, porém alguns aspectos da dosagem sérica de um marcador instável como a IL-18 podem ter contribuído para esse achado, já que se trata de uma citocina que seguramente está envolvida na instabilidade da placa e em concentrações locais aumentadas. A ausência de elevação sérica constatada, porém, é contrária às perspectivas terapêuticas que envolvem o bloqueio do receptor da IL-18.
Como já foi demonstrado em estudos anteriores, a IL-6 está significativamente aumentada nos quadros agudos de instabilidade coronariana, e nosso estudo reforça o papel dessa citocina no quadro de ruptura ou erosão da placa de aterosclerose. Esse aumento pode estar relacionado ao aumento da PCR, já que a IL-6 promove a síntese hepática desse marcador, porém também a PCR tem seu efeito aterogênico mediado em parte pela síntese de IL-616.
O achado mais original do presente estudo foi relativo à PCR. Nosso estudo demonstrou níveis séricos de PCR seis vezes mais elevados no quadro agudo em pacientes com diabete, em comparação ao paciente com diabete e quadro de coronariopatia crônica. O nível sérico no grupo de SCA sem supradesnivelamento de ST com diabetes foi de 4,5 mg/dl, superando em 50% o nível básico para alto risco definido pelo Colégio Americano de Cardiologia (2002) para esse marcador. Quando focamos os grupos com SCA com e sem diabete, a PCR continua 2,6 vezes mais elevada no diabético. Inicialmente descrita como um marcador da resposta inflamatória, recentes estudos têm demonstrado um papel ativo da PCR como mediador da aterogênese. A PCR induz a apoptose de células endoteliais, inibe a angiogênese e estimula a transcrição de numerosos genes de citocinas pró-inflamatórias17. No entanto, estimula a liberação de endotelina-1 e IL-6, provocando a expressão aumentada de moléculas de adesão e quimocinas envolvidas no recrutamento de células inflamatórias como o MCP-1. Dessa forma, podemos supor que os níveis elevados de PCR no paciente diabético com SCA representam um estado e prejuízo inflamatório elevados. Também houve uma tendência (p = 0,08) a níveis de PCR elevados nos pacientes com diabete e quadro estável, quando comparados àqueles sem diabete e doença crônica coronariana, sinalizando uma atividade inflamatória elevada no paciente diabético mesmo na fase estável da coronariopatia. A análise do presente estudo se limitou aos achados basais dos pacientes, e seu seguimento clínico está sendo realizado para obtenção de informações de prognósticos nos grupos estudados. O momento da coleta das amostras, especificamente do quadro instável, não parece interferir no resultado obtido18. O achado de glicemia encontrado no grupo D-SCC pode ser questionado como fator de elevação da PCR em relação ao grupo SCC. Um estudo mostrou elevação das duas variáveis em diabéticos19 e está de acordo com a fisiopatologia do estresse oxidativo induzido pela hiperglicemia. Mas o presente estudo pode apenas demonstrar, pela PCR, que a inflamação está aumentada nesse grupo de pacientes, que freqüentemente se encontram nessa condição de hiperglicemia (D-SCC = 158 ± -59mg/l).
Nosso estudo mostrou que a reação inflamatória da aterosclerose nos pacientes com diabete, mediada por PCRus, está mais elevada nos quadros de instabilidade, tanto em pacientes coronariopatas crônicos com diabete como naqueles com instabilidade sem diabetes. Tal achado explica em parte o pior prognóstico dos pacientes com diabete e coronariopatia e implica maior esforço a ser empreendido para controlar a inflamação e melhorar a sobrevida dessa parcela significativa da população.
Declaro não haver conflito de interesses pertinentes.
O presente estudo foi financiado por Fapesp.
Este artigo é parte da tese de mestrado de José Roberto Matos Souza, pelo Departamento de Clínica Médica da Faculdade de Ciências Médicas da Unicamp.
José Roberto Matos Souza Rua Comendador Torlogo Dauntre, 65 - Cambuí 13025-270, Campinas, SP - Brasil E-mail:
Artigo recebido em 17/02/07; revisado recebido em 11/08/07; aceito em 16/10/07
BACKGROUND: Atherosclerosis is an inflammatory disease, and serum levels of inflammatory markers such as interleukin 6 (IL-6), interleukin 18 (IL-18) and C-reactive protein (CRP) are used to evaluate patients with coronary artery disease. In patients with type-2 diabetes, atherosclerosis is related to a larger number of events such as myocardial infarction and death, when compared with patients without diabetes. OBJECTIVE: To evaluate the inflammatory response in patients with diabetes and acute events of coronary instability. METHODS: Two groups of patients were primarily selected. The first group was comprised of diabetic outpatients with stable angina (D-CCS) and presence of coronary artery disease on coronary angiography (n=36). The second group was comprised of diabetic patients seen in the emergency room with acute coronary syndrome (D-ACS) without ST-segment elevation (n=38). Non-diabetic patients with ACS (n=22) and CCS (n=16) comprised the control group. Serum levels of CRP, IL-6 and IL-18 were determined using nephelometry (CRP) and ELISA (IL-6 and IL-18) techniques. RESULTS: Higher serum IL-6 levels were found in diabetic or non-diabetic patients with ACS than in the group with CCS. On the other hand, diabetic patients with ACS had higher CRP levels in comparison with the other groups. Serum IL-18 levels were not significantly different among the patients studied. CONCLUSION: our findings suggest a more intense inflammatory activity in patients with coronary instability. This inflammatory activity, as measured by CRP, seems to be even more intense in diabetic patients.
Disciplina de Cardiologia - FCM-UNICAMP, Departamento de Patologia Clínica - FCM-UNICAMP, Campinas, SP - Brazil
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Coronary artery disease affects an alarming number of individuals worldwide, side by side with another condition of global proportions: one hundred million people are diagnosed with diabetes mellitus (DM) worldwide1, 90% of whom have type-2 DM. The incidence of type-2 DM is expected to increase, following the increase in the number of cases of obesity worldwide2. Atherosclerosis is the major cause of premature death in patients with type-2 DM, and nearly 80% of all deaths and 75% of all hospital admissions result from complications of atherosclerosis3.
Inflammation plays a key role in atherosclerosis, whose complications have drawn the attention of researchers and health entities4. IL-6 is a cytokine that acts both in the innate and in the adaptive immune response. It is synthesized by monocytes, endothelial cells, fibroblasts and other cells, in response to microorganisms and also to the stimulation by other cytokines, mainly interleukin-1 (IL-1) and TNF-a. IL-18, a recently described cytokine from the IL-1 family, has a pleiotropic action, and participates in the innate as well as in the acquired immune response. Among its main functions is the stimulation of INF-g production by T lymphocytes, NK cells and macrophages5,6. CRP is very mildly elevated in atherosclerosis, requiring the use of highly sensitive methods for its quantification. In the Honolulu Heart Program, the increased risk for acute myocardial infarction (AMI) related to CRP has remained valid even after 20 years7.
Hyperglycemia itself, a characteristic of glucose intolerance, is related to the immediate synthesis of markers such as IL-6 and IL-18, with serum level variations positively correlated and with more significant increases in hyperglycemic spikes, a situation that is common in diabetic patients8. Since patients with diabetes comprise a significant part of the population with coronary artery disease (20-24%), the understanding of the inflammatory mechanisms in diabetes and also in insulin resistance is fundamental for a proper treatment. The objectives of the present study were to analyze the serum levels of IL-6, IL-18 and hs-CRP in patients with chronic coronary syndrome (CCS) and acute coronary syndrome without ST-segment elevation (ACS), and to compare possible variations of serum levels between the groups according to the presence of diabetes.
Adult men and women aged between 40 and 80 years with a previous diagnosis of diabetes, and who were admitted to the emergency room with a diagnosis of acute coronary syndrome (D-ACS) (n=38) or attended the outpatient service of
a) Pregnancy;
b) Class III or IV congestive heart failure;
c) Valvular heart disease;
d) History of acute myocardial infarction in the preceding four weeks;
e) Atrial fibrillation;
f) Any ECG abnormality that could affect the analysis of the ST-segment;
g) History of surgery or trauma in the preceding four weeks;
h) History of chronic or acute inflammatory disease;
i) History of malignancies;
j) Acute myocardial infarction as defined by laboratory criteria (CKmb elevation greater than two-times the cut-off value).
After selection and enrollment with an informed consent form, the patients had their venous blood drawn for determination of serum levels of IL-6, IL-18, high-sensitivity C-reactive protein, and markers of myocardial necrosis. Blood was also used for determinations of blood count, coagulation tests, urea, creatinine, sodium, potassium, blood glucose, and lipid profile. No additional venous puncture was performed in unstable patients, since punctures are performed as a routine diagnostic procedure. All patients received the usual treatment and no medication was added or discontinued by study intervention. Unstable patients were closely monitored in the emergency room or coronary unit. Patients could drop from the study at any time they wished. The samples were centrifuged and kept at -80°C for further analysis. The mean time elapsed from the last episode of pain and blood collection was 14 hours.
Serum levels of IL-6 and IL-18 were determined using the ELISA technique, with the R&D Systems (Minneapolis, MN, USA) and MBL-Medical & Biological Laboratories (Nagoya, Japan) commercial kits, respectively, according to the manufacturer’s instructions. In this technique, a specific monoclonal antibody is adsorbed onto a plate. After addition of the serum sample where the mediator to be determined is placed, the material is incubated, and this is the moment when the antigen molecules will bind to the antibodies adsorbed onto the plate. All unbound material is washed away. Next, a new antibody specific for an antigenic determinant linked to the plate is added, and an Ab-Ag-Ab-enzyme complex is obtained (sandwich technique). The material is washed again to remove the unbound antibodies. Then, a substrate with the property of turning into a different color when in contact with the enzyme is added in proportion to the amount of the mediator present in the sample (antigen). The reading is performed in a plate reader (BioRad, Tokyo, Japan) at 450 nm and compared to a standard curve obtained with known concentrations of the recombinant mediators. The detection limits of the essays were: 0.09 pg/ml for IL-6, and 12.5 pg/ml for IL-18.
Hs-CRP levels were determined using the nephelometry technique in a BNII analyzer (Dade Behring, Marburg, Germany). The reagent consists of a polystyrene particle suspension coated with anti-CRP monoclonal antibody which agglutinates in the presence of CRP in the sample. The intensity of the scattered light in the nephelometer depends on the concentration of CRP in the sample, so that, through comparison with dilutions of a standard of known concentrations, it is possible to determine the concentration of this mediator in the samples. The limit of the technique is 0.175 mg/l.
The clinical characteristics of the groups studied are shown in
Blood glucose levels were determined without fasting, and varied significantly between the groups with or without diabetes (D-ACS= 186±28 mg/l, D-CCS= 158±59 mg/l, ACS= 92±14 mg/l and CCS= 86±12 mg/l).
Approximately 50% of the patients with ACS had already had an infarction, almost half of them were hypertensive, one-fourth were smokers, more than three-thirds were receiving beta blockers, and almost 90% were receiving aspirin.
IL-6 showed a statistically significant difference between the groups D-ACS and D-CCS (median of 11.98 pg/ml and 6.858 pg/ml, respectively, p<0.0149), and between the groups ACS and CCS (median of 14.68 pg/ml and 4.971 pg/ml, respectively, p<0.0040) (
The analysis of serum IL-8 levels showed similar levels between the groups D-ACS (median 289.4 pg/ml), D-CCS (median 334.5 pg/ml), ACS (median 281.9 pg/ml) and CCS (median 322.3 pg/ml) (
CRP levels were significant in the comparison between groups D-ACS and D-CCS (median of 4.75 mg/l and 0.75 mg/l, respectively, p< 0.0002), as well as between groups D-ACS and ACS (median of 4.750 mg/l and 1.83 mg/dl, respectively, p=0.0402), and finally between D-ACS and CCS (median of 4.75 mg/l and 0.55 mg/l, respectively, p=0.0062) (
The number of adult individuals diagnosed with type-2 DM will rise to approximately three hundred million by 2025. These patients will probably have a tendency to a more rapidly progressive atherosclerosis. Using the definition of type-2 DM as an inherited or acquired insulin resistance in the presence of a genetically determined beta-cell failure, we can consider insulin resistance as a key element in type-2 DM. Insulin resistance is associated with a higher risk of coronary artery disease and is present in patients with type-2 DM as well as in patients with metabolic syndrome (hypertriglyceridemia, low HDL levels, hypertension, abdominal obesity and, of course, insulin resistance).
By sharing classic risk factors with atherosclerosis, type-2 DM may also share a common etiologic pathway which can be the inflammatory pathway.
In atherosclerosis, the detection of high levels of inflammatory markers, notably of CRP, is related to a worse outcome of patients with CAD. By lowering cholesterol levels, medications such as statins also result in decreased serum CRP levels, and this reduction seems to be related to a better prognosis10. Pleiotropic effects of statins, in addition to the effect of cholesterol lowering, have been demonstrated in several studies and reviews11. By acting on several mediators of inflammation, HMG-CoA reductase inhibitors reduce monocyte adhesion to the endothelium, thus reducing migration and proliferation of inflammatory cells; improve endothelial function; reduce extracellular matrix breakdown; and reduce thrombogenic factors and inflammatory cytokines. Clinical studies are being conducted to confirm independent benefits of cholesterol levels lowering.
Our study showed that the use of statins was less frequent in group D-CCS, a finding that could justify the higher CRP levels in this group in comparison with group CCS. However, studies conducted up to the present have shown that statin-related CRP reduction is linked to cholesterol lowering, and cholesterol levels were not significantly different between the groups.
Yudkin et al12 studied 107 non-diabetic patients and demonstrated that CRP, IL-6 and TNF-a levels are elevated and positively correlated with measurements of insulin resistance. Another study13 showed that serum CRP levels are linearly correlated with the number of components of the metabolic syndrome. Experimental studies show that IL-6 interferes with insulin synthesis in pancreatic b cells and reduces insulin-stimulated glycogen synthesis in hepatocytes14.
Atheroma plaques of diabetic patients with coronary syndrome exhibit a larger content of lipid, thrombosis and macrophage infiltration than the coronary tissue from patients without diabetes15. This high proportion of infiltrated inflammatory cells suggests not only that inflammation plays a key role in atherosclerosis, but also that the proinflammatory state is more active in patients with diabetes.
This clear relationship led to the research of other inflammatory markers in type-2 diabetic patients, in the search of the same alteration in relation to non-diabetic patients and also diabetic patients, this latter, however, only in the chronic phase of coronary artery disease. As regards IL-18, our findings did not show significant differences between the different groups, unlike several retrospective studies. The prospective design of this study confers greater value to the data presented here . However, some aspects of serum determination of an unstable marker, as is IL-18, may have contributed to this finding, since it is a cytokine that is certainly involved in plaque instability and increased local concentrations. However, the absence of increased serum levels verified is contrary to the therapeutic perspectives involving IL-18 receptor blockade.
As has already been demonstrated in previous studies, IL-6 is significantly increased in acute manifestations of coronary instability, and our study corroborates the role of this cytokine in the setting of atherosclerotic plaque rupture or erosion. This increase may be related to CRP elevation, since IL-6 promotes the hepatic synthesis of this marker. However, CRP also has its atherogenic effect, partly mediated by IL-6 synthesis16.
The most original finding of the present study was related to CRP. Our study demonstrated six-fold higher serum CRP levels in diabetic patients with acute coronary artery disease in comparison with diabetic patients with chronic coronary artery disease. The serum CRP level in the group of diabetic patients with ACS without ST-segment elevation was 4.5 mg/dL, thus exceeding by 50% the basic level for high risk as defined by the American College of Cardiology (2002) for this marker. When we focused on the groups with ACS with and without diabetes, CRP was still 2.6-fold higher in diabetic patients. Initially described as a marker of the inflammatory response, an active role of CRP as a mediator of atherogenesis has been demonstrated in recent studies. CRP induces apoptosis of endothelial cells, inhibits angiogenesis and stimulates transcription of several genes of proinflammatory cytokines17. On the other hand, it stimulates endothelin-1 and IL-16 release, leading to an increased expression of adhesion molecules and chemokines involved in the recruitment of inflammatory cells such as MCP-1. Thus, we can presume that the increased CRP levels in diabetic patients with ACS represent a high inflammatory state and damage. There was also a trend (p=0.08) of increased CRP levels in diabetic patients with chronic coronary disease when compared with non-diabetic patients with chronic coronary disease, thus signaling a high inflammatory activity in diabetic patients even in the stable phase of coronary artery disease. The analysis of the present study was limited to the patients’ baseline findings, and the patients are being clinically followed up so that information on prognosis in the groups studied can be obtained. The time of sample collection, specifically in unstable patients, does not seem to interfere with the results obtained18. The results regarding blood glucose found in the group D-CCS may be questioned as a factor leading to CRP elevation in relation to group CCS. A study showed elevation of these two variables in diabetic patients19, and this is in agreement with the pathophysiology of the hyperglycemia-induced oxidative stress. However, the present study could only demonstrate, by means of CRP, that inflammation is increased in this group of patients, who are frequently found in a hyperglycemic state (D-CCS = 158±59mg/l).
Our study showed that the inflammatory reaction of atherosclerosis in diabetic patients, mediated by hsCRP, is more intense in patients with acute coronary disease when compared both to diabetic patients with chronic coronary disease and to non-diabetic patients with acute coronary disease. This finding partly explains the worst prognosis of patients with diabetes and coronary artery disease, and implies that greater efforts should be made toward the control of inflammation and improvement of survival of this significant part of the population.
No potential conflict of interest relevant to this article was reported.
This study was funded by Fapesp.
This article is part of the thesis of master submitted by Roberto Matos Souza, from