Trombólise pré-hospitalar no infarto agudo do miocárdio: uma alternativa factível para o Brasil?
Programa de Pós-Graduação em Medicina, Cardiologia e Ciências Cardiovasculares - Universidade Federal do Rio Grande do Sul - Porto Alegre, RS - Brasil
A doença arterial coronariana permanece a principal causa de mortalidade, e o infarto agudo do miocárdio (IAM) contribui com aproximadamente um terço dos casos de morte. Nesse contexto, o arsenal terapêutico usado para diminuir os desfechos desfavoráveis relacionados a essa doença, em particular na sua apresentação aguda, tem se desenvolvido notavelmente. O advento da terapêutica trombolítica, por exemplo, representou um avanço considerável no tratamento do IAM. Grandes ensaios clínicos randomizados publicados na década de 1980, como
Desse modo, estudos contemporâneos têm se focado em estratégias capazes de diminuir o tempo desde o início dos sintomas até a infusão do trombolítico. Diversas abordagens, como campanhas para identificação precoce dos sintomas incipientes do IAM, protocolos de dor torácica e infusão em bolo de trombolítico, têm sido usados com esse intuito. No entanto, uma das estratégias mais promissoras e menos utilizadas na prática clínica, principalmente no Brasil, é o uso do trombolítico pré-hospitalar. Atualmente, o conjunto de evidências que estudou o uso do trombolítico pré-hospitalar é bastante robusto e permite uma avaliação criteriosa da efetividade dessa estratégia. Tal estratégia já foi testada extensivamente em ensaios clínicos randomizados, nos quais foi comparada a outras estratégias, como trombolítico intra-hospitalar, angioplastia primária, angioplastia facilitada e terapias antitrombóticas adjuvantes, como heparina de baixo peso molecular e inibidores da glicoproteína IIb/IIIa1.
Nesta edição dos
Foge do escopo a descrição detalhada das evidências, mas uma revisão sobre trombólise pré-hospitalar e intra-hospitalar nos remete a estudos das últimas duas décadas. A maioria desses estudos foi de pequeno porte ou tinha falhas metodológicas importantes, sendo a melhor evidência disponível a metanálise publicada por Morrison e cols.3, em 2000. Nessa revisão sistemática, foram selecionados os seis principais ensaios clínicos randomizados (MITI, EMIP, GREAT, Roth e cols., Schofer e cols., e Castaigne e cols.), que compararam a estratégia de trombólise pré-hospitalar com a intra-hospitalar em 6.434 pacientes. A avaliação isolada dos estudos demonstrou tendência à diminuição da mortalidade entre os pacientes que receberam trombolítico pré-hospitalar, porém sem significância estatística. Entretanto, quando os estudos foram analisados de forma agregada, houve diminuição estatisticamente significante de 17% no desfecho mortalidade por todas as causas (razão de chances, 0,83; intervalo de confiança de 95% [IC 95%], 0,70-0,98; p = 0,03). A redução de risco absoluto de 2% associada à trombólise pré-hospitalar resultou em uma vida salva para cada 62 pacientes submetidos a essa terapêutica. A despeito desse benefício inicial relevante, a mortalidade em um e dois anos não apresentou diferenças estatisticamente significantes entre as duas estratégias. Provavelmente, os resultados favoráveis podem ser atribuídos à diferença de 60 minutos entre o diagnóstico e o início do trombolítico pré- e intra-hospitalar (104 minutos
Atualmente é reconhecido que o uso de trombolíticos apresenta menor benefício quanto mais tardia for a apresentação clínica, especialmente se superior a três horas, sendo favorecida a decisão por angioplastia primária nessas situações4. A possível vantagem da trombólise pré-hospitalar torna racional sua comparação com essa outra opção terapêutica. No ensaio clínico CAPTIM, Bonnefoy e cols.5 compararam angioplastia primária (n = 421) à trombólise pré-hospitalar com alteplase (n = 419). O desfecho primário – morte, IAM não-fatal e acidente vascular cerebral (AVC) não-fatal em 30 dias – ocorreu em 8,2% dos pacientes do grupo trombólise e em 6,2% dos pacientes do grupo angioplastia primária, não havendo diferença estatisticamente significante entre os dois grupos. Uma nova análise do estudo CAPTIM, publicada em 20036, demonstrou que os pacientes randomizados para trombolítico pré-hospitalar com até duas horas após início dos sintomas apresentaram forte tendência à diminuição da mortalidade em 30 dias em comparação com o grupo randomizado para angioplastia primária (2,2%
A partir do estudo CAPTIM, conclui-se que o tempo do início dos sintomas deve ser um dos fatores principais a ser considerado quando se escolhe uma estratégia de revascularização, e que a trombólise pré-hospitalar pode ser preferível à angioplastia primária em pacientes tratados precocemente (até duas horas de evolução do IAM).
O uso da trombólise pré-hospitalar tem sido considerado padrão nas últimas duas décadas em vários centros da Europa, em que um médico ou uma enfermeira treinados fazem a avaliação, o diagnóstico, a triagem e o tratamento do IAM. No Reino Unido, por meio do
Dados de registros de pacientes admitidos na rede hospitalar francesa com diagnóstico de IAM, no ano de 2000, descrevem que apenas 9% (180/1.922) foram tratados com trombólise pré-hospitalar, 19% receberam trombolítico intra-hospitalar, 23% foram submetidos a angioplastia primária e 49% não tiveram terapia de reperfusão indicada. Foi realizada angioplastia de resgate em menos de 24 horas em 37% dos pacientes que receberam trombólise pré-hospitalar, comparado com apenas 18% dos pacientes que receberam trombólise intra-hospitalar e 0,7% dos pacientes com angioplastia primária9. Resultados semelhantes foram descritos no registro sueco de IAM (RIKS-HIA Registry), em que, em um total de 26.205 pacientes, 7.084 foram submetidos a angioplastia primária, 3.078 receberam trombólise pré-hospitalar e 16.043, trombólise intra-hospitalar10. Angioplastia primária, quando comparada aos outros dois grupos, obteve diminuição estatisticamente significante da mortalidade em 30 dias e um ano. Na comparação entre os grupos submetidos a trombolítico, o uso pré-hospitalar também demonstrou diminuição significativa da mortalidade em relação ao uso intra-hospitalar. Após duas horas de evolução do IAM, entretanto, as curvas de mortalidade dos grupos que utilizaram trombolíticos tendem a se juntar, enquanto a angioplastia primária mantém seu benefício mesmo quando empregada mais tardiamente.
Nessas experiências internacionais, é importante considerar toda a estrutura necessária para implementação dos programas: capacidade de realizar eletrocardiografia (ECG) de 12 derivações por toda a equipe de médicos e paramédicos das ambulâncias, transmissão de ECG por telemetria para centro especializado com cardiologista, interpretação de ECG e indicação do tratamento com trombolítico, avaliação clínica para contra-indicações de realização da terapêutica, e encaminhamento para hospital com capacidade de seguir tratamento, visto que a estimativa de risco é de 4 AVCs hemorrágicos em mil pacientes tratados e de 7 sangramentos maiores não-cerebrais em mil pacientes tratados11.
Além disso, o impacto da intervenção depende também do tempo médio que os pacientes levam para chamar o serviço de ambulância, do tempo médio de transferência para um hospital, e do tempo do início dos sintomas até o início do tratamento. Programas de conscientização e educação da população sobre a manifestação da doença e de como proceder são indispensáveis para o sucesso dessa estratégia11.
No Brasil, há poucos dados disponíveis sobre atendimento pré-hospitalar12. Segundo os números apresentados pelo Ministério da Saúde, 926 municípios são cobertos pelo Serviço de Atendimento Móvel de Urgência (SAMU), atingindo 47% da população brasileira, com 114 centrais de regulação. Não há estatísticas sobre os atendimentos de IAM. O estudo Buscando Soluções para a Subutilização da Terapia Trombolítica (BUSSOLA), realizado no Rio de Janeiro, demonstrou ser pouco provável que um paciente com IAM na cidade do Rio de Janeiro receba qualquer tipo de terapia de reperfusão na maioria dos serviços de emergência, não havendo instituições públicas que possuam procedimentos invasivos de rotina estruturados13.
Alguns estudos foram publicados sobre os custos e a eficiência do uso de trombólise pré-hospitalar, cujos resultados são muito dependentes do país de origem do estudo, do custo do fármaco e do manejo do infarto e de suas complicações, de modo que a capacidade de generalização é muito limitada.
No estudo publicado por Araújo e cols.2, com modelo de decisão de Markov e que incorporou dados do ensaio clínico GREAT a estimativas de custos no Brasil, o uso de trombólise pré-hospitalar estaria relacionado a ganho médio de sobrevida de 0,16 ano a um custo inferior a R$ 176,00 em comparação com o uso intra-hospitalar. O estudo é uma análise econômica, baseada em dados de um ensaio conduzido na Escócia entre 1988 e 1991, para o qual considerações metodológicas devem ser feitas para adequada análise do estudo. No que diz respeito às diferentes terapias, a trombólise pré-hospitalar resultou na redução da mortalidade da ordem de 44%, muito superior à descrita na metanálise de Morrison e cols.3 e somente encontrada nesse estudo. Por outro lado, o benefício da trombólise intra-hospitalar foi inferior ao observado em grandes ensaios1,13. Não fica claro, por exemplo, por que a expectativa de vida de indivíduos que recebem trombolítico pré-hospitalar é em média 2,5 anos superior à daqueles com uso intra-hospitalar, enquanto o ganho em anos de vida com trombolítico intra-hospitalar é de apenas 0,6 ano em comparação com não uso de trombolítico. Além disso, o uso inapropriado de trombolítico em pacientes sem infarto não teve efeito nenhum na mortalidade, segundo os autores. A taxa de reinfarto para trombólise intra-hospitalar foi estimada como sendo duas vezes maior que a pré-hospitalar (10%
Em um país com as dimensões do Brasil, é um desafio estabelecer uma estratégia única para o manejo do IAM, que abranja todos os cenários, municípios, Estados e regiões. Certamente mais importante que a reperfusão ideal é assegurar que alguma terapia de reperfusão seja administrada ao paciente com IAM, mas que seja segura, efetiva e racional. Do ponto de vista de saúde pública, urge uma organização do sistema de atendimento ao paciente com IAM, à semelhança do que tem sido preconizado em outros países11. Por exemplo, tem sido sugerido que somente a aquisição do eletrocardiograma pré-hospitalar possa fornecer vantagens importantes para agilizar o tratamento. Entre as estratégias disponíveis, a trombólise pré-hospitalar pode ser uma alternativa lógica para alguns cenários, mas essa decisão pressupõe investimento significativo em capacitação nos nossos Serviços de Atendimento de Urgência públicos e privados. Esse investimento, que provavelmente não seria de grande monta, deve ser analisado com cautela, na medida em que experiências em outros países demonstram real uso de trombólise nessa fase em menos de 20% dos casos elegíveis atendidos. Antes disso, parece mais importante uma discussão ampla sobre educação da população, encaminhamentos, sistemas de atendimento agudo, otimização do uso de trombolítico intra-hospitalar e angioplastia primária, com análise aprofundada de riscos, tempo, benefício e disponibilidade da infra-estrutura existente e necessária. A trombólise pré-hospitalar pode tornar-se efetiva, factível e eventualmente custo-efetiva no nosso meio. Entretanto, a sua incorporação deve ser considerada dentro de um planejamento amplo dos sistemas de atendimento ao paciente com infarto agudo do miocárdio no Brasil.
Carisi A. Polanczyk Hospital de Clínicas de Porto Alegre Rua Ramiro Barcelos 2350, sala 2060 90035-903 - Porto Alegre, RS - Brasil E-mail:
Postgraduation Program in Medicine: Cardiology and Cardiovascular Sciences of Universidade Federal do Rio Grande do Sul
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Coronary artery disease (CAD) remains the main cause of mortality, with Acute Myocardial Infarction (AMI) contributing with approximately one-third of the death cases. In this context, the therapeutic resources used to reduce the unfavorable outcomes related to this disease, mainly in its acute form, have significantly increased. The advent of the thrombolytic therapy, for instance, represented a considerable advance in the treatment of AMI. Large randomized clinical trials published in the 80s such as GISSI and ISIS 2 have consistently demonstrated the decrease in mortality associated to these drugs when used timely after the onset of AMI symptoms, with its effectiveness being time-dependent and exponential, i.e., earlier the start of drug infusion, greater the clinical benefit.
Therefore, current studies have focused on strategies capable of decreasing the time from the symptom onset to the thrombolytic agent infusion. Several approaches such as campaigns directed at the early identification of incipient AMI symptoms, chest pain protocols and bolus thrombolytic infusion have been used with this purpose. However, one of the most promising and least used strategies in clinical practice, mainly in Brazil, is the use of prehospital thrombolytic agent. Currently, the evidence supporting the use of pre-hospital thrombolytic is quite strong and allows a careful evaluation of the effectiveness of this strategy. Such strategy had been extensively tested in randomized clinical trials in which it was compared to other strategies such as inhospital thrombolytic, primary angioplasty, facilitated angioplasty and adjuvant anti-thrombotic therapies, such as low-molecular-weight heparin and glycoprotein IIb/IIIa inhibitors1.
In this issue of the Brazilian Archives of Cardiology (
A detailed description of the evidence falls out of the scope, but a review on prehospital and inhospital thrombolysis reminds us of studies carried out in the last two decades. Most of these studies were small studies or had important methodological flaws, with best available evidence being the meta-analysis published by Morrison et al in 20033. This systematic review selected the 6 main randomized clinical trials (MITI, EMIP, GREAT, Roth et al, Schofer et al, Castaigne et al) that compared the strategy of prehospital with inhospital thrombolysis in 6,434 patients. The isolated assessment of the studies showed a tendency towards the decreased mortality among the patients who received the prehospital thrombolytic, although without statistical significance. However, when analyzed jointly, the studies showed a statistically significant decrease of 17% in the mortality outcome due to all causes (chance ratio:0.83; 95%CI: 0.70-0.98; p=0.03). The 2% reduction in the absolute risk associated to the prehospital thrombolysis can be translated into one life saved for every 62 patients submitted to this therapy. Despite this relevant initial benefit, the 1-year and 2-year-mortality did show statistically significant differences between the two strategies. The favorable results can probably be attributed to the 60-minute difference between the diagnosis and the start of the prehospital and inhospital thrombolytic therapy (104
It is currently acknowledged that the later the clinical presentation, the lower the benefit of the thrombolytic agents will be, especially > 3 hours; in this context, the decision for primary angioplasty is supported4. The possible advantage of prehospital thrombolysis makes it rational to compare it with this other therapeutic option. In the CAPTIM clinical trial, Bonnefoy et al5 compared the primary angioplasty (n=421) with prehospital thrombolysis with Alteplase (n=419). The primary outcome – death, non-fatal AMI and non-fatal stroke within a 30-day period – occurred in 8.2% of the patients in the thrombolysis group and in 6.2% in the primary angioplasty group, with no statistically significant difference between the two groups. A re-analysis of the CAPTIM study published in 20036 showed that the patients randomized to prehospital thrombolytic in up to 2 hours after symptom onset presented a strong tendency towards the decrease in 30-day mortality in comparison with the group randomized to primary angioplasty (2.2%
From the CAPTIM study on, it was concluded that the time from the symptom onset must be one of the main factors to be considered when choosing a revascularization strategy and that the prehospital thrombolysis might be preferable to primary angioplasty in patients treated early (up to two hours of AMI evolution).
The use of prehospital thrombolysis has been considered the standard in the last two decades in several European centers, where a doctor or a trained nurse will carry out the AMI evaluation, diagnosis, triage and treatment. In the United Kingdom, through the Joint Royal Collage Ambulance Liaison Committee (JRCALC), until January 2006, 28 of the 31 ambulance services were capacitated to perform prehospital thrombolysis; however, only 20% of the patients with AMI who received reperfusion therapy with the thrombolytic agent are treated at the prehospital level7. In Andalusia, Spain, the PEFEX (Project to Evaluate Out-of-Hospital Fibrinolysis in Acute Myocardial Infarction) registry with 981 treated patients with acute coronary syndrome, 15.2% received prehospital thrombolysis, with 18% receiving it less than 1 hour and 68% less than 2 hours after the onset of symptoms. It is noteworthy the high concordance (97%) between the diagnosis attained by the paramedics and that received by patients at hospital discharge8.
The medical registry data of patients admitted at the French hospital network with an AMI diagnosis in the year 2000, show that only 9% 9180/1,922) were treated with prehospital thrombolysis; 19% received inhospital thrombolysis; 23% underwent primary angioplasty and 49% did not have an indication for reperfusion therapy. Rescue angioplasty was performed in less than 24 hours in 37% of the patients that received prehospital thrombolysis, compared to only 18% of the patients that received inhospital thrombolysis and 0.7% of the patients who underwent primary angioplasty9. Similar results were described in the Swedish medical registry data of AMI (RIKS-HIA Registry), where, in a total of 26,205 patients, 7,084 underwent primary angioplasty, 3,078 received prehospital thrombolysis and 16,043 received inhospital thrombolysis10. The primary angioplasty group, when compared to the other two groups, showed a statistically significant decrease in 30-day and 1-year mortality. When the groups that received thrombolysis were compared, the prehospital use also showed a significant decrease in mortality when compared to the inhospital use. After two hours of AMI evolution, however, the mortality curves in the groups that used thrombolytic agents tend to join, whereas the primary angioplasty maintains its benefit even when employed later.
It is important to consider, in these international experiences, the necessary structure to implement the programs: capacity to perform a 12-derivation electrocardiogram (ECG) by the entire team of medics and paramedics in the ambulances, ECG transmission by telemetry to a specialized center with a cardiologist, ECG interpretation and thrombolytic therapy indication, clinical assessment for the therapy contraindications and referral to a hospital capable of carrying out the treatment, considering that the risk estimate is 4 hemorrhagic cerebral vascular accidents (CVA) per 1,000 treated patients and 7 major non-cerebral bleedings per 1,000 treated patients11.
Additionally, the impact of the intervention also depends on the mean time it took patients to call the ambulance service, mean time of hospital transference and time from symptom onset to the start of the treatment. Awareness and education programs directed at the general population on the disease manifestation and showing the course of action are essential for the success of this strategy11.
In Brazil, there are few available data on the prehospital treatment12. The figures presented by the Ministry of Health show that 926 towns and cities have access to the Mobile Emergency Care Service (MECS) units, reaching 47% of the Brazilian population, with 114 regulation centers.
There are no statistics on AMI emergency care. The BUSSOLA (
Some studies have been published on the cost and efficiency of the use of prehospital thrombolysis, with results varying according to the country where the study was carried out, cost of the drug and management of the infarction and its complications, so that the capacity of generalization is very limited.
In the study carried out by Araujo et al2, with a Markov decision model, incorporating data from the large clinical trial GREAT to cost estimates in Brazil, the use of prehospital thrombolysis is related to a mean survival gain of 0.16 years at a cost lower than R$176.00 in comparison to the inhospital therapy. The study is an economic analysis based on the data of a clinical trial carried out in Scotland between 1988 and 1991, for which methodological considerations must be made in order to attain an adequate analysis of the study. Regarding the different types of therapy, the effectiveness of prehospital thrombolysis has shown a mortality reduction of 44%, much higher than that described in the meta-analysis by Morrison et al3, and only found in this study. Alternatively, the benefits of the inhospital thrombolysis were lower than that observed in large trials1,13. It is not clear, for instance, why the life expectancy of the individuals who received prehospital thrombolysis is, on average, 2.5 years higher than those who received inhospital thrombolysis, whereas the gain in life-years with inhospital thrombolysis is only 0.6 years in comparison to the absence of thrombolytic therapy. Additionally, the inappropriate use of thrombolysis in patients without infarction had no effect on mortality, according to the authors. The reinfarction rate for inhospital thrombolysis was estimated as being two-fold higher than that for the prehospital thrombolysis (10%
In a large country such as Brazil, it is a challenge to establish a single strategy for the management of AMI, which will encompass all the scenarios, cities and towns, states and regions. Certainly, more important than the ideal reperfusion is to ascertain that some type of reperfusion therapy will be administered to the patient with AMI and that this therapy will be safe, effective and rational. From the public healthcare perspective, it is necessary to organize a system to care for the patient with AMI, as it has been done in other countries11. For instance, it has been suggested that just the acquisition of the prehospital ECG equipment can provide important advantages to expedite treatment. Among the available strategies, prehospital thrombolysis can be a logical alternative in some scenarios, but this decision presupposes an important investment and capacitating of professionals in our public and private Emergency Care Services. This investment, which would not be a large one, must be analyzed cautiously, as the experience in other countries show an actual use of thrombolysis in this phase in less than 20% of the eligible cases. Before that happens, it seems more important to promote a broad discussion on the education of the population, referrals, acute care systems, optimization of the inhospital thrombolysis use and primary angioplasty, with an extended analysis of the risks, time, benefits and availability of the existing and the necessary infra-structure.