OBJETIVO: Descrever a prevalência de alterações cardíacas ao ecocardiograma em crianças com AIDS acompanhadas em serviço de referência aos 18±6 meses do diagnóstico confirmado de AIDS. MÉTODOS: Estudo transversal, com corte aos 18±6 meses do diagnóstico de AIDS. Incluídas 93 crianças com diagnóstico confirmado de AIDS por transmissão vertical, sem doença maligna, que, na avaliação cardiológica, realizaram ecocardiograma (eco). De forma exploratória avaliaram-se as alterações cardíacas nos pacientes sem uso (G1) e com uso (G2) de terapia combinada anti-retroviral. RESULTADOS: Quando do diagnóstico de AIDS, as crianças tinham em média 3,07 anos e 50,50% eram do sexo feminino. Esquema de terapia combinado com anti-retrovirais foi utilizado por 47 pacientes (G2). O acometimento cardíaco esteve presente em 40 crianças (43,00%). A presença de disfunção ventricular esquerda (G1:39,10%;G2:10,60%) e o aumento isolado de ventrículo esquerdo (G1:6,60%;G2:14,90%) foram os achados mais freqüentes. Observou-se associação significativa entre os grupos sem e com terapia anti-retroviral combinada quanto à presença de disfunção ventricular esquerda (RP=3,42; [1,41-8,26]; p =0,02) e de desnutrição (RP=1,79; [1,00-3,20]; p=0,04). CONCLUSÃO: O acometimento cardíaco foi freqüente nas crianças com AIDS, sendo a disfunção ventricular esquerda a alteração mais observada ao ecocardiograma. Houve diferença estatisticamente significativa entre os grupos com e sem tratamento tríplice combinado quanto à presença de disfunção ventricular esquerda e de desnutrição.
AIDS na infância: acometimento cardíaco com e sem a terapia anti-retroviral tríplice combinada
Instituto de Puericultura e Pediatria Martagão Gesteira / Programa de Pós-Graduação em Medicina – Cardiologia - Universidade Federal do Rio de Janeiro, Rio de Janeiro, RJ - Brasil
A infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) constitui-se em um dos maiores problemas de saúde pública mundial, com alta mortalidade e morbidade, atingindo pessoas jovens em plena fase produtiva e de reprodução. No Brasil, acompanhando as tendências do mundo, observa-se aumento crescente da contaminação entre mulheres em idade reprodutiva levando ao aumento da transmissão mãe-filho1.
Anormalidades cardíacas em crianças com AIDS têm sido descritas. Embora freqüentemente subclínicas, podem ser persistentes e/ou progressivas e tendem a ocorrer em fases tardias da doença2-4. Esses achados são considerados de mau prognóstico, observando-se maior mortalidade nas crianças que apresentam redução do porcentual de encurtamento do ventrículo esquerdo5.
A terapia HAART (
A aplicabilidade dos dados antes publicados sobre envolvimento cardíaco nos pacientes em uso de inibidores de proteases é desconhecida e é necessário verificar se essa nova terapêutica modificou a incidência do envolvimento cardíaco10. O atual estudo teve por objetivo descrever as manifestações clínicas cardiológicas, os resultados dos exames laboratoriais que avaliam o estado imunológico e os achados ecocardiográficos aos 18±6 meses de diagnóstico de AIDS, procurando relacioná-los ao tipo de terapia anti-retroviral disponibilizada. De forma exploratória, foram ainda analisadas possíveis associações entre os achados dos pacientes sem terapia anti-retroviral combinada – Grupo G1 – e os dos pacientes com a terapia combinada – Grupo G2 – com o estado nutricional e com a presença de disfunção ventricular esquerda, ao ecocardiograma. Dessa forma, este trabalho pretende contribuir para o conhecimento científico a respeito do acometimento cardíaco de pacientes pediátricos com Aids, com e sem a utilização de terapia anti-retroviral tríplice combinada (HAART).
Trata-se de um estudo descritivo, com coleta de dados retrospectiva, com corte aos 18±6 meses do diagnóstico de AIDS, em centro de referência pediátrico. Os critérios de inclusão foram: crianças menores de 13 anos de idade na internação entre os anos de 1990 e 2002, diagnóstico de AIDS (classificação C e/ou 3) por transmissão vertical pelos critérios definidos pelo Ministério da Saúde (MS)11 e ausência de evidências de doença maligna.
As variáveis do estudo foram: sexo, idade da criança quando firmado o diagnóstico de infecção pelo HIV; classificação clínico-imunológica na época do diagnóstico; idade quando da definição de classificação C e/ou três em anos e idade na época do ecocardiograma referência, em anos. Aos 18±6 meses após o diagnóstico de AIDS: peso, hematócrito, presença de manifestações cardiológicas: cardiomegalia, insuficiência cardíaca congestiva (cansaço, taquipnéia não explicada por infecção, dispnéia, ictus desviado para a esquerda, terceira bulha, hepatomegalia), hipertensão arterial pulmonar (ventrículo direito palpável, segunda bulha com componente pulmonar hiperfonético, hepatomegalia; taquicardia persistente)12,13, hematócrito e contagem de linfócitos CD4, além da avaliação pelo ecocardiograma.
O ecocardiograma bidimensional foi realizado sob técnica padrão usual14,15, com transdutores de 2,5 e 5,0 mHz. Em alguns casos foi necessária sedação e as crianças foram estudadas em decúbito dorsal ou lateral esquerdo. A análise seqüencial foi utilizada para a avaliação de possíveis cardiopatias congênitas e os cortes longitudinal e transversal para realização das medidas pelo modo M. O exame foi realizado com registro simultâneo de uma derivação eletrocardiográfica de referência.
Todas as medidas e cálculos foram realizados a partir dos traçados de modo M, em três ciclos cardíacos, seguindo-se as recomendações da
Para fins de avaliação da função ventricular, foi calculado o porcentual de encurtamento sistólico do diâmetro do VE (D% VE), calculado pela fórmula: D% VE = (VEd - VEs) / VEd x 100, sendo considerados normais valores de D% VE de 28% a 40%16.
Neste estudo, considerou-se disfunção ventricular esquerda porcentual de encurtamento sistólico do diâmetro do VE inferior a 28% associado a aumento do ventrículo esquerdo e/ou presença de hipocinesia localizada, sem outra causa que pudesse justificá-la. A gravidade da disfunção foi quantificada pelo D% VE, ou seja, quanto menor o porcentual, mais grave o acometimento ventricular esquerdo. Valores de 28% até 25% foram considerados como disfunção leve, na maioria das vezes com o paciente assintomático; menor que 25% até 19%, como disfunção moderada, geralmente já com sintomatologia clínica, e valores inferiores a 19%, como disfunção grave, associada quase sempre a quadro clínico de insuficiência cardíaca de maior gravidade10.
Terapia anti-retroviral utilizada – No momento em que se tornaram graves, as crianças poderiam estar sob tratamentos diferentes (dependendo da época em que esse fato ocorreu): sem terapia anti-retroviral, terapia com um agente anti-retroviral, terapia com dois agentes anti-retrovirais, ou terapia com três agentes anti-retrovirais11.
Na abordagem exploratória, alteração cardíaca (disfunção ventricular esquerda) e presença de desnutrição constituíram as variáveis dependentes. O tipo de tratamento utilizado para a AIDS, respectivamente, sem (G1) e com terapia anti-retroviral combinada tríplice (G2) por seis meses ou mais antes do ecocardiograma referência, de acordo com as recomendações do MS11, foi a variável independente de análise.
Os dados foram armazenados e analisados utilizando-se o programa EPIINFO versão 6.0418, através de estatística descritiva (distribuição de freqüências para as variáveis categóricas e medidas de tendência central para as variáveis contínuas). Para a análise das associações, utilizou-se a razão de prevalência (RP); e para a inferência estatística usou-se o teste do qui-quadrado e intervalo de confiança (IC), com limite de significância de 0,05.
O projeto foi aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa da Unidade de Saúde.
Das 387 crianças com diagnóstico confirmado de infecção pelo HIV pelos critérios do Ministério da Saúde/CDC 1994, de janeiro de 1990 a dezembro de 2002, 288 tinham o diagnóstico confirmado de transmissão vertical e 183 eram graves (C e/ou 3). A avaliação ecocardiográfica aos 18±6 meses da data em que havia sido confirmado o diagnóstico clínico-imunológico de AIDS (C e/ou 3) ocorreu em 93 crianças. Esses 93 pacientes constituem a amostra do presente estudo.
Nos 93 pacientes aqui avaliados, não houve predileção pelo sexo, 47 eram do sexo feminino e 46 do sexo masculino. A idade média das crianças quando se firmou o diagnóstico, foi de 3,07±3,05 anos.
Na avaliação do peso corporal, observou-se que a maior parte das crianças estava eutrófica (64,50%), mas 35,50% das crianças apresentavam algum grau de desnutrição, e 14% delas tinham grave desnutrição clínica.-
O valor médio do hematócrito foi de 32,48±3,56%, na população total. O hematócrito médio nos pacientes com coração normal ao eco foi de 33,18±3,34%, nos pacientes com aumento do ventrículo esquerdo ao eco, o hematócrito médio foi de 32,11±4,10% e, naquelas com disfunção ventricular esquerda, foi de 31,08±3,27%. Portanto, essas variações de hematócrito não tiveram significância estatística. Quanto à classificação clínica imunológica no início do acompanhamento no IPPMG, observou-se que 70 (75,4%) crianças já eram consideradas graves. O comprometimento era moderado (Classe B e/ou 2) em 13 crianças (13,9%) e considerado leve (A e/ou 1) em 10 casos (10,7%). Na época do estudo, todas as crianças aqui incluídas eram graves (critério de inclusão).
A média do nível de contagem porcentual de linfócitos CD4 em data próxima da realização do ecocardiograma foi de 17,65%±11,56. O nível de CD4, quando verificado no grupo de crianças sem doença cardíaca era de 10,39±8,30 e aos 18±6 meses 20,15±11,71, diferente do verificado nos pacientes com disfunção ventricular esquerda nos quais, na época do diagnóstico de AIDS, era de 8,21±6,80, e quando da realização do exame ecocardiográfico, aos 18+/- 6 meses, verificou-se ser de 14,30±11,86.
Na época da realização do ecocardiograma, a prevalência de alterações clínicas cardíacas foi de 24,73% (n=23 crianças): 12 crianças apresentavam insuficiência cardíaca clinicamente diagnosticada, em sete pacientes havia aumento da área cardíaca e em quatro o exame físico sugeria o diagnóstico de hipertensão arterial pulmonar. Nessas crianças com provável hipertensão arterial pulmonar foi verificado que todas apresentavam infecções respiratórias de repetição e/ou pneumonia intersticial linfocítica.
O tipo de terapia instituída para cada paciente variou dependendo do ano de início do acompanhamento (as recomendações e disponibilidade de medicamentos no Brasil diferiram com o passar dos anos) e da apresentação clínica no momento do diagnóstico.
A profilaxia com AZT foi realizada em apenas três crianças no grupo aqui estudado; todas já no terceiro mês de vida estavam classificadas como C3 tendo iniciado a terapia combinada (tríplice). Quatro crianças, apesar de graves, não receberam nenhuma terapia anti-retroviral nos primeiros 18±6 meses de acompanhamento.
Até a época do ecocardiograma (18±6 meses após o diagnóstico firmado de Aids), nove crianças (9,70%) fizeram uso apenas de monoterapia e outras 25 inicialmente utilizaram a monoterapia, passando posteriormente ao esquema com dois agentes antiretovirais. Na monoterapia, o AZT(Azitromicina) foi utilizado sempre como primeiro agente e em oito casos houve a substituição pelo ddI (Didanosina). O esquema com terapia dupla foi verificado em 51 crianças (54,80%) deste estudo (algumas passaram ao uso do esquema tríplice combinado pelo menos seis meses antes do ecocardiograma), sendo o regime com AZT + ddI inicialmente utilizado em 47 delas (92,10%). AZT + 3TC (Lamivudina) foi o primeiro esquema em quatro crianças. Em 16 crianças houve a substituição do regime duplo inicial por intolerância ou falência de resposta, assim prescrito: AZT + 3TC em 13 casos; ddI + 3TC em 2 casos e ddI + D4T em um caso.
Em quarenta e sete crianças (50,50%) foi utilizada a terapia combinada ou terapia tríplice por pelo menos seis meses antes da data do ecocardiograma, conforme esquemas recomendados pelo Ministério da Saúde – descritos na
No exame ecocardiográfico realizado aos 18±6 meses de diagnóstico de AIDS, a prevalência de alterações cardíacas foi de 43,00%, sendo a disfunção ventricular esquerda a alteração mais freqüente, observada em 24,70% das crianças (
A função ventricular esquerda, avaliada através da medida do porcentual de encurtamento sistólico do diâmetro do VE (D% VE), estava deprimida em 21 crianças e, em duas outras, apesar do D% VE ser superior a 28%, o diagnóstico de disfunção ventricular esquerda foi considerado em razão de importante diminuição isolada da contratilidade do septo interventricular, sem outra causa para tal fato. Quando quantificada a gravidade da disfunção miocárdica, verificou-se que a maioria das crianças apresentava disfunção de grau moderado (52,20%); já a disfunção leve esteve presente em 39,10% dos pacientes e, em apenas dois pacientes (8,70%), a disfunção foi considerada grave no momento do exame.
Os valores médios do D%VE estavam diminuídos no grupo (23 crianças) dos pacientes portadores de disfunção ventricular esquerda (24,52±4,65%). Já o grupo de pacientes com ecocardiograma normal (53 crianças) apresentava valores médios de D%VE de 34,70±3,90%.
Na
Para a análise de associação, os 93 casos foram separados em dois grupos, baseado na utilização ou não do esquema combinado com três agentes por período superior a seis meses. O G1, que não fez uso do esquema combinado com três agentes, foi constituído por 46 crianças; e o G2, que usou a terapia tríplice, foi composto por 47 crianças. Não se observou diferença significativa na idade de diagnóstico entre os dois grupos: a média de idade foi de 2,67±2,59 anos no G1 e de 3,46±3,43 anos no G2 (p=0,21). Também não houve diferença significativa (p=0,45) entre os grupos em relação à idade em que se estabeleceu a gravidade da AIDS (C e/ou 3): 3,76±2,77 anos no G1, e 4,24±3,36 anos no G2.
Observou-se uma associação positiva (RP = 3,42; IC = 1,41 - 8,26; p= 0,002) entre a ausência de tratamento anti-retroviral combinado e a presença de disfunção ventricular esquerda ao ecocardiograma (total de 23 casos – G1= 18; G2= 5), não existente nas crianças com função de VE normal (total 53 casos – G1 = 21; G2 = 32). Também se verificou um maior número de crianças moderada ou gravemente desnutridas no grupo sem tratamento tríplice (21 dos 46), do que no grupo com tratamento, no qual, de 47 crianças, apenas 12 estavam desnutridas. Essa diferença foi estatisticamente significativa (IC = 1,00 - 3,20; p= 0,004).
Apesar do desenvolvimento de políticas e de programas de prevenção e assistência aos pacientes portadores do vírus HIV nas últimas décadas, ainda há um número significativo de crianças contaminadas por esse vírus transmitido pela mãe, nas estatísticas nacionais atuais19.
O intervalo de 18 meses após o diagnóstico de AIDS, com variação de ± seis meses, foi considerado o mais adequado para a avaliação das alterações cardíacas ao ecocardiograma pelas seguintes razões:
1. Exclui os pacientes com a forma rapidamente progressiva, que evoluem para o óbito nos primeiros dois anos de vida20,21 e que representam cerca de 20% dos pacientes pediátricos que falecem antes da primeira avaliação cardiológica e da disponibilização da medicação. Esses apresentam menor incidência de acometimento cardíaco que, quando presente, se manifesta de forma distinta dos 80% restantes16,22,23. Assim, priorizou-se estudar os pacientes que apresentam a forma de progressão lenta, verificada em grupo etário mais velho (pré-escolar e escolar), com maior probabilidade de acometimento cardiológico20,24 e de intervenção terapêutica10.
2. Uma vez que as crianças doentes chegam ao ambulatório de DIP em média com três anos de idade, se o intervalo para a avaliação ecocardiográfica fosse maior que 24 meses após o diagnóstico de AIDS, muitas crianças com acometimento cardíaco poderiam já ter evoluído para o óbito25.
3. O intervalo de 18 meses permite a utilização da terapia anti-retroviral combinada por pelo menos seis meses, o que não ocorreria com intervalo menor.
Em relação ao estado nutricional, os dados existentes na literatura se referem a estudos sem especificar a classificação clínico-imunológica dos pacientes, dificultando, portanto, qualquer comparação. Na análise exploratória, neste estudo observou-se que a proporção de crianças desnutridas era menor no grupo com terapia combinada tríplice, conforme já citado2,26.-
Quanto à apresentação clínica, a insuficiência cardíaca, presente em 12% das crianças, foi o diagnóstico cardiológico mais freqüente. Verificou-se que 11 das 23 crianças com diagnóstico de disfunção ventricular esquerda pelo ecocardiograma não tinham sintoma clínico, fato esse verificado também na literatura e não só em crianças com AIDS12,13. Essa ausência de sintomas de ICC em grande número das crianças com diagnóstico ecocardiográfico de disfunção ventricular esquerda enfatiza a necessidade da realização precoce desse exame naquelas com maior risco do desenvolvimento de doença cardíaca, uma vez que o tratamento cardiológico adequado poderia contribuir para a melhoria da qualidade de vida. Entretanto, as manifestações da ICC freqüentemente se confundem com as apresentações clínicas da própria doença. Lipshultz e cols.26 chamam a atenção para o diagnóstico diferencial desses quadros e recomendam em sua rotina que, em qualquer estágio do HIV+, a avaliação cardiológica deva ser considerada.
As quatro crianças com exame físico sugestivo de hipertensão arterial pulmonar (HAP) apresentavam quadro associado de pneumonia intersticial linfocítica (LIP) e não faziam uso da terapia combinada. Hipertensão arterial pulmonar tem sido descrita no adulto e nas crianças com HIV, freqüentemente como conseqüência da disfunção ventricular esquerda, das infecções respiratórias de repetição, mas, ocasionalmente, como um processo primário de causa desconhecida27.
Nessa investigação pode-se observar que os esquemas terapêuticos estavam em consonância com as normas preconizadas para cada época. Não foi objetivo deste estudo a avaliação de qualidade dos esquemas terapêuticos.
A prevalência de alterações cardiológicas no ecocardiograma foi de 43%, sendo mais freqüente a disfunção ventricular esquerda, presente em 24,70% das crianças com envolvimento grave da doença aos 18±6 meses de acompanhamento. Os dados publicados sobre essa prevalência variam conforme a metodologia, a época da coleta, o perfil das crianças estudadas e o tipo de terapia utilizada, indo desde 14%28 de acometimento cardíaco no período neonatal, até incidências de 45% a 75%, nos pacientes graves sem tratamento29.
Nos pacientes com disfunção ventricular esquerda a média do porcentual de encurtamento do ventrículo esquerdo foi de 24,50%. Alguns fatos podem ter minimizado estes valores, tais como: a) exames que teriam sido realizados após início do tratamento da ICC; b) ao realizar o exame, aos 18±6 meses de doença grave, teriam sido excluídos os pacientes que apresentavam formas fulminantes, em geral mais graves da doença, e que evoluem para o óbito nos primeiros meses; c) por estar avaliando apenas um momento, formas transitórias de disfunção poderiam ter melhorado evolutivamente – esse fato é confirmado, quando se verificam crianças com exames ecocardiográficos normais em uso de agente inotrópico positivo (em especial a digital), apesar de já terem apresentado doença miocárdica previamente documentada; d) é ainda possível que neste estudo estejam incluídos pacientes que já tiveram disfunção ventricular esquerda e que evolutivamente normalizaram o ecocardiograma.
O aumento isolado do ventrículo esquerdo esteve presente em 10,70% das crianças. Algumas anormalidades foram investigadas, nesse grupo de crianças, na tentativa de justificar esse dado, porém afastadas: a) presença de anemia grave; b) arritmias cardíacas que levem à diminuição do esvaziamento ventricular; c) existência de cardiopatia estrutural ou de endocardite infecciosa. Considerou-se mais provável que o aumento da cavidade ventricular esquerda fosse secundário, como já descrito29,30, ao dano discreto ou transitório da estrutura muscular miocárdica e, nesse caso, estar-se-ia observando a fase de regressão de um envolvimento transitório, ou o início de uma cardiopatia, que ainda não preencheu os critérios de disfunção ventricular esquerda.
Em apenas duas crianças havia documentação ecocardiográfica de hipertensão pulmonar, número esse inferior aos com suspeita clínica de hipertensão arterial pulmonar (quatro). Isso, provavelmente, se deve ao fato de que o quadro de HAP pode ser transitório, ou mesmo reversível, após o início do tratamento das doenças pulmonares, e da possível melhora clínica após a introdução da terapia anti-retroviral. Blanchard e cols.31 destacaram o retorno à normalidade de alguns casos com hipertensão pulmonar com o tratamento e a conseqüente melhora das alterações pulmonares. Essa reversibilidade provavelmente é a responsável pelo pequeno número de casos aqui observados, já que, além do controle das afecções respiratórias ter existido, o uso da terapia combinada também levou a uma acentuada redução das infecções de repetição e da presença de pneumonia linfocítica intersticial.
Uma vez que a utilização da terapia combinada com anti-retroviral já resultou em evidências clínicas e laboratoriais de melhora da qualidade de vida, e do aumento do tempo de sobrevida30,32, não é possível, do ponto de vista ético, propor nenhum tipo de estudo clínico prospectivo em que haja um grupo controle sem uso da terapia, a fim de demonstrar os efeitos dos anti-retrovirais na evolução do acometimento cardiológico nessas crianças com AIDS.
Os resultados aqui descritos sugerem associação entre o não-uso da terapia tríplice combinada com anti-retrovirais e a presença de disfunção ventricular esquerda ao ecocardiograma.
Este estudo não se propôs a avaliar o efeito da terapia anti-retroviral no envolvimento cardíaco, análise essa que já foi realizada por Plebani e cols.8, quando acompanharam por cinco anos 38 crianças com AIDS, adquirida por transmissão vertical. Os autores observaram a resolução de disfunção ventricular esquerda prévia (documentada em cinco casos) com o início do tratamento e a ausência de novos eventos cardiovasculares ou alterações metabólicas durante o período de administração da terapia. Algumas hipóteses podem ser levantadas diante dos resultados aqui apresentados, que sugerem menor incidência de disfunção ventricular esquerda em pacientes com AIDS tratados com terapia anti-retroviral combinada tríplice (HAART):
a) a terapia anti-retroviral combinada tríplice poderia ser responsável direta pela não agressão ao músculo cardíaco;
b) a terapia anti-retroviral combinada tríplice poderia reverter o quadro prévio de miocardiopatia dilatada e, como aqui se avaliou apenas um momento, não se detectou a doença inicial (conforme descrito por Plebani e cols.8).
c) a terapia anti-retroviral combinada tríplice poderia retardar o aparecimento da miocardiopatia dilatada.
A menor incidência de disfunção ventricular esquerda aqui verificada não pode reduzir a preocupação que se deve ter com as crianças HIV+ em uso de terapia anti-retroviral. Ao contrário, maior atenção deve ser dada a elas, uma vez que estudos evolutivos de longa duração em adultos vêm descrevendo alterações cerebrovasculares, cardiovasculares e endoteliais secundárias provavelmente ao uso dos agentes e/ou à própria doença, após períodos longos de vida33,34.
Um maior tempo de seguimento das crianças se faz necessário para afastar a possibilidade de que, com o advento da terapia anti-retroviral combinada, tenha havido apenas retardo no aparecimento do acometimento cardíaco.
Neste estudo de crianças com AIDS, os resultados confirmam os achados epidemiológicos da literatura internacional para populações carentes, nos quais o diagnóstico da doença por transmissão vertical em crianças ainda é tardio, já existindo, em muitos casos, grave envolvimento clínico-imunológico.
Da mesma forma, os resultados aqui descritos, embora realizados em crianças graves, selecionadas e que foram encaminhadas para acompanhamento em um serviço de referência, sugerem menor acometimento cardiológico, melhora do estado imunológico e nutricional das crianças com AIDS, quando em uso da terapia tríplice anti-retroviral combinada (HAART), semelhante aos poucos estudos recentes publicados, com grupos específicos de pacientes. Com futura avaliação prospectiva desse grupo, ainda sob acompanhamento, poder-se-á melhor estudar a evolução do acometimento cardiológico pela AIDS, em nosso meio.
Declaro não haver conflito de interesses pertinentes.
O presente estudo não teve fontes de financiamento externas.
Este artigo é parte de tese de Doutorado em Medicina (área de concentração em Cardiologia) de Maria do Carmo Soares Alves Cunha pela Universidade Federal do Rio de Janeiro.
Maria do Carmo Soares Alves Cunha Rua Barão da Torre 287/101 - Ipanema 22411-002 - Rio de Janeiro, RJ - Brasil E-mail:
Artigo recebido em 24/07/06; revisado recebido em 10/04/07; aceito em 14/06/07.
OBJECTIVE: To describe the prevalence of cardiac abnormalities in the echocardiogram of children with AIDS followed up in a reference service at 18±6 months of AIDS confirmed diagnosis. METHODS: A cross-section study with a cohort after 18±6 months of AIDS diagnosis. The study included a total of 93 children with a confirmed diagnosis of AIDS with vertical transmission, with no malignancies and who underwent echocardiogram (echo) during cardiologic evaluation. Cardiac abnormalities were assessed in patients who were not treated (G1) and patients who were treated (G2) with combination antiretroviral therapy. RESULTS: When diagnosed with AIDS, the children were on average 3.07 years old and 50.50% were female. The combination regimen with antiretroviral agents was used by 47 patients (G2). Cardiac involvement was present in 40 children (43.00%). The presence of left ventricular dysfunction (G1: 39.10%; G2: 10.60%) and the isolated enlargement of left ventricle (G1: 6.60%; G2: 14.90%) were the most frequent findings. We observed a significant association between the groups without and with combination antiretroviral therapy asregards the presence of left ventricular dysfunction (PR= 3.42; [1.41-8.26]; p = 0.02) and malnutrition (PR = 1.79; [1.00-3.20]; p = 0.04). CONCLUSION: Cardiac involvement was frequent in children with AIDS and left ventricular dysfunction was the most common abnormality on echocardiogram. There was a statistically significant difference between the groups with and without triple combination treatment as regards the presence of left ventricular dysfunction and malnutrition.
Instituto de Puericultura e Pediatria Martagão Gesteira / Programa de Pós-Graduação em Medicina – Cardiologia - Universidade Federal do Rio de Janeiro, Rio de Janeiro, RJ - Brazil
Infection by the human immunodeficiency virus (HIV) is one of the major public health problems in the world, with high mortality and morbidity rates, affecting young people in their productive and reproductive years. In Brazil, following worldwide trends, there is increased contamination among women at childbearing age, which leads to increased cases of mother-child transmission1.
Cardiac abnormalities in children with AIDS have been described. Although frequently subclinical, they can be persistent and/or progressive and tend to occur in the late stages of the disease2-4. These findings are considered poor prognostic factors, with a higher mortality in children presenting reduced percentage of left ventricle shortening5.
Highly Active Antiretroviral Therapy (HAART) has significantly changed the course of the disease with increased survival and improved quality of life for AIDS patients. However, little is known about the clinical cardiac presentations in the post-HAART stage. There are reports of an increased incidence of peripheral artery diseases and coronary artery involvement in adults6 as well as of a reduced incidence of cardiomyopathy in children7-9.
The applicability of data previously published about the cardiac involvement in patients using protease inhibitors is unknown, and it is necessary to verify if this new therapy has modified the incidence of cardiac manifestations10. This current study aims to describe the cardiac clinical manifestations, results of laboratory tests that evaluate the immunological status and echocardiographic findings after 18±6 months of AIDS diagnosis, trying to relate them to the type of antiretroviral therapy available. On an exploratory basis, we also analyzed possible associations between the findings in patients without combination antiretroviral therapy – G1 Group – and patients on combination therapy – G2 group – with nutritional status and the presence of left ventricular dysfunction on echocardiogram. Therefore, this study intends to contribute to the scientific knowledge about the cardiac involvement of pediatric AIDS patients taking or not triple combination antiretroviral therapy (HAART).
This is a descriptive study with retrospectively collected data, with a cohort at 18±6 months of AIDS diagnosis, carried out in a pediatric reference center. The inclusion criteria were children aged under 13 years at hospital admission between 1990 and 2002, AIDS diagnosis (C and/or 3 category classification) by vertical transmission according to the criteria defined by the Ministry of Health (MS – acronym in Portuguese)11 and absence of malignant disease evidence.
The study variables included sex, child age when diagnosed with HIV infection, clinical-immunological classification upon diagnosis, age at the time of definition of C and/or 3 category classification in years, and age upon reference echocardiogram. At 18+6 months after AIDS diagnosis: weight, hematocrit, and the presence of the following cardiologic manifestations: cardiomegaly, congestive heart failure (tiredness, tachypnea not explained by infection, dyspnea, ictus cordis deviated to the left, third heart sound, hepatomegaly), pulmonary artery hypertension (palpable right ventricle, second heart sound with hyperphonetic pulmonary component, hepatomegaly; persistent tachycardia)12,13, hematocrit and CD4 lymphocyte count, in addition to echocardiogram evaluation.
Bidimensional echocardiogram was performed with the usual standard technique14,15, with 2.5 and 5.0 mHz transducers. Sedation was necessary in some cases and children were assessed in supine position or left lateral decubitus. Sequence analysis was applied to evaluate possible congenital cardiopathies and longitudinal and cross sections were used for mode M measurements. The examination was performed with simultaneous registration of a reference ECG lead.
All measurements and calculations were performed based on M-mode tracings in three cardiac cycles, following the recommendations of the American Society of Echocardiography14,15. The following measurements were directly obtained and analyzed: diameter of aortic root (Ao), diameter of left atrium (LA), diameter right ventricle (RV), diastolic dimension of left ventricle (LVd), systolic dimension of left ventricle (LVs), thickness of posterior wall (PW) during diastole and thickness of interventricular septum (IVS) during diastole. In assessing the reference echocardiogram measurements, the indicator used was weight/age, with the reference pattern published by the American Heart Association14,15. The Z score was calculated with base on the mean of expected measurements in normal children with the same weight and age divided by a standard deviation. Therefore, a Z- score of zero represents the adjusted normal mean value and the upper and lower limits considered were +2 and -2.
To evaluate the ventricular function we calculated the percentage of systolic LV diameter shortening (D% LV) calculated by the equation: D% LV= (LVd - LVs) / LVd x 100, with normal values considered being D% LV between 28% and 40%16.
In this study, left ventricular dysfunction was the percentage of systolic LV diameter shortening lower than 28%, associated with increased left ventricle volume and/or presence of localized hypokinesia with no other explainable cause. The severity of dysfunction was quantified by D% LV, that is, the lower the percentage, the more severe the left ventricular involvement. Values of 28% to 25% were considered mild dysfunction and, in most cases, patients were asymptomatic; values <25% and up to 19% were considered as moderate dysfunction, usually with clinical symptoms, and values lower than 19% were considered as severe dysfunction, almost always associated with a clinical picture of more severe heart failure10.
Antiretroviral therapy used – when the clinical status became severe, children could be on different treatments (depending on the time when this fact occurred): with no antiretroviral therapy, therapy with one antiretroviral agent, therapy with two antiretroviral agents or therapy with three antiretroviral agents11.
On the exploratory approach, cardiac abnormality (left ventricular dysfunction) and presence of malnutrition were the dependent variables. The type of AIDS treatment, respectively without (G1) and with triple antiretroviral therapy combination (G2) for a period equal to or longer than six months before the baseline echocardiogram, as per MS11 recommendations, was the independent variable considered.
The data were stored and analyzed using the software EPIINFO version 6.0418, by means of descriptive statistics (distribution of frequencies for categorical variables and measurements of central trend for continuous variables). For analysis of association, we used the prevalence ratio (PR) and, for statistical inference, the chi-square test and confidence interval (CI) with a significance limit of 0.05 were considered.
The project was approved by the Research Ethics Committee of the Health Unit.
Out of 387 children with a confirmed diagnosis of HIV infection as per criteria of the Ministry of Health/CDC 1994, from January 1990 to December 2002, 288 children had a confirmed diagnosis of vertical transmission and 183 children had severe cases of the disease (C and/or 3 classification). The echocardiographic evaluation at 18±6 months after clinical-immunological diagnosis of AIDS had been confirmed (C and/or 3) was carried out in 93 children. These children comprise the sample of this study.
In 93 patients analyzed, there was no prevalence of sex - 47 females and 46 males. Mean age of children was 3.07±3.05 years upon confirmation of diagnosis.
As to body weight evaluation, most children were well nourished (64.50%), but 35.50% of them presented some degree of malnutrition and 14% had severe clinical malnutrition.
The mean hematocrit value was 32.48±3.56% in the total population. The mean hematocrit in patients with a normal heart at echocardiogram was 33.18±3.34%; in patients with enlarged left ventricle at echocardiogram the mean hematocrit was 32.11±4.10% and, in children with left ventricular dysfunction it was 31.08±3.27%. Therefore, these variations in hematocrit did not have statistical significance. As regards the clinical-immunological classification at the beginning of follow-up at the IPPMG, 70 (75.4%) children already presented severe cases of the disease. Thirteen children had moderate involvement (Class B and/or 2) (13.9%) and 10 (10.7%) had mild condition (A and/or 1). During the study, all the children presented severe cases of the disease (inclusion criterion).
The mean percentage count of CD4 lymphocytes in a date close to the echocardiogram was 17.65%±11.56. The level of CD4 lymphocytes in children with no cardiac disease was 10.39±8.30 and at 18±6 months it was 20.15±11.71, as opposed to patients with left ventricular dysfunction, who presented values of 8.21±6.80 upon AIDS diagnosis, and 14.30±11.86 at 18±6 months at the time of echocardiographic examination.
When echocardiography was performed, the prevalence of clinical cardiac abnormalities was 24.73% (n= 23 children): 12 children presented clinically diagnosed heart failure; 7 patients had enlarged cardiac area and four had a physical examination suggestive of pulmonary artery hypertension. All children with probable pulmonary artery hypertension presented repeat respiratory infections and/or lymphocytic interstitial pneumonia.
The type of therapy administered to each patient varied according to the year the follow-up started (recommendations and availability of drugs in Brazil have shown differences along the years) and the clinical presentation upon diagnosis.
Prophylaxis with AZT was carried out in only three children in the group studied; they had been classified as C3 since the age of three months, which was when they started combination therapy (triple therapy). Four children, although presenting severe cases of the disease, did not receive any antiretroviral therapy in the first 18±6 months of follow-up.
Up to the time of echocardiogram (18±6 months after confirmed AIDS diagnosis), nine children (9.70%) received only monotherapy and 25 children were first on monotherapy and later were switched to two antiretroviral agent regimen. In monotherapy, AZT (azithromycin) was always used as the first agent and in eight cases it was replaced by ddI (didanosin). The double-agent therapy was used in 51 children (54.80%) in this study (some children were switched to the triple combination regimen at least six months before echocardiogram), and the regimen containing AZT + ddI was initially used in 47 of those children (92.10%). AZT + 3TC (lamivudine) was the first regimen in four children. In 16 children, the initial double regimen was replaced due to intolerance or no response. The double regimens were as follows: AZT + 3TC in 13 cases; ddI + 3TC in two cases and ddI + D4T in one case. In 47 children (50.50%) combination therapy or triple therapy was used for at least six months before echocardiogram, according to the regimens recommended by the Ministry of Health, described in
In the echocardiographic examination performed 18±6 months after diagnosis of AIDS, the prevalence of cardiac abnormalities was 43.00%, and left ventricular dysfunction was the most frequent abnormality, observed in 24.70% of children (
The echocardiographic signs of pulmonary artery hypertension were detected in two children. In this selected population referred to the IPPMG, the isolated congenital cardiomyopathies observed were: interventricular communication, interatrial communication, mild mitral insufficiency and mitral valve prolapse (one case of each abnormality). In one patient, the echocardiogram showed only a small pericardial effusion, in a child who presented a clinical picture of pneumonia.
Left ventricular function, evaluated through the percentage of systolic left ventricle diameter shortening (D% LV), was decreased in 21 children and, in two other children, although D% LV was >28%, the diagnosis of left ventricular dysfunction was considered in light of the marked isolated reduction in interventricular septum contractility without another cause for this fact. When severity of myocardial dysfunction was assessed, it was noticed that most children presented moderate grade dysfunction (52.20%); mild dysfunction was present in 39.10% of patients and, in only two patients (8.70%), dysfunction was considered severe upon examination.
The mean values of D%LV were decreased in the group (23 children) of patients with left ventricular dysfunction (24.52±4.65%). On the other hand, the group of patients with normal echocardiogram (53 children) presented mean values of D%LV of 34.70±3.90%.
For analysis of association, the 93 cases were separated into two groups, with base on the use or not of triple combination regimen for more than six months. Group 1, who did not use the triple combination regimen, was composed of 46 children, and G2, in which the triple therapy was used, comprised 47 children. No significant difference was noticed as to age at diagnosis between the two groups: the mean age was 2.67±2.59 years in G1 and 3.46±3.43 in G2 (p=0.21). There was also no significant difference (p=0.45) between the groups in terms of age when AIDS severity was established (C and/or 3): 3.76±2.77 years old in G1 and 4.24±3.36 years old in G2.
There was a positive association (PR = 3.42; CI = 1.41 – 8.26; p= 0.002) between the absence of combined antiretroviral treatment and the presence of left ventricular dysfunction in the echocardiogram (total of 23 cases – G1 = 18; G2 = 5). And no association in children with normal LV function (total of 53 cases – G1 = 21; G2 = 32). Also, there was a higher number of moderately or severely malnourished children in the group without triple treatment (21 out of 46) than in the treatment group in which, in a total of 47 children, only 12 were malnourished. This difference was statistically significant (CI = 1.00 – 3.20; p = 0.004).
In spite of the development of policies and prevention and care programs for HIV patients in the last decades, in the current national statistics there is still a significant number of children contaminated by this virus transmitted by the mother19.
The interval of 18 months after diagnosis of AIDS, with a variation of ±6 months, was considered the most appropriate to assess cardiac abnormalities in the echocardiogram for the following reasons:
1. It excludes patients with the rapidly progressive form, who evolve to death within the first two years of life20,21 and represent about 20% of pediatric patients that die before the first cardiologic evaluation and use of medication. They present a lower incidence of cardiac involvement which when present, manifests itself in a form distinct from the remaining 80%16,22,23. Therefore, the priority was to study patients with slow progression seen in the older age group (pre-school and school age) with higher probability of cardiac involvement20,24 and therapeutic intervention10.
2. Since sick children come to the Infectious and Parasitic Diseases outpatient clinic, in average, at the age of 3 years, if the interval for echocardiographic evaluation were longer than 24 months after AIDS diagnosis, many children with cardiac involvement could already have evolved to death25.
3. The 18-month interval allows the use of combined antiretroviral therapy for at least six months, which would not occur in a shorter interval.
As to nutritional status, the data in the literature are related to studies but do not specify the clinical-immunological classification of patients, thus hindering comparisons. In this study, the exploratory analysis showed that the proportion of malnourished children was lower in the group with triple combination therapy, as above mentioned2,26.
As to the clinical presentation, heart failure was present in 12% of children and represented the most frequent cardiologic diagnosis. It was noticed that 11 out of 23 children diagnosed with left ventricular dysfunction on the echocardiogram had no clinical symptoms, and this fact is corroborated by the literature and not only in children with AIDS11,13. The absence of congestive heart failure (CHF) symptoms in a great number of children with an echocardiographic diagnosis of left ventricular dysfunction emphasizes the need of an early performance of this examination in those at higher risk of developing heart disease, since the appropriate cardiac treatment could contribute to a better quality of life. However, CHF presentations are frequently confused with clinical presentations of the disease itself. Lipshultz et al26 draw attention to the differential diagnosis of these clinical pictures and recommend routinely carrying out cardiologic evaluation in any stage of HIV infection.
Four children had a physical examination suggestive of pulmonary artery hypertension (PAH), presented an associated lymphocytic interstitial pneumonia (LIP) and were not receiving the combination therapy. Pulmonary artery hypertension has been frequently described in adults and children with HIV as a consequence of left ventricular dysfunction and repeat respiratory infections but also, occasionally, as a primary process of unknown cause27.
In this investigation it is possible to observe that the drug regimens were in accordance with the standards recommended for each period. This study did not aim to evaluate the quality of drug regimens.
The prevalence of cardiac abnormalities in the echocardiogram was 43%; left ventricular dysfunction was the most frequent abnormality found and affected 24.70% of children with severe disease at 18±6 month follow-up. The data published about this prevalence vary according to the methodology used, time of collection, profile of children studied and type of therapy used, ranging from 14%28 of cardiac involvement in the neonatal period to incidences as high as 45% to 75% in naive severe patients29.
In patients with left ventricular dysfunction, the mean percentage of left ventricular shortening was 24.50%. Some facts may have minimized these values, such as: a) examinations that might have been performed after initiating CHF treatment; b) when undergoing the examination, at 18±6 months of severe disease, patients with fulminant disease and with generally more severe forms of the disease who evolve to death in the first couple of months might have been excluded; c) due to the analysis of only one time interval, transient forms of dysfunction could have improved during the clinical course – this fact is confirmed when it is possible to notice children with normal echocardiographic examinations while using any positive inotropic agent (especially digitalis), in spite of having presented a previously documented myocardial disease; d) it is also possible that this study includes patients who have already had left ventricular dysfunction and attained normal echocardiographic results during the clinical course.
The isolated enlargement of the left ventricle was present in 10.70% of children. Some abnormalities were investigated in this group of children in an attempt to justify this datum, but were ruled out: a) presence of severe anemia; b) cardiac arrhythmias leading to decreased ventricular emptying; c) existence of structural cardiopathy or infectious endocarditis. As previously described29,30, an enlarged left ventricular cavity was deemed the most probable factor, secondary to mild or transient damage of the myocardial structure and, in this case, we would have the regression phase of a transient involvement or the beginning of a cardiopathy, which had not yet met the criteria for left ventricular dysfunction.
Only two children had documented pulmonary hypertension, less than those with clinical suspicion of pulmonary artery hypertension (four cases). This is probably due to the fact that PAH can be transient or even reversible after treatment of pulmonary diseases; moreover, patients may have improved clinically after introduction of antiretroviral therapy. Blanchard et al31 pointed out the return to normality of certain cases of pulmonary hypertension with treatment, and the resulting improvement of pulmonary abnormalities. This reversibility is probably responsible for the few cases observed in this study because, in addition to control of respiratory conditions, the use of combination therapy also led to a marked reduction of repeat infections and the presence of interstitial lymphocytic pneumonia.
Since the use of antiretroviral combination therapy has already resulted in clinical and laboratory evidence of improved quality of life and longer survival30,32, it is not possible, from the ethical point of view, to propose any type of prospective clinical trial with a naive control group, in order to show the effects of antiretroviral agents in the clinical course of cardiologic involvement in these AIDS children.
The results described suggest an association between the non use of triple combination antiretroviral therapy and the presence of left ventricular dysfunction in the echocardiogram.
This study did not aim to evaluate the effect of antiretroviral therapy in cardiac involvement, an analysis that had already been carried out by Plebani et al8, in which 38 children with vertically transmitted AIDS were followed up for five years. The authors observed the resolution of previous left ventricular dysfunction (documented in five cases) upon initiating treatment and absence of new cardiovascular events or metabolic abnormalities during administration of therapy. Some hypotheses may be advanced in light of the results presented here, suggesting a lower incidence of left ventricular dysfunction in AIDS patients treated with triple combination antiretroviral therapy (HAART):
a) triple combination antiretroviral therapy could be directly responsible for non aggression to the cardiac muscle;
b) triple combination antiretroviral therapy could revert the previous picture of dilated cardiomyopathy and, since only one interval was evaluated here, an initial disease was not detected (according to description of Plebani et al8).
c) triple combination antiretroviral therapy could delay the emergence of dilated cardiomyopathy.
The lower incidence of left ventricular dysfunction observed should not reduce caution in the case of HIV+ children being treated with antiretroviral therapy. On the contrary, they should receive more attention, since long-term evolutionary studies in adults have described cerebrovascular, cardiovascular and endothelial abnormalities, probably secondary to the use of the agents and/or to the disease itself after long periods of life33,34.
A longer follow-up time of children is necessary to rule out the possibility that, with the advent of combination antiretroviral therapy, there is only a delay in the onset of cardiac manifestations.
In this study of children with AIDS, the results confirm the epidemiological findings of the international literature in poor populations, in which diagnosis of vertically transmitted disease in children is still late; in many cases, severe clinical and immunological involvement is already present.
Likewise, the results described, although coming from children with severe disease who were selected and referred for follow-up in a reference service, suggest lower cardiologic involvement, improvement of immunological and nutritional status of children with AIDS when treated with triple combination antiretroviral therapy (HAART), similarly to the few studies recently published with specific groups of patients. With a future prospective analysis of this group, still being followed up, it will be possible to better study the clinical course of cardiologic involvement caused by AIDS in our midst.
No potential conflict of interest relevant to this article was reported.
There were no external funding sources for this study.
This article is part of the thesis of doctoral submitted by Maria do Carmo Soares Alves Cunha, from Universidade Federal do Rio de Janeiro.
Maria do Carmo Soares Alves Cunha Rua Barão da Torre 287/101 – Ipanema 22411-002 – Rio de Janeiro, RJ - Brazil E-mail:
Manuscript received July 24, 2006; revised manuscript received April 10, 2007; accepted June 14, 2007.