FUNDAMENTO: A doença cardiovascular é a principal causa de morte em diabéticos, tornando-se primordial a identificação dos indivíduos sob maior risco de eventos cardiovasculares. OBJETIVO: Avaliar o valor prognóstico da cintilografia miocárdica de perfusão com " gated SPECT" em pacientes com diabete melito (DM) e suspeita clínica de doença arterial coronariana. MÉTODOS: Estudo retrospectivo envolvendo 232 pacientes diabéticos submetidos à cintilografia miocárdica com " gated SPECT" . Foram avaliados os parâmetros da cintilografia de perfusão (escores e número de segmentos alterados) e da função ventricular (fração de ejeção, volumes e contratilidade do ventrículo esquerdo). Foram considerados eventos cardiovasculares futuros ocorrência de óbito cardíaco, síndrome coronariana isquêmica aguda, procedimentos de revascularização ou acidente vascular encefálico. Foi realizada a análise uni e multivariada pelo modelo de regressão logística múltipla (p < 0,05). RESULTADOS: Estiveram associados com desfechos futuros na análise univariada: idade (p=0,02); angina de peito (p=0,01); tratamento com insulina (p=0,02); anormalidades na perfusão miocárdica (p<0,0001); número de segmentos envolvidos (p=0,0001); escores de perfusão (p=0,0001); fração de ejeção (p=0,004); volume sistólico final (p=0,03) e achado de alteração segmentar na contratilidade do VE (p<0,0001). Na análise multivariada, o sexo masculino (p=0,007), a idade (p=0,03), a angina (p=0,001), o uso de insulina (p=0,007) e o SDS > 3 (p=0,0001) e o número de segmentos alterados > 3 (p=0,0001) foram preditores de eventos. CONCLUSÃO: A cintilografia miocárdica com " gated SPECT" adiciona informações independentes para a estratificação do risco de eventos cardiovasculares futuros em pacientes com diabete melito e suspeita de doença arterial coronariana.
Valor prognóstico da cintilografia miocárdica de perfusão com tetrofosmin marcado com Tecnécio-99m sincronizada com o ciclo cardíaco (" Gated SPECT" ) na avaliação de pacientes com diabete melito e suspeita clínica de doença arterial coronariana
Universidade Federal do Rio de Janeiro, Cintilab, Rio de Janeiro, RJ - Brasil
Na atualidade, existe uma epidemia mundial de diabete melito (DM) abrangendo cerca de 200 milhões de pessoas, e esse número tende a aumentar1,2.
A American Heart Association (AHA) considera que o diabetes é um fator de risco maior para doença cardiovascular3,4 .
A doença cardiovascular, sobretudo a doença arterial coronariana (DAC), é a principal causa de morte em indivíduos diabéticos2,5. Além disso, alguns estudos afirmam que o risco de morte cardíaca entre portadores de diabetes mellitus na ausência de doença cardiovascular conhecida é semelhante ao não-diabético com DAC estabelecida2,3-6-8.
O cenário adverso dessa doença reforça a necessidade de detectar e estratificar precocemente a presença de doença arterial coronariana. Existem vários métodos não-invasivos para estratificação de DAC, dentre eles, a cintilografia miocárdica de perfusão.
A cardiologia nuclear, nos seus 30 anos de experiência em uso clínico, tornou-se uma ferramenta segura e eficaz na avaliação diagnóstica e prognóstica da doença arterial coronariana.
Na literatura, entretanto, existem poucos dados disponíveis a respeito do papel da imagem de perfusão miocárdica sincronizada ao eletrocardiograma (" gated SPECT" ) em diabéticos.
O objetivo deste estudo foi avaliar o valor prognóstico da cintilografia miocárdica de perfusão com " gated SPECT" e tetrofosmin marcado com Tecnécio-99m (tetrofosmin-99m Tc) em uma população de nosso universo com DM e suspeita clínica de DAC.
Este trabalho foi aprovado pelo comitê de ética e pesquisa do Hospital Universitário Clementino Fraga Filho, da Universidade Federal do Rio de Janeiro.
Trata-se de um estudo retrospectivo, formulado a partir do banco de dados do Laboratório de Cardiologia Nuclear Cintilab, Rio de Janeiro.
No período de fevereiro de 2000 a abril de 2002, foram realizadas 5.967 cintilografias miocárdicas tomográficas de perfusão, das quais 583 em diabéticos sem diagnóstico prévio de DAC.
No momento da realização do exame, foram colhidos e cadastrados dados como: data da realização da cintilografia; idade; sexo; peso; altura; índice de massa corporal; história de fatores de risco para DAC; história de sintomas cardíacos; tipo de estresse realizado; laudo da cintilografia; dados de história clínica; exames laboratoriais; e uso de medicamentos de cada paciente.
Consideraram-se como critérios de exclusão os pacientes com: bloqueio de ramo esquerdo de terceiro grau; história de síndrome coronariana isquêmica aguda ou crônica; intervenção coronariana percutânea ou de cirurgia de revascularização miocárdica; estresse físico com freqüência cardíaca máxima do esforço inferior a 85% da freqüência cardíaca prevista para a faixa etária; exame cintilográfico de perfusão sincronizada ao ECG de qualidade técnica insatisfatória; e exame cintilográfico de perfusão com uso de tálio-201 e ou sestamibi marcado com Tecnécio-99m. Esses critérios foram estabelecidos para minimizar possíveis interferências na avaliação da imagem cintilográfica.
Todos os pacientes foram submetidos a uma cintilografia miocárdica de perfusão sincronizada ao ciclo cardíaco " gated SPECT" de estresse (físico ou farmacológico com dipiridamol) e repouso, em dias separados, com tetrosfomin-99m Tc.
A fase de estresse foi feita com o estresse físico ou com estresse farmacológico com dipiridamol, de acordo com a solicitação do médico assistente. Os pacientes foram orientados a suspender cafeína e medicações de ação cardiovascular 48 horas antes do exame. De início, foram realizadas punção venosa periférica em um dos membros superiores, a monitorização da freqüência cardíaca, a pressão arterial e do eletrocardiograma (ECG). Para cada fase do exame os pacientes receberam uma dose de 555 a 740 MBq de tetrofosmin-99m Tc e as imagens iniciadas 45-90 minutos após.
O estresse físico foi realizado por meio de teste ergométrico com o protocolo de Bruce. Os critérios para interrupção do teste foram os seguintes: exaustão muscular; surgimento de angina do peito ou equivalente anginoso; presença de arritmia cardíaca grave e ou declínio da pressão arterial sistêmica superior a 10 mmHg de um estágio do teste para outro. Os achados eletrocardiográficos do teste ergométrico foram classificados em negativo (sem alteração do segmento ST), positivo (infradesnivelamento do segmento ST igual ou maior que um milímetro a 80 milissegundos do ponto J) e inconclusivo (eletrocardiograma basal alterado).
O estresse farmacológico foi feito com dipiridamol na dose de 0,56 mg/kg em administração endovenosa durante quatro minutos, com injeção do radiotraçador quatro minutos após o término da infusão do agente de estresse. Caso o paciente apresentasse reação adversa ao dipiridamol eram infundidos 240 mg de aminofilina.
As imagens cintilográficas foram realizadas em duas gama câmara tomográficas Starcam 3200 e Millenium VG GE Medical Systems com um arco de rotação de 180 graus. Os pacientes foram distribuídos aleatoriamente, entre os dois equipamentos disponíveis no serviço. As imagens de estresse foram adquiridas sincronizadas ao ECG do paciente.
O processamento das imagens foi feito com a retroprojeção filtrada utilizando filtro de " Hanning" ordem 0.83 (esforço e repouso) gerando três planos de corte tomográficos do ventrículo esquerdo: o curto eixo, o longo eixo vertical e o longo eixo horizontal9.
A imagem da fase de esforço foi dividida em oito quadros baseados no intervalo R-R do eletrocardiograma. As imagens de cada quadro eram somadas e reconstruídas usando a retroprojeção filtrada e utilizando filtro " Butterworth" ordem 5 para as imagens sincronizadas ao ECG. Na imagem reconstruída era então aplicado o programa do Cedars Quantitative " Gated SPECT" ®.
A interpretação das imagens da cintilografia de perfusão foi realizada de modo qualitativo e quantitativo, por mais de um observador experiente, de acordo com as recomendações da American Society of Nuclear Cardiology (ASNC)9.
Para a quantificação da cintilografia de perfusão, denominou-se subjetivamente (visual) um valor numérico para cada um dos 17 segmentos em ambas as fases que variava de 0 (captação homogênea), 1 (hipocaptação leve), 2 (hipocaptação moderada), 3 (hipocaptação acentuada) e 4 (ausência de captação). A soma dos escores atribuídos aos 17 segmentos na fase de estresse (SSS) e repouso (SRS) permite a avaliação semiquantitativa da intensidade e extensão da doença coronariana9. A diferença entre os escores de estresse e repouso (SDS) representa o grau de reversibilidade do defeito de captação.
A fim de quantificar a extensão da hipocaptação em relação ao volume do ventrículo esquerdo (
Ao fim do processamento do " gated SPECT" , eram apresentados os resultados dos volumes diastólico (VDF) e sistólico final (VSF) do ventrículo esquerdo e da fração de ejeção (FEVE) do ventrículo esquerdo. Admitiram-se como valores dentro dos limites da normalidade: um VDF até 140 ml, VSF até 70 ml e FEVE superior a 45%10.
As imagens sincronizadas ao ECG foram avaliadas subjetivamente com relação à sua contratilidade (movimentação e espessamento sistólico), sendo cada segmento classificado qualitativamente quanto à sua movimentação em normal, hipocinético, acinético e discinético.
Consideraram-se normais aqueles exames que mostraram distribuição homogênea do radiotraçador por todo o miocárdio do ventrículo esquerdo nas imagens de estresse e repouso e com movimentação e espessamento sistólico normal. Os defeitos de perfusão fixos, presentes em ambas as imagens, e com déficit contrátil segmentar e com espessamento sistólico reduzido foram interpretados como fibrose. Os defeitos de perfusão ditos transitórios, presentes no estresse e ausentes no repouso, com amplitude de movimento e espessamento normal como isquemia. Quando a recuperação desses defeitos era apenas parcial e com déficit contrátil, configurava-se a existência simultânea de fibrose e isquemia.
A fim de afastar a possível influência do laudo do exame na conduta médica, o início do acompanhamento ocorreu seis meses após a inclusão do último paciente. Os pacientes foram acompanhados conforme orientação do médico responsável, não ocorrendo nenhuma interferência na terapêutica adotada ou na realização de exames.
Os dados demográficos, de história clínica e da cintilografia foram obtidos retrospectivamente mediante revisão do banco de dados do serviço.
Com o propósito de avaliar o prognóstico dessa população foram considerados como eventos cardiovasculares história de morte cardíaca súbita ou não; síndrome coronariana isquêmica aguda (SCIA) com ou sem supradesnivelamento do segmento ST; cirurgia de revascularização miocárdica (CRM) ou intervenção coronariana percutânea (ICP) e de acidente vascular encefálico (AVE). Apenas o primeiro evento ocorrido foi incluído para análise.
O seguimento da amostra foi feito mediante o contato telefônico com o paciente, o familiar ou com o médico assistente. Durante o contato, pesquisava-se por meio de um questionário a ocorrência de eventos cardiovasculares após a cintilografia.
As variáveis categóricas foram expressas por porcentagens e comparadas utilizando-se o teste do Qui-quadrado ou teste exato de Fisher. A idade foi expressa pela média e mediana. O teste
Na análise univariada, foram estipuladas como estatisticamente significativas as variáveis com um valor de p<0,05 e como tendência o valor 0,05
Calcularam-se a sensibilidade, a especificidade e os valores preditivos positivo e negativo da cintilografia para predizer eventos cardíacos.
Foi compilada uma curva de sobrevida atuarial pelo método de Kaplan-Meier. A diferença entre as curvas de sobrevida para os diferentes subgrupos foi estaticamente baseada na avaliação pelo " log rank" .
Dos 583 pacientes diabéticos, foram excluídos 310 pacientes. Da amostra final com 273 diabéticos com suspeita clínica de doença arterial coronariana submetidos à cintilografia miocárdica obteve-se o seguimento de 232 pacientes (85,0%).
A população contatada e de fato estudada foi então constituída de 121 mulheres (52,2%) e 111 homens (47,8%), com média e mediana da idade, respectivamente, de 62 e 63 anos (36 a 90 anos) representados na
Os fatores de risco para doença cardiovascular apresentaram a seguinte distribuição: 74,1% de hipertensão arterial sistêmica; 59,2% de dislipidemia; 10,4% de tabagismo; e 61,5% de história familiar para doença coronariana.
Na ocasião da cintilografia, 34 tinham história de angina típica; 63, de angina atípica; e 135 pacientes não tinham angina. Apenas 29 pacientes (12,5%) faziam uso de insulina.
A fase de estresse foi feita com o estresse físico em 138 pacientes (59,5%) e com estresse farmacológico com dipiridamol em 94 pacientes (40,5%). Dos 138 pacientes submetidos ao teste ergométrico, 50 tinham o ECG de esforço negativo para isquemia, 69, positivo e 19, inconclusivo.
A cintilografia foi anormal em 18,1% dos pacientes, e desses, apenas 22 eram assintomáticos (16,4%). O aspecto de imagem encontrado foi de isquemia em 30 doentes, isquemia com fibrose em 11, e fibrose em 1.
A FEVE variou de 19% a 94%, com valor médio de 61,1%. A contratilidade global e segmentar do VE foi considerada normal em 90,9 % dos exames.
As
O período médio de acompanhamento foi de 28,9 ± 6,9 meses (variando de 10,9 a 45,9 meses).
Ao se analisar o tipo de laudo da cintilografia (normal x anormal) observou-se que o grupo com perfusão anormal apresentou média da idade (p=0,04) significativamente maior que o grupo com perfusão normal.
Aconteceram 32 eventos cardiovasculares (14% da amostra) ilustrados na
Dos 32 pacientes com eventos cardiovasculares, 20 (62,5%) foram do sexo masculino (p=0,07) e 12 (37,5%), do sexo feminino. A média da idade do grupo com eventos cardíacos foi de 66 anos (p=0,02). No grupo de pacientes com eventos, apenas 37,5% dos pacientes eram assintomáticos e 62,5% tinham queixas anginosas (p=0,01). A presença de angina (p=0,01) e o uso de insulina (p=0,01) tiveram associação com evento cardíaco (
A proporção de cintilografia anormal no grupo com evento cardíaco foi significativamente maior que no grupo sem evento. Dos 190 pacientes com cintilografia normal, apenas 14 apresentaram eventos cardíacos. Observou-se que no grupo com evento cardíaco os parâmetros da cintilografia de perfusão eram compatíveis com doença coronariana mais grave e extensa. A
As proporções de alteração na contratilidade ventricular e nos volumes do VE foram significativamente maiores no grupo de pacientes com evento cardiovascular como descrito na
Foram preditores independentes de eventos cardiovasculares: o SDS
Foram calculados a sensibilidade, a especificidade, o valor preditivo positivo e negativo e a acurácia para a ocorrência de eventos cardiovasculares, que foram, respectivamente, de 56,3%, 88,4%, 43,9%, 92,6% e 84%. Nessa amostra salientou-se o alto valor preditivo negativo da cintilografia miocárdica de perfusão com " gated SPECT" .
O diabete melito (DM) é uma doença metabólica sistêmica que acomete aproximadamente cerca de 5% a 8% da população mundial11,12. Existe uma epidemia mundial da doença e estima-se que ao final de 2030 haverá 360 milhões de diabéticos no mundo12,14.
O DM pode ser definido como um conjunto de alterações metabólicas caracterizadas por hiperglicemia resultante do déficit de secreção associado ou não a resistência à ação da insulina12. Já foram descritos vários processos etiopatogênicos para o desenvolvimento da doença, desde destruição auto-imune, infecciosa e medicamentosa das células pancreáticas produtoras de insulina até redução da resposta tissular à ação da insulina. Freqüentemente, coexistem os déficits de produção e da ação da insulina, prejudicando a identificação da causa primária da hiperglicemia12.
Aproximadamente 65% a 70% das mortes em diabéticos ocorrem por doença cardiovascular. O DM aumenta o risco de desenvolvimento de doença arterial coronariana em até quatro vezes15,16. Os diabéticos sem doença arterial coronariana têm o mesmo risco futuro de morte cardíaca que um não-diabético com infarto prévio8,17. Entre os pacientes com doença coronariana estabelecida, o diabetes também aumenta o risco de eventos cardíacos isquêmicos e morte cardíaca8,15.
Esses dados nos possibilitam afirmar que o diabetes é uma doença cardiovascular4.
A gênese da doença aterosclerótica nos diabéticos é multifatorial, englobando anormalidades no endotélio, na célula muscular lisa e nas plaquetas. Os principais mecanismos incluem distúrbios de metabolismo, do estresse oxidativo, da função endotelial, da coagulação e da resposta inflamatória3.
A cardiologia nuclear dispõe de reconhecida experiência e tem sua contribuição quanto à avaliação diagnóstica e prognóstica da doença arterial coronariana bem estabelecida. A principal razão de realizar o presente estudo surgiu ao se constatar a escassez de publicações envolvendo a cardiologia nuclear, em especial com a técnica de " gated SPECT" e o prognóstico do paciente diabético. As referências bibliográficas sobre o tema abrangem estudos em pacientes com várias características diferentes, o que dificulta a comparação entre eles. Alguns trabalhos incluíram pacientes com diabete tipo 1 e 2, populações com ou sem diabete, com ou sem doença coronariana conhecida, com ou sem sintomas. Em sua maioria, os trabalhos com cintilografia foram realizados com diferentes radioisótopos, técnicas e protocolos de estresse.
Neste estudo retrospectivo, avaliamos 232 diabéticos, com ou sem sintomas cardíacos, e sem doença coronariana conhecida, por meio da cintilografia miocárdica de estresse (físico e farmacológico com dipiridamol) sincronizada ao eletrocardiograma. Durante o período de acompanhamento (entre 10 e 46 meses), a taxa total de eventos cardiovasculares encontrada neste estudo foi de 14%.
Sabe-se que a distribuição populacional da DAC predomina no sexo masculino, e a partir da sexta década de vida18. Nessa amostra, verificou-se que a mediana da idade foi de 63 anos e houve uma maior taxa de eventos em homens (62,5%). Pela análise multivariada, tanto a idade crescente quanto o sexo masculino foram variáveis independentes de eventos cardiovasculares.
A avaliação diagnóstica da DAC no diabético é complexa19. O aumento da mortalidade cardiovascular em diabéticos se deve não só ao estado de diabetes, mas também à agregação de vários fatores de risco cardiovasculares, como a obesidade, a hipertensão arterial sistêmica (HAS) e a dislipidemia, entre outros6,7. A HAS é duas vezes mais freqüente entre os diabéticos do que na população geral. O diabético comumente é portador de dislipidemia. As alterações lipídicas mais freqüentes são a hipertrigliceridemia e o colesterol HDL baixo1,6,7.
Outro aspecto relevante é que a apresentação da doença coronariana no diabético pode ser atípica ou " silenciosa" , dificultando o manejo clinico. Muito se discute sobre a possível denervação e a menor sensibilidade à dor do diabético, porém não há conclusões definitivas de sua existência. Os portadores de diabetes, especialmente aqueles com neuropatia, têm menor sensibilidade para dor e podem apresentar manifestações atípicas de infarto agudo do miocárdio (IAM) sem referir angina16,18. A escassez de sintomas anginosos típicos pode retardar o diagnóstico da doença isquêmica20.
O mecanismo da isquemia silenciosa em diabéticos ainda é desconhecido, mas a principal hipótese é de atenuação dos impulsos sensoriais da isquemia miocárdica em decorrência da neuropatia autonômica20. A angina de peito resulta da estimulação de fibras aferentes dos nervos simpáticos cardíacos20. As variações de intensidade de isquemia miocárdica, de limiar da dor e de destruição de fibras nociceptivas podem explicar as variações na percepção da dor. É provável que a neuropatia autonômica diabética interfira na transmissão dos impulsos cardíacos sensoriais aferentes.
Logo, é de suma importância na avaliação cardiológica do diabético pormenorizar a anamnese e valorizar na história clínica a presença de sintomas típicos e atípicos, mesmo que frustros.
A estratégia de pesquisar a existência de doença coronariana em todos os diabéticos não é custo efetivo. A
Até o momento, ainda não se conhece a real eficácia da prevenção de eventos clínicos e do tratamento da doença coronariana em indivíduos sem sintomas6,12. Na literatura, a taxa de prevalência de isquemia silenciosa em diabéticos varia de 9% a 48%12. Essa variação deve-se a diferenças nas populações estudadas, critérios de seleção e de diagnóstico.
No estudo
No nosso trabalho foi encontrada uma taxa de isquemia silenciosa de 16,4%. As evidências disponíveis referem taxas de isquemia silenciosa em torno de 4 a 57 % pela cintigrafia. Estas variações se devem às diferenças na seleção da amostra. Possivelmente, essa população não tinha a mesma gravidade de doença, visto serem pacientes sem história prévia de DAC e com percentual reduzido de cintigrafia positiva.
Neste estudo, 41,8% dos doentes encaminhados ao laboratório para realização da cintilografia apresentavam dor precordial, e em apenas 14,7% a dor foi considerada típica. A presença de angina de peito foi uma variável independente para ocorrência de eventos cardiovasculares (p=0,001). Esses resultados reforçam a importância da investigação clínica minuciosa e da valorização dos sintomas no manuseio do paciente diabético.
O DM em tratamento com insulina reflete a presença de uma doença mais avançada e de maior gravidade12. Nessa amostra, essa variável teve significado estatístico como um marcador de pior prognóstico (p=0,02).
Nessa coorte, a análise estatística demonstra com clareza que a presença de uma cintilografia normal para o diagnóstico de doença arterial coronariana influi positivamente na sobrevida livre de eventos. A associação entre a presença de um laudo cintilográfico anormal (isquemia, fibrose e fibrose associada à isquemia) para o diagnóstico de doença coronariana e a ocorrência de evento cardíaco teve relevância estatística pela análise univariada (p<0,0001). Giri e cols.22 realizaram estudo multicêntrico em uma grande coorte e concluíram que a presença de uma cintilografia anormal e a extensão do defeito de perfusão foram os principais preditores de eventos cardíacos entre mulheres diabéticas.
Outros autores já afirmaram23,28 que o escore de perfusão da fase de estresse (SSS) e de reversibilidade (SDS) e o número de segmentos alterados são importantes preditores de eventos cardíacos. Como descrito na literatura, este estudo confirmou pela análise uni e multivariada que a extensão das alterações cintilográficas de perfusão e a presença de isquemia miocárdica tiveram correlação com eventos cardíacos. Na análise multivariada, o número de segmentos na perfusão
Em 1995, uma nova metodologia, nomeada como " gated SPECT" foi introduzida na prática clínica29. A aquisição das imagens da cintilografia miocárdica de perfusão de forma sincronizada ao ciclo cardíaco (" gated SPECT" ) por intermédio de um sinal eletrocardiográfico possibilita, em um único estudo, avaliar simultaneamente a perfusão miocárdica, a função global e segmentar e os volumes do ventrículo esquerdo (VE)29,31,32. Um dos principais benefícios do " gated SPECT" é o auxílio na diferenciação entre artefatos de atenuação e defeitos fixos reais de perfusão (fibrose), aumentando assim a especificidade e a acurácia dos resultados do estudo da perfusão10,30,33-36.
O " gated SPECT" comprovadamente tem valor diagnóstico adicional à clínica e ao teste de esforço10. Além disso, o cálculo da FE do VE obtida pelo " gated SPECT" é útil na estratificação de risco para eventos cardíacos futuros36.
A importância da função ventricular esquerda como determinante de sobrevida é inquestionável37,38. Nessa amostra, a presença de alteração da contratilidade ventricular teve associação com evento cardíaco, assim como os valores de FEVE, VDF e VSF. Essas variáveis foram encaminhadas para a análise multivariada e não tiveram significância estatística no modelo. Talvez em populações maiores e com taxa de eventos superiores à nossa esses parâmetros se demonstrassem estatisticamente importantes.
Nesta pesquisa, não foi possível reproduzir, especificamente, a sensibilidade, especificidade, o valor preditivo positivo e o negativo citados na literatura29,30. Possivelmente, as discordâncias com as publicações anteriores se devem às diferenças na seleção da amostra e às limitações inerentes ao desenho do estudo. Outro aspecto relevante é que se acredita que em muitas publicações a sensibilidade da cintilografia miocárdica é superestimada39-41.
Alguns fatores específicos do paciente diabético podem interferir na avaliação não-invasiva e acurácia da cintilografia miocárdica. A freqüente associação do diabetes mellitus com os fatores de risco para DAC pode dificultar a valorização de determinados aspectos da imagem. É o caso da hipertrofia ventricular esquerda secundária à hipertensão arterial sistêmica, que pode causar falso-positivo na cintilografia42. A cardiomiopatia diabética pode levar a alterações de perfusão miocárdica e de contração ventricular semelhantes à doença isquêmica.
A dissociação anatomocintilográfica parece ser mais freqüente em diabéticos. Provavelmente essas peculiaridades se devem à disfunção microvascular que não é visível anatomicamente. A disfunção endotelial pode interferir na capacidade vasodilatadora do vaso, conduzindo a uma cintilografia alterada, sem alteração anatômica (" falso-positivo" ).
Existem algumas limitações no presente trabalho. O fato de ser uma investigação retrospectiva já é uma restrição. Nesta casuística, não foi possível avaliar com detalhes a gravidade do diabetes. A presença de complicações da doença de base, o tempo de doença, o grau de controle glicêmico são fatores importantes e que podem modificar os resultados. Outra limitação do estudo foi a impossibilidade de obter informações anatômicas da circulação coronariana.
Assim, parece-nos que o grande dilema que envolve a DAC no diabético é a distinção entre os doentes de baixo e altíssimo risco, uma vez que a simples presença de diabetes configura uma situação de risco intermediário para complicações cardiovasculares.
Baseados nos resultados deste estudo, consideramos que o " gated SPECT" pode contribuir de modo significativo para o manuseio clínico do paciente diabético.
O presente estudo demonstra que a cintilografia miocárdica de esforço com " gated SPECT" tem valor adicional na estratificação de risco de complicações futuras em pacientes com diabete melito e suspeita clínica de doença arterial coronariana.
Aos pacientes que participaram deste estudo. Aos doutores Elizabeth Costa, Luiz Cláudio Baldi, Gustavo Gavina, Sergio Doedge Gaspar, que colaboraram na coleta de dados. A todos os funcionários do Laboratório Cintilab.
Aos professores Fátima Lucia Conceição, Aristarco Siqueira, Ivan da Costa Barros e João Manoel Pedrosa, que enriqueceram este artigo.
Declaro não haver conflito de interesses pertinentes.
O presente estudo não teve fontes de financiamento externas.
Este artigo é parte de tese de doutorado de Márcia Maria Sales dos Santos pela Universidade Federal do Rio de Janeiro.
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Márcia Maria Sales dos Santos Rua Barão de Lucena, 43/102 - Botafogo 22260-020 - Rio de Janeiro, RJ - Brasil E-mail:
Artigo recebido em 24/10/06; revisado recebido em 22/5/07; aceito em 16/8/07.
BACKGROUND: The cardiovascular disease is the main cause of death among diabetic patients, which makes it crucial to identify the individuals at higher risk of cardiovascular events. OBJECTIVE: To evaluate the prognostic value of scintigraphy with gated single photon emission computed tomography (SPECT) in patients with diabetes mellitus (DM) and suspected coronary artery disease. METHODS: Retrospective study with 232 diabetic patients submitted to scintigraphy with gated SPECT. Perfusion Gated SPECT (scores and number of altered segments) as well as ventricular function parameters (ejection fraction, left ventricle (LV) volume and contractility) were evaluated. Cardiac death, acute ischemic coronary syndrome, revascularization procedures or encephalic vascular accident were considered future cardiovascular events. The uni- and multivariate analyses were carried out by the multiple logistic regression model (p< 0.05). RESULTS: At the univariate analysis, age (p=0.02), chest angina (p=0.01), insulin therapy (p=0.02), myocardial perfusion abnormalities (p<0.0001), the number of segments involved (p=0.0001), the perfusion scores (p=0.0001), the ejection fraction (p=0.004), the final systolic volume (p=0.03) and the finding of segmental alteration at the left ventricle contractility (p<0.0001) were associated with future events at the univariate analysis. At the multivariate analysis, the male sex (p=0.007), age (p=0.03), angina (p=0.001), insulin therapy (p=0.007) and the SDS > 3 (p=0.0001) and the number of altered segments > 3 (p=0.0001) were predictors of cardiovascular events. CONCLUSION: The myocardial scintigraphy with gated SPECT adds independent information to the stratification of the risk of future cardiovascular events in patients with DM and suspected coronary artery disease.
Universidade Federal do Rio de Janeiro, Cintilab, Rio de Janeiro, RJ - Brazil
There is a current worldwide epidemic of diabetes mellitus (DM), affecting around 200 million people and this number tends to increase1,2.
The American Heart Association (AHA) considers diabetes a higher risk factor for cardiovascular disease3,4.
The cardiovascular disease, especially the coronary artery disease (CAD), is the main cause of death among diabetic individuals2,5. Additionally, some studies state that the risk of cardiac death in patients with diabetes mellitus in the absence of known cardiovascular disease is similar to that of the non-diabetic individuals with established CAD2,3-6-8.
The adverse scenario of this disease supports the need for early detection and stratification of the presence of coronary artery disease. There are several non-invasive methods for the stratification of CAD and among them, the myocardial perfusion scintigraphy.
Nuclear Cardiology, throughout its thirty years of experience in clinical use, has become a safe and effective tool for the diagnostic and prognostic evaluation of coronary artery disease.
However, there are scarce available data in literature on the role of myocardial perfusion gated SPECT (single photon emission computed tomography) in diabetic individuals.
The aim of the present study was to evaluate the prognostic value of myocardial scintigraphy with gated SPECT using Tc-99m Tetrofosmin in a cohort of Brazilian patients with diabetes mellitus suspected to have CAD.
This study was approved by the Ethical and Research Committee of Hospital Universitário Clementino Fraga Filho of the Federal University of Rio de Janeiro.
It is a retrospective study, formulated from the database of the Nuclear Cardiology Laboratory, Cintilab, Rio de Janeiro.
A total of 5,967 scintigraphies were performed from February 2000 to April 2002, of which 583 were carried out in diabetic individuals with no previous diagnosis of CAD.
At the moment of the examination, data such as: date of the examination (scintigraphy), age, sex, weight, height, body mass index (BMI), history of risk factors for CAD, history of cardiac symptoms, type of stress performed, scintigraphy results, clinical history data, laboratory assessment and use of medications, were collected and recorded for each patient.
The exclusion criteria included: third-degree left bundle block; history of acute or chronic ischemic coronary syndrome; percutaneous coronary intervention or myocardial revascularization surgery; physical stress with maximum stress heart rate < 85% of the predicted heart rate for the age range; unsatisfactory technical results at the ECG-gated perfusion scintigraphy using Thallium-201 and/or Tc-99m sestamibi. These criteria were established to minimize possible interferences at the scintigraphy image assessment.
All patients were submitted to a stress myocardial perfusion gated SPECT (physical stress or pharmacological stress with dipiridamol) and at rest, in separate days, with 99mTc-tetrofosmin.
The stress phase was carried out with physical stress or pharmacological stress with dipiridamol, according to the assistant physician's recommendation. The patients were requested to avoid caffeine and cardiovascular action medications in the 48 hours prior to the test.
Initially, a peripheral venipuncture was carried out in one of the upper limbs. The heart rate, blood pressure and electrocardiogram (ECG) were continuously monitored. For each phase of the test, the patients received a dose of 555 to 740 MBq of 99mTc-tetrofosmin and the imaging capture was initiated 45-90 minutes later.
The physical stress was attained by the Bruce-protocol stress test. The criteria for test interruption were: muscular exhaustion, onset of chest angina or angina equivalent symptoms, presence of severe cardiac arrhythmia or systemic arterial pressure decline > 10 mmHg from a test phase to the subsequent one. The electrocardiographic findings of the ergometric test were classified as negative (without ST-segment alteration), positive (ST-segment depression
The pharmacological stress was attained with dipiridamol, 0.56 mg/Kg i.v., for 4 minutes, with injection of the radiotracer 4 minutes after the end of the stress agent infusion. If the patient presented an adverse reaction to dipiridamol, 240 mg of aminophilin was administered.
The scintigraphic images were carried out in two tomographic gamma-chambers Starcam 3200 and Millennium VG GE Medical Systems with a rotation arch of 180º. The patients were randomly distributed between the two equipments available at the Service. The stress images were acquired in synchronization with the patient's ECG.
Image processing was carried out with filtered retroprojection, using a Hanning filter order 0.83 (stress and resting), generating three planes of tomographic slice images of the left ventricle: the short axis, the long vertical axis and the long horizontal axis9.
The image of the stress test was divided in 4 pictures based on the R-R interval of the ECG. The images from each picture were added and reconstructed using filtered retroprojection and a Butterworth filter order 5 for the images synchronized with the ECG. The Cedars Quantitative "Gated SPECT"® program was then applied to the reconstructed image.
The interpretation of the perfusion scintigraphy images was carried out quantitative and qualitatively, by more than one experienced observer, according to the recommendations of the American Society of Nuclear Cardiology (ASNC)9.
For the quantification of the perfusion scintigraphy, a numerical value was subjectively (visually) assigned to each of the 17 segments in both phases that varied from 0 (homogenous uptake); 1 (mild hypouptake); 2 (moderate hypouptake); 3 (accentuated hypouptake) and 4 (absence of uptake). The addition of the scores attributed to the 17 segments at the stress phase (SSS) and resting (SRS) allows the semi-quantitative evaluation of the intensity and extension of the coronary disease9. The difference between the stress and resting scores (SDS) represents the degree of reversibility of the uptake defect.
In order to quantify the extension of hypouptake in relation to the left ventricle (LV) volume (Perfusion Defect Size- PDS) a program called CEqual® was used9.
At the end of the processing of the gated SPECT, the results of the left ventricle final diastolic volume (FDV), final systolic volume (FSV) and ejection fraction (LVEF) were presented. The values admitted as being within the normal range were: FDV up to 140 ml, FSV up to 70 ml and LVEF > 45%10.
The images synchronized to the ECG were evaluated subjectively regarding their contractility (systolic movement and thickening) and each segment was classified qualitatively regarding its movement as: normal, hypokinetic, akinetic or dyskinetic.
Results that were considered normal were those that showed a homogenous distribution of the radiotracer throughout the LV myocardium at the stress and resting images and with normal systolic movement and thickening. The fixed perfusion defects, present in both images and with a segmental contractile deficit and systolic thickening were interpreted as fibrosis. The so-called transient perfusion defects, present at the stress phase and absent at the resting phase, with normal range of movement and thickening, were considered to be ischemia. When the recovery of these defects was only partial, with a contractile deficit, it configured the simultaneous existence of fibrosis and ischemia.
In order to rule out the possible influence of the test results on the clinical procedures, the start of the follow-up occurred six months after the inclusion of the last patient. The patients were followed according to the recommendations made by the physician in charge of the patients, with no interference on the adopted therapeutics or test performance.
The demographic, clinical history and scintigraphy data were obtained retrospectively, through the review of the Service database.
Aiming at evaluating the prognosis of this population, the following were considered as cardiovascular events: history of sudden cardiac death or not; acute ischemic coronary syndrome (AICS) with or without ST-segment depression; myocardial revascularization surgery (MRS) or percutaneous coronary intervention (PCI) and encephalic vascular accident (EVA).
The follow-up of the sample was carried out by telephone contact with the patient, family member or the assistant physician. During the contact, a questionnaire was used to verify the occurrence of cardiovascular events after the scintigraphy.
The categorical variables were expressed through percentages and compared using the Chi-square test or Fisher's exact test. Age was expressed by the mean and the median. Student's
At the univariate analysis, variables with a p value <0.05 were considered statistically significant and a trend value of 0.05
The sensitivity, specificity and positive and negative predictive values of the scintigraphy were calculated in order to predict cardiac events.
An actuarial survival curve was compiled through the Kaplan-Meier method. The difference between the survival curves for the different subgroups was statistically based on the log rank evaluation.
Of the 583 diabetic patients, 310 were excluded from the study. Of the final sample of 273 diabetic patients with suspected coronary artery disease submitted to myocardial scintigraphy, follow-up was attained in 232 (85%) of them.
The contacted population that was in fact studied consisted of 121 women (52.2%) and 111 men (47.8%), with mean and median age of 62 and 63 years, respectively, ranging from 36 to 90 years, as shown in
The risk factors for the cardiovascular disease were distributed as follows: 74.1% of systemic arterial hypertension; 59.2% of dyslipidemia; 10.4% of cigarette-smoking and 61.5% of family history for coronary history.
At the time of the scintigraphy, 34 patients had a history of typical angina, 63 of atypical angina, and 135 had no angina. Only 29 patients (12.5%) used insulin.
The stress phase was carried out through physical stress in 138 patients (59.5%) and through pharmacological stress with dipiridamol in 94 patients (40.5%). Of the 138 patients submitted to the ergometric stress test, 50 patients had a stress ECG result that was negative for ischemia, 69 had a positive result and 19 had an inconclusive result.
The scintigraphy result was abnormal in 18.1% of the patients, with only 22 of them being asymptomatic (16.4%). The image aspect observed was that of ischemia in 30 patients, ischemia plus fibrosis in 11 and fibrosis in 1 patient.
The left ventricle ejection fraction (LVEF) varied from 19 to 94%, with a mean of 61.1%. Global and segmental contractility of LV was considered normal in 90.9% of the assessments.
The mean follow-up duration was 28.9 ± 6.9 months (ranging from 10.9 to 45.9 months).
When the scintigraphy results are analyzed (normal x abnormal) it was observed that the group with abnormal perfusion presented a significantly higher mean age (p=0.04) when compared to the group with normal perfusion.
Thirty-two cardiovascular events occurred (14% of the sample), which are shown in
Of the 32 patients with cardiovascular events, 20 (62.5%) were males (p=0.07) and 12 (37.5 %) were females. The mean age of the group with cardiac events was 66 years (p= 0.02). In the group of patients with events only 37.5% of the patients were asymptomatic and 62.5% had angina complaints (p=0.01). The presence of angina (p=0.01) and insulin use (p=0.01) were associated with cardiac event (
The proportion of abnormal scintigraphies in the group with cardiac events was significantly higher than in the group without them. Of the 190 patients with normal scintigraphy, only 14 presented cardiac events. It was observed that in the group with cardiac events, the perfusion scintigraphy parameters were compatible with more severe and extensive coronary disease, as shown in
The proportion of alterations in the ventricular contractility and in the LV volumes was significantly higher in the group of patients with cardiovascular event as described in
The independent predictors of cardiovascular events were: SDS
The sensitivity, specificity, positive and negative predictive value and accuracy for the occurrence of cardiovascular events were calculated and were 56.3%, 88.4%, 43.9%, 92.6% and 84%, respectively. In this sample, it was noteworthy the high negative predictive value of the perfusion myocardial scintigraphy with gated SPECT.
Diabetes mellitus is a systemic metabolic disease that affects approximately 5 to 8% of the world's population11,12. There is a current worldwide epidemic of this disease and it is estimated that by the end of 2030, there will be 360 million diabetics in the world 12,14.
Diabetes mellitus can be defined as a set of metabolic alterations characterized by hyperglycemia caused by a deficit in insulin secretion associated or not to resistance to insulin action12. Many etiopathogenic processes have been described for the development of the disease, from the autoimmune, infectious or drug-induced destruction of the insulin-producing pancreatic cells to the decreased tissue response to insulin action.
Frequently, the insulin production and action deficits co-exist, impairing the identification of the primary cause of hyperglycemia12.
Around 65 to 70% of the deaths among diabetics are due to cardiovascular disease. Diabetes mellitus increases up to 4-fold the risk of developing coronary artery disease 15,16. The diabetic individuals without coronary artery disease have the same future risk of cardiac death that a non-diabetic individual with a previous infarction has 8,17. Among the patients with established coronary disease, diabetes also increases the risk of ischemic cardiac events and sudden death8,15.
These data allow us to state that diabetes is a cardiovascular disease4.
The genesis of the atherosclerotic disease in diabetics is multifactorial, comprehending endothelium, smooth muscle cell and platelet abnormalities. The main mechanisms include metabolism disorders, oxidative stress, endothelial function, coagulation and inflammatory response3.
Nuclear Cardiology has renowned experience and has contributed to the diagnostic and prognostic evaluation of the well-established coronary artery disease. The main reason for carrying out the present study arose upon verifying the scarceness of publications involving Nuclear Cardiology, especially the gated SPECT technique, and the diabetic patient's prognosis. The literature data on the subject comprehend studies in patients with several different characteristics and this fact hinders the comparability among them. Some studies included patients with type-1 or type-2 diabetes, populations with or without diabetes, with or without known coronary disease, with or without symptoms. Most of the studies that included scintigraphic assessment were performed with different radiotracers, techniques and stress protocols.
The present retrospective study evaluated 232 diabetic patients, with or without cardiac symptoms without known coronary disease, through stress myocardial scintigraphy (physical stress or dipiridamol-induced pharmacological stress), synchronized to the ECG. During the follow-up period (between 10 and 46 months), the total rate of cardiovascular events found in this study was 14%.
It is known that the population distribution of CAD predominates in the male sex and from the sixth decade of life18. In this sample, it was observed that the age median was 63 years and there was a higher rate of events among males (62.5%). The multivariate analysis showed that both older age and male sex were independent variables of cardiovascular events.
The diagnostic evaluation of the CAD in the diabetic patients is complex19. The increase in cardiovascular mortality in diabetic patients is due not only to the diabetic status, but also to the aggregation of several cardiovascular risk factors, such as obesity, systemic arterial hypertension (SAH) and dyslipidemia, among others6,7. SAH is two-fold more frequent among diabetics than in the general population. The diabetic patient commonly has dyslipidemia. The most frequent lipidic alterations are hypertriglyceridemia and low HDL-cholesterol1,6,7.
Another relevant aspect is that the coronary disease in the diabetic patient can present as atypical or "silent", which makes it difficult to manage the disease clinically.
Much is discussed about the possible denervation and lower pain sensitivity observed in the diabetic patient, but there are no definite conclusions about their existence. Diabetic individuals, especially those with neuropathy, have lower pain sensitivity and can present atypical manifestations of AMI without referring angina16,18. The scarcity of typical angina symptoms can hinder the ischemic disease diagnosis20.
The mechanism of silent ischemia in diabetic individuals is still unknown, but the main hypothesis is that of attenuation of the sensory impulses of myocardial ischemia due to the autonomic neuropathy20. The chest angina results from the stimulation of the afferent fibers of the cardiac sympathetic nerves20. The variation of the intensity of myocardial ischemia, pain threshold and destruction of the nociceptive fibers can explain the variations in pain perception. It is likely that the autonomic diabetic neuropathy interferes in the transmission of the afferent cardiac sensory impulses.
Hence, it is crucial, when performing a cardiologic evaluation in the diabetic patient, to carry out a detailed anamnesis and consider the presence of typical and atypical symptoms in the clinical history, even if they are minor.
The strategy to investigate the existence of coronary disease in all diabetic patients is not cost-effective. The American Diabetes Association (ADA) recommends the stress test in asymptomatic diabetic patients in the presence of peripheral or cerebral vascular disease, minor alterations at the ECG or the presence of two or more risk factors. The ADA recommends the myocardial scintigraphy if there is any evidence of ischemia or infarction at the ECG12.
To date, the real efficacy of clinical event prevention and treatment of coronary disease in asymptomatic individuals is still unknown6,12. In the literature, the prevalence of silent ischemia in diabetic individuals varies from 9 to 48%12. This variation is due to differences among the studied populations, as well as selection and diagnosis criteria.
The "Milan Study on Atherosclerosis and Diabetes Group"21 (MiSAD), evaluated the prevalence of silent ischemia in non-insulin dependent diabetic individuals; the prevalence of ischemia detected by ergometry and by scintigraphy was 12.1% and 6.4%, respectively.
In the present study, 41.8% of the patients referred to the laboratory for a scintigraphy presented precordial pain, which was considered typical in only 14.7% of them. The presence of chest angina was an independent variable for the occurrence of cardiovascular events (p=0.001). These results reinforce the importance of the detailed clinical investigation and taking symptoms into account when managing the diabetic patient.
The diabetes mellitus treated with insulin reflects the presence of a more advanced and more severe disease12. In this sample, this variable presented statistical significance as a marker of worse prognosis (p=0.02).
In this cohort, the statistical analysis clearly shows that the presence of a normal scintigraphy for the diagnosis of CAD positively influences the event-free survival. The association between the presence of an abnormal scintigraphy result (ischemia, fibrosis or fibrosis associated to ischemia) for the diagnosis of CAD and the occurrence of cardiac events presented statistical significance at the univariate analysis (p < 0.0001). Giri and cols.22 carried out a multicenter study in a large cohort and concluded that the presence of an abnormal scintigraphy result and the extension of the perfusion defect were the main predictors of cardiac events among diabetic women.
Other authors have stated23,28 that the score of perfusion at the stress phase (SSS) and that of the reversibility (SDS) as well as the number of altered segments are important predictors of cardiac events. As described in the literature, this study confirmed through the uni- and multivariate analyses that the extension of the scintigraphic alterations of perfusion and the presence of myocardial ischemia were correlated with cardiac events. At the multivariate analysis, the number of segments at the perfusion
In 1995, a new methodology, called "gated SPECT", was introduced in clinical practice29. The acquisition of the myocardial perfusion scintigraphy images synchronized with the cardiac cycle ("gated SPECT") through an electrocardiographic signal, would allow a single study to simultaneously evaluate myocardial perfusion, the global and segmental function and the left ventricle (LV) volumes29,31,32. One of the main benefits of the gated SPECT is to help the differentiation between attenuation artifacts and real fixed perfusion defects (fibrosis), thus increasing the specificity and accuracy of the results of the perfusion study10,30,33-36.
The gated SPECT has been proven to have an additional diagnostic value to the clinical one and to the stress test10. Additionally, the calculation of the left ventricle ejection fraction (LVEF) obtained through the gated SPECT is useful in the risk stratification for future cardiac events36.
The importance of the LV function as a determinant of survival is unquestionable37,38. In this sample, the presence of alterations in the ventricular contractility was associated with cardiac events, as well as the values of LVEF, FDV and FSV. These variables were submitted to the multivariate analysis and did not show statistical significance in the model. Perhaps in larger populations and with a higher rate of events, these parameters would be statistically significant.
In the present study, it was not possible to reproduce, specifically, the sensitivity, specificity, positive and negative predictive value mentioned in the literature29,30. Possibly, the discordance with the previous publications might be due to the differences regarding the sample selection and the inherent limitations of the study. Another relevant aspect is the fact that, it is believed that the myocardial scintigraphy sensitivity is overestimated in many publications39,41.
Some factors that are specific of the diabetic patient can interfere with the non-invasive assessment and accuracy of the myocardial scintigraphy. The frequent association between diabetes mellitus and risk factors for CAD can make it difficult to take certain image aspects into account. Such is the case of LV hypertrophy secondary to systemic arterial hypertension, which can cause a false-positive result at the scintigraphy 42. The diabetic cardiomyopathy can lead to myocardial perfusion and ventricular contraction alterations that are similar to ischemic disease.
The anatomo-scintigraphic dissociation seems to be more frequent among diabetics. These characteristics are probably due to the microvascular dysfunction , which is not visible anatomically. The endothelia dysfunction can interfere in the vasodilation capacity of the vessel, leading to an altered scintigraphy, without anatomical alteration ("false-positive" result).
There are some limitations to the present study. The fact that it was a retrospective study is itself a limitation. It was not possible to evaluate with details the severity of the diabetes in this cohort. The presence of complications of the underlying disease and the degree of glycemia control are important factors that can influence the results. Another limitation was the impossibility to obtain information on the coronary circulation anatomy.
Therefore, it seems that the great dilemma involving CAD in the diabetic patient is the differentiation between the low and very high-risk individuals, as the presence of diabetes itself constitutes an intermediate risk situation for cardiovascular complications.
Based on the results of the present study, we consider that gated SPECT can significantly contribute to the clinical management of the diabetic patient.
The present study demonstrates that the myocardial perfusion gated SPECT has an additional value in the risk stratification of future complications in patients with diabetes mellitus and suspected coronary artery disease.
To the patients that participated in this study, to Doctors Elizabeth Costa, Luiz Cláudio Baldi, Gustavo Gavina, Sergio Doedge Gaspar, who collaborated in data collection and to the staff of Cintilab Laboratory.
To Professors Fátima Lucia Conceição, Aristarco Siqueira, Ivan da Costa Barros and João Manoel Pedrosa, who have greatly contributed to this manuscript.
No potential conflict of interest relevant to this article was reported.
There were no external funding sources for this study.
This article is part of the thesis of doctoral submitted by Márcia Maria Sales dos Santos, from Universidade Federal do Rio de Janeiro.
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Márcia Maria Sales dos Santos Rua Barão de Lucena, 43/102 - Botafogo 22260020 - Rio de Janeiro, RJ - Brazil E-mail:
Manuscript received October 24, 2006; revised manuscript received May 22, 2007; accepted August 16, 2007.