abc Arquivos Brasileiros de Cardiologia Arq. Bras. Cardiol. 0066-782X 1678-4170 Sociedade Brasileira de Cardiologia - SBC São Paulo, SP, Brazil KtqMZbNDhg8tsbY36WX7wXk 00013 S0066-782X2007001800013 S0066-782X(07)08900613 10.1590/S0066-782X2007001800013 Artigo de Revisão Sistema renina-angiotensina: é possível identificar genes de suscetibilidade à hipertensão? Lima Sandro Gonçalves de Hatagima Ana Silva Norma Lucena Cavalcanti L. da Fundação Oswaldo Cruz Centro de Pesquisas Aggeu Magalhães Brazil Recife Instituto Materno Infantil de Pernambuco Brazil 12 2007 89 6 427 433 This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial 4.0 International License. 18 04 2008

ARTIGO DE REVISÃO

Sistema renina-angiotensina: é possível identificar genes de suscetibilidade à hipertensão?

Sandro Gonçalves de Lima; Ana Hatagima; Norma Lucena Cavalcanti L. da Silva

Instituto Oswaldo Cruz, Centro de Pesquisas Aggeu Magalhães e Instituto Materno Infantil Professor Fernando Figueira – Rio de Janeiro, RJ - Recife, PE - Brasil

Correspondência

Palavras-chave: Sistema renina-angiotensina, genes, hipertensão/epidemiologia, fatores de risco.

No Brasil, estima-se que 15% a 20% da população adulta urbana sejam acometidos por hipertensão arterial sistêmica (HAS)1,2. Em que pese a inexistência de um estudo de base populacional com representatividade nacional para HAS, indicadores de morbidade e mortalidade por doença cerebrovascular podem mostrar, claramente, a relevância da HAS para a saúde pública brasileira, uma vez que representa um fator de risco com expressiva força de determinação para doenças cardiovasculares3. Em 2004, a doença cerebrovascular foi responsável por 90.930 mortes, sendo a principal causa de mortalidade no Brasil4.

Vários fatores de risco já foram identificados para o desenvolvimento da HAS, entre eles: obesidade, resistência a insulina, consumo aumentado de álcool e sal, idade, sedentarismo e estresse. O conhecimento da epidemiologia desses fatores de risco é fundamental para a compreensão do impacto de cada um deles como determinante da HAS. Em estudo de revisão, recentemente publicado, avaliou-se a prevalência dos fatores de risco mais comuns para a HAS no Brasil a partir de estudos populacionais realizados no período de 1996 a 2005 (tab. 1)5. Verifica-se ampla faixa de variação na prevalência desses fatores de risco que aponta para a necessidade de estudos epidemiológicos mais bem estruturados, entretanto os valores da mediana apresentados revelam elevada prevalência, o que justifica a alta mortalidade por doença cerebrovascular.

HAS: uma doença complexa

Fatores de risco ambientais e genéticos, em conjunto, constituem fenótipos intermediários, como a obesidade, a resistência a insulina, entre outros. Assim, a HAS pode ser entendida como um fenótipo final, resultante de diversos fenótipos intermediários. À luz da biologia molecular, poderíamos conceituar a HAS como uma doença complexa, poligênica, multifatorial, na qual cada paciente pode apresentar diferentes fatores causais (ambientais e/ou genéticos) para o traço6.

A pressão arterial (PA) é resultado do débito cardíaco e da resistência vascular periférica. A descoberta de novos sistemas e mecanismos que influenciam o débito cardíaco e a resistência vascular periférica e, por conseguinte a PA, contribuiu para a construção de uma complexa rede de inter-relações na fisiopatologia da HAS7. Alterações nos mecanismos de retenção renal de sódio, no sistema nervoso simpático, no sistema renina-angiotensina (SRA), na membrana celular, a hiperinsulinemia, entre outros, são parte dessa rede fisiopatológica complexa8. Entendendo cada um desses componentes como fenótipos intermediários e determinados por múltiplos genes, fortalece-se o conceito de HAS como uma doença complexa.

Muitos estudos têm sido realizados para se identificar os genes de susceptibilidade à HAS (tab. 2). Ainda não se conhece o número de genes envolvidos, seu modo de transmissão, seu efeito quantitativo na PA, sua interação com outros genes e com fatores ambientais9. Dos fatores envolvidos na etiopatogenia da HAS, um terço pode ser atribuído a fatores genéticos9-12; entretanto, muitos estudos podem subestimar o impacto desses genes, uma vez que os padrões comportamentais, como a obesidade e o uso excessivo de álcool, também podem ser modulados por fatores genéticos6. Tem sido demonstrado que as respostas ao exercício físico variam de indivíduo para indivíduo, sugerindo que os efeitos dos exercícios podem ser mediados, em grande parte, por variações genéticas13.

A complexidade do estudo dos determinantes moleculares da HAS não se deve apenas à interação gene-ambiente, mas à própria interferência de múltiplos alelos que individualmente podem ter pouca influência no fenótipo final, mas em associação podem ter efeito aditivo significativo14-16. Há relatos de efeitos combinados de genótipos relacionados ao SRA e a elevada prevalência de HAS, embora nenhum efeito individual de cada genótipo isolado tenha sido detectado17. Contudo, alguns genes da HAS podem ser ativados apenas em alguns períodos durante a história de vida de um organismo, assim alguns indivíduos que desenvolvem HAS em idade mais avançada podem ter como mecanismo responsável a ativação de genes da HAS. Apesar dessas evidências, estudos longitudinais são necessários para examinar a relação entre HAS e genes em diferentes idades18. As mutações em diferentes sítios no mesmo gene podem também contribuir para aumentar a complexidade do entendimento do impacto dos genes na determinação da HAS.

O estudo de polimorfismos genéticos na HAS, entretanto, não é dificultado apenas pelos aspectos genéticos já citados; há limitações relacionadas com a metodologia dos estudos empregados. Os tipos de estudos mais utilizados são do tipo caso controle e análises de ligação. Estudos do tipo caso controle selecionam indivíduos não aparentados e permitem obter amostras maiores, têm maior poder estatístico, mas são mais suscetíveis a resultados falso-positivos. Estudos de análise de ligação recrutam sujeitos de uma mesma família ou grupos de familiares portadores de HAS, porém um número menor de indivíduos participa do estudo, o que reduz o seu poder19.

Sistema renina-angiotensina: um componente da rede complexa

Um dos componentes da complexa rede que regula a pressão arterial é o SRA. Seu papel na fisiopatologia da HAS tem sido extensamente estudado, bem como os genes que regulam a expressão de proteínas envolvidas nesse sistema. O SRA influencia a homeostase do sal e da água e o tônus vascular7. Ele é constituído por quatro proteínas principais: renina (REN), angiotensinogênio (AGT), enzima conversora da angiotensina (ECA) e os receptores para a angiotensina II (AII). Todos os componentes do SRA já foram encontrados em tecidos como coração, cérebro, rins, glândulas adrenais, vasos sangüíneos e órgãos reprodutores, permitindo distinguir um SRA local e um circulante. Tem-se sugerido a existência de um SRA intracelular, onde seus componentes não seriam secretados e exerceriam suas ações no interior da célula7,20.

Sumariamente, temos que a renina, de origem renal, atua no AGT, formado no fígado, originando a angiotensina I (AI), que pela ação da ECA transforma-se na AII, potente vasoconstritor direto, e que de forma indireta interage com a secreção de aldosterona, com o sistema nervoso central e com o sistema nervoso simpático. Além da AII, outras angiotensinas produzidas têm ações específicas e entre as melhores caracterizadas estão as angiotensina III, angiotensina IV e angiotensina 1-77.

As ações reguladoras da AII são mediadas por receptores de superfície celular que estão acoplados, por meio da proteína G, a efetores, incluindo a fosforilase C e a adenilciclase21. Existem quatro classes farmacologicamente distintas de receptores para as angiotensinas: AT1, AT2, AT4 e AT1-7. O tipo 1 parece ser o mediador das principais ações fisiopatológicas da AII e é por meio dele que o SRA influencia a PA7,20. Os receptores AT1 estão localizados na membrana plasmática das células-alvo para a AII: células da musculatura lisa vascular, adrenais, miocárdicas e cerebrais22.

A renina, na maioria das espécies, é codificada por um único gene. No homem o gene REN está localizado na região 1q32. O RNA mensageiro é traduzido para uma forma inativa denominada pré-prorenina, com 401 resíduos de aminoácidos, posteriormente clivados até formar a renina ativa. O angiotensinogênio é codificado pelo gene AGT localizado no cromossomo 1q42-43 e pode ser clivado por diferentes enzimas gerando a angiotensina I ou a angiotensina II diretamente. A enzima conversora de angiotensina é codificada pelo gene ACE situado no cromossomo 17q23. Além de aumentar a produção da AII, é também responsável pela degradação da bradicinina, uma substância vasodilatadora e natriurética20. O gene que codifica o receptor AT1 (AGTR1) está localizado no cromossomo 3q21-25, compreende 60 Kb e possui 6 éxons. A região codificante inteira está situada no éxon 523.

HAS e os polimorfismos do sistema renina-angiotensina

Vários genes que codificam as proteínas integrantes do SRA têm sido implicados na etiopatogenia da HAS, doença arterial coronária, síndrome do prolapso da valva mitral, hipertrofia cardíaca, apnéia obstrutiva do sono, demência de Alzheimer, entre outras.

A relação dos polimorfismos do SRA com HAS não é bem definida, como pode ser visto nas tabelas 3, 4 e 5. Alguns estudos mostram associação desses polimorfismos com a HAS, enquanto outros não. Apesar da diversidade étnica e do tamanho amostral, achados semelhantes foram relatados por Sakuma e cols.24 no Brasil e por Sayed-Tabatabaei e cols.25 em Roterdã. O mesmo desenho de estudo (corte transversal) foi utilizado para descrever a associação do alelo D do polimorfismo I/D da ECA com HAS. O primeiro grupo de pesquisadores utilizou uma amostra de 184 indivíduos, enquanto o segundo avaliou 5.321.

A substituição de uma timina por uma citosina na posição 704, no éxon 2 do gene AGT, altera a seqüência de aminoácidos da proteína, levando à substituição de uma metionina por uma treonina, no códon 235. Indivíduos homozigotos TT possuem níveis plasmáticos de AGT 10% a 20% maiores que os homozigotos MM, mostrando uma estreita relação desse polimorfismo com os níveis plasmáticos de AGT18,26,27. A correlação positiva entre o polimorfismo M235T e a concentração plasmática de AGT tem sido observada em diferentes populações28-30. O alelo AGT*235T está em desequilíbrio de ligação com uma variante na região promotora do gene AGT, que consiste na substituição de uma adenina por uma guanina no nucleotídeo 6 (A-6G)31. Tem sido sugerido que essa mutação, A-6G, afeta a interação de fatores de transcrição com o promotor do AGT, influenciando assim a taxa basal de transcrição do gene. Um aumento da expressão do gene AGT pode elevar a produção de angiotensina II pelo SRA resultando na expansão do volume sangüíneo que, por sua vez, aumentaria a pressão arterial31. O polimorfismo M235T pode ser considerado um marcador para a co-existência do polimorfismo A-6G e esse, por sua vez, um marcador para o polimorfismo M235T32.

A relação do gene AGT com HAS foi descrita por Jeunemaitre e cols. em 199219. Esse gene parece estar envolvido no determinismo da hipertensão familiar e de algumas formas de hipertensão induzidas pela gravidez22,33. Pereira e cols.34, em estudo realizado em uma população etnicamente diversa, observaram que o alelo AGT*235T, em homozigose, conferia risco aumentado de HAS34. A tabela 3 mostra alguns estudos realizados em diversas populações. Na Alemanha, Mondry e cols. demonstraram redução do risco de HAS entre mulheres com o genótipo TT18. Deve-se notar, ainda, que, nesses estudos, a distribuição da freqüência dos genótipos do AGT variou consideravelmente entre as populações estudadas.

O polimorfismo inserção/deleção da ECA foi caracterizado em 199035 e corresponde a inserção (I) ou deleção (D) de 287 pares de base no íntron 16 do gene ACE13. Estudos sugerem que esse polimorfismo influencia a concentração sérica de ECA; indivíduos com genótipo DD teriam as maiores concentrações séricas da ECA, enquanto aqueles com genótipo II teriam as menores18,25,36. Estima-se que o alelo D contribuiria com aproximadamente metade da variação dos níveis plasmáticos da ECA37.

Tem sido relatada associação do polimorfismo I/D da ECA com HAS10,24 e com elevada morbidade em hipertensos e diabéticos, embora estudos em populações caucasianas não tenham conseguido detectar um efeito maior desse gene nos hipertensos18,38-42. Em estudo em que a monitorização ambulatorial da pressão arterial (MAPA) foi utilizada, a PA e a carga pressórica estavam relacionadas com o polimorfismo I/D da ECA43. Especula-se, ainda, que esse polimorfismo modifica a resposta hipotensora dos inibidores da ECA, uma vez que atividade residual dessa enzima tem sido detectada em hipertensos que utilizam essa medicação44. Espinel e cols.35 detectaram uma maior prevalência do genótipo DD em pacientes portadores de hipertensão maligna35. O'Donnell e cols.37 demonstraram um aumento estatisticamente significante na pressão arterial diastólica (PAD) ajustada pela idade, nos indivíduos do sexo masculino, portadores do alelo ACE*D, de forma dose-dependente37. Outros estudos que avaliaram a associação do polimorfismo I/D da ECA com HAS estão listados na tabela 4.

O polimorfismo A1166C do receptor AT1 da AII corresponde à troca de uma adenina por uma citosina na posição 1166 da região 3' não traduzida do gene AGTR1. Variantes no gene AGTR1 humano podem afetar a pressão sangüínea. Alguns autores encontraram associação do alelo AGTR1*1166C com a predisposição para HAS45-49. Castellano e cols. relataram que o alelo AGTR1*1166A era mais freqüente entre os hipertensos46. Jones e cols.50 observaram que o polimorfismo A1166C confere ao indivíduo um risco relativo independente para HAS50. Outros estudos, entretanto, não demonstraram nenhuma associação51-54. Na tabela 5 observa-se que nas populações estudadas o genótipo mais freqüente foi AA.

Como explicar os achados conflitantes

Os resultados muitas vezes conflitantes entre alguns estudos podem, em parte, ser explicados pelo tamanho relativamente pequeno das amostras, especialmente nos estudos de associação25, ou seja, um poder inadequado para detectar modestas contribuições de um fator genético individual para traços complexos como a HAS37. O desenho do tipo caso controle usado em muitos estudos de associação de genes candidatos é eficiente para avaliar a hipótese de associação com a doença, mas a sua metodologia está sujeita a vieses se a seleção de casos e controles não for aleatorizada37. Uma recente metanálise envolvendo estudos em genes candidatos demonstrou que grandes amostras são necessárias para mostrar os efeitos dos genes envolvidos em traços complexos55.

Outro fator que pode contribuir para os resultados divergentes pode estar relacionado aos grupos étnicos estudados. As freqüências dos diferentes marcadores podem variar de acordo com a estrutura da população e a etnia6,32, assim, em razão das diferenças genéticas interindividuais ou do estilo de vida, um fator que é identificado como de risco para HAS em uma população pode não ser significante em outro grupo populacional9,18,32,37.

A interação gene-ambiente também pode ser responsável por uma parcela das contradições entre os estudos. Fatores ambientais ou comportamentais como o exercício físico e o cigarro podem influenciar a expressão de um determinado gene e assim influenciar o fenótipo final. Existem evidências de que a nicotina aumenta a expressão de vários genes no endotélio, incluindo o gene da ECA25. Montgomery e cols.56 mostraram que indivíduos homozigotos DD somente apresentavam hipertrofia ventricular esquerda, em relação aos indivíduos homozigotos II, se esses fossem submetidos à influência de algum fator hipertrófico como o exercício56. Sayed-Tabatabaei e cols.25 demonstraram por meio de modelos de regressão múltipla que o polimorfismo I/D da ECA e o cigarro foram os únicos determinantes dos níveis de atividade plasmática da ECA, explicando, juntos, 28% dos níveis de variação enzimática25.

A interação gene-gene também pode ser imputada para explicar alguns desses resultados divergentes. O'Donnell e cols.37 observaram que o gene do hormônio do crescimento está relacionado com a PAD e cogitaram, a partir desse achado, que outros genes, além do gene do hormônio do crescimento, poderiam estar em desequilíbrio de ligação com o gene da ECA37.

Considerações finais

Assim como é importante conhecer a epidemiologia dos fatores de risco clássicos para HAS e avaliar o impacto que cada um deles tem sobre a morbidade e a mortalidade relacionadas à HAS, o conhecimento de fatores de risco baseados no polimorfismo genético é, da mesma forma, fundamental. Embora estes últimos não sejam, na atualidade, modificáveis, ações em saúde voltadas para a população geneticamente mais suscetível poderão representar valioso impacto na redução da prevalência da HAS. Indivíduos normotensos portadores de polimorfismos do SRA, associados com HAS, poderiam se beneficiar de medidas de tratamento farmacológico ou não-farmacológico, com o objetivo de impedir o desenvolvimento da HAS. O bloqueio precoce do SRA com agentes atualmente disponíveis, como os inibidores da ECA e os bloqueadores dos receptores AT1, poderá representar uma alternativa. Ademais, com os avanços da farmacogenômica, medidas terapêuticas visando modificar a expressão de genes, por exemplo, poderão ser uma realidade no futuro.

Sendo a HAS uma doença poligênica e multifatorial, caracterizar genes de suscetibilidade para HAS não é tarefa fácil. As evidências disponíveis até o momento indicam que talvez a maior dificuldade resida em quantificar o grau de participação desses genes no determinismo da HAS, em face das interações gene-gene e gene-ambiente. Contudo, os avanços em tecnologia aplicada à genética e os crescentes estudos de epidemiologia molecular nos fazem acreditar que esse objetivo será alcançado.

Potencial Conflito de Interesses

Declaro não haver conflitos de interesses pertinentes.

Fontes de Financiamento

O presente estudo não teve fontes de financiamento externas.

Vinculação Acadêmica

Não há vinculação desse estudo a programas de pós-graduação.

Correspondência:

Sandro Gonçalves de Lim

Rua André Cavalcanti, 45/1702 - Parnamirim

52060-090 - Recife, PE - Brasil

E-mail:

sandrolima@cardiol.br

Artigo recebido em 15/05/07; revisado recebido em 23/08/07; aceito em 23/08/07.

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REVIEW ARTICLE

Renin-angiotensin system: is it possible to identify hypertension susceptibility genes?

Sandro Gonçalves de Lima; Ana Hatagima; Norma Lucena Cavalcanti L. da Silva

Instituto Oswaldo Cruz, Centro de Pesquisas Aggeu Magalhães e Instituto Materno Infantil Professor Fernando Figueira - Rio de Janeiro, RJ - Recife, PE - Brazil

Key Words: Renin-angiotensin system; genes; hypertension/ epidemiology; risk of factors

It is estimated that from 15% to 20% of Brazilian adult urban population is affected by Hypertension1,2. Although no populational study based on nationwide data is available, morbimortality indicators resulting from cerebrovascular disease clearly show the relevance of hypertension for public health in Brazil since it is reported as significant impacting risk factor for the onset of cardiovascular diseases3. In 2004, cerebrovascular disease was responsible for 90,930 deaths, having been a major cause of death in Brazil4.

A number of factors have been identified for the development of hypertension. Some of them are: obesity, insulin resistance, increased alcohol and salt consumption, age, sedentary life, and stress. The epidemiological knowledge of those risk factors is key for the understanding of how impacting each one of them is to determine the hypertension condition. A recently published review study evaluated the prevalence of the most commonly found risk factors for hypertension in Brazil. The study was based on populational studies conducted in the period between 1996 and 2005 (Table 1)5. Quite a wide prevalence range could be observed for risk factors, which signals towards the need of more structured epidemiological studies. However, median values presented show high prevalence, thus explaining high mortality rate resulting from cerebrovascular disease.

Hypertension: a complex condition

Environmental and genetic risk factors combined are considered to be intermediate phenotypes, just as obesity and insulin resistance, among others. Therefore, hypertension may be understood as a final phenotype, resulting from a number of intermediate phenotypes. In the light of molecular biology hypertension can be defined as a complex, polygenic, multifactorial condition. Each patient may present different cause factors (environmental and/or genetic) for the trait6.

Blood pressure (BP) is the result of cardiac debit and peripheral vascular resistance. New systems and mechanisms affecting cardiac debit and peripheral vascular resistance – as well as BP, as a consequence – have contributed for a complex chain of physiopathological inter-relations in the hypertension condition scenario7. Changes in sodium renal retention, in the sympathetic nervous system, in the renin-angiotensin system (RAS), in cell membrane, and in hyperinsulinemia, among others, are integral parts of this complex physiopathological chain8. The understanding of each of those components as intermediate multiple-gene phenotypes supports the concept of hypertension as a complex condition.

Many studies have been conducted to identify hypertension susceptibility genes (Table 2). The number of genes involved is not yet known; neither is the transmission mode, quantitative effect on BP, the interaction with other genes or with environmental factors9. Genetic factors are responsible for one third of all factors involved in hypertension etiopathogeny9-12. However, many studies may have underestimated the impact of those genes since behavioral patterns – such as obesity and alcohol abuse – may also be modulated by genetic factors6. Response to physical exercise has been demonstrated to vary from individual to individual, thus suggesting that the effects from exercise may – to a great extent – be mediated by genetic variations13.

The complexity of studying hypertension molecular determinants results not only of the gene-environment interaction, but of the interference of the multiples alleles themselves, which individually may have little influence on final phenotype but when combined may have significantly additional effect14-16. Reports on combined RAS-related genotypes and high prevalence of hypertension are available, although no individual effect of each genotype, isolatedly, has been detected17. On the other hand, some hypertension genes may be activated at certain points in time along life. So, some individuals who develop hypertension at a later age may have hypertension gene activation as the mechanism responsible. Despite such evidence, longitudinal studies are needed to investigate the association between hypertension and genes at different age ranges18. Mutations at different loci in the same gene may also contribute to make the understanding of gene impact on hypertension even harder.

However, the study of genetic polymorphisms involved in hypertension is not only made difficult due to genetic aspects already mentioned. There are limitations related to study methodology. The most commonly used studies have a case-control design and linkage analysis. Case control studies screen non-related individuals, allow larger samples and have higher statistical power, but are more susceptible to false-positives. Linkage analysis recruit individuals within the same family or groups of family members who have a history of hypertesion. As a smaller number of individuals are enrolled in the study, power is reduced9.

Renin–angiotensin system: one component in the complex chain

One of the components in the complex chain regulating blood pressure is RAS. The role played by RAS in the pathophysiology of hypertension has been extensively studied, as have the genes regulating the expression of proteins involved in that system. RAS interferes in the homeostasis of salt, water and vascular tonus7. It is made up by four major proteins: renin (REN), angiotensinogen (AGT), angiotensin converting enzyme (ACE) and angiotensin II receptors (AII). All RAS components have been found in tissues of the heart, brain, kidneys, adrenal glands, blood vessels and reproductive organs. That leads to the identification of local RAS and circulating RAS. An intracellular RAS has been suggested, where components would not be excreted and would act inside the cell7,20.

Ultimately we know that renin, from renal origin, acts over AGT, formed in the liver - and that is how angiotensin I (AI) is originated. Through ACE angiotensin I is turned into AII, a powerful, direct vasoconstrictor which indirectly interacts with aldosterone secretion, with central nervous system and with sympathetic nervous system. In addition to AII, other angiotensins have specific actions. Among the best characterized are angiotensin III, angiotensin IV and angiotensin 1-77.

The regulating actions of AII are mediated by cell surface receptors that are coupled to effectors, phosphorylase C and adenyl cyclase included21, through G protein. The four pharmacologically distinctive classes of angiotensin receptors are: AT1, AT2, AT4 and AT1-7 type 1 seems to be the mediator for AII major pathophysiologic actions. It is through type 1 that RAS acts over BP7,20. AT1 receptors are located in the plasma membrane of target cells for AII: vascular smooth muscle cells, adrenal cells, myocardial cells and brain cells22.

In most species renin is codified by one gene only. In man, the REN gene is located in the 1q32 region. Messenger RNA is translated to an inactive form called pre-prorenin, with 401 aminoacid residues which are later clevaged until active renin is formed. Angiotensinogen is codified by AGT gene in chromosome 1q42-43 and can be cleavaged by different enzymes to generate angiotensin I or angiotensin II directly. The ACE is codified by the ACE- gene located at chromosome 17q23. In addition to increasing the production of AII, it is also responsible for the degradation of bradicinin – a vasodilating, natriuretic substance20. The codifying gene for AT1 (AGTR1) receptor is located at chromosome 3q21-25, spreads over 60 Kb and contains 6 exons. The whole codifying region is situated at exon 523.

Hypertension and renin-angiotensin system polymorphisms

A number of genes codifying RAS have been involved in the etiopathogeny of hypertension, coronary disease, mitral valve prolapse syndrome, cardiac hypertrophy, obstructive sleep apnea, and Alzheimer, among other conditions.

The association between RAS polymorphisms and hypertension has not been clearly defined, as seen in tables 3, 4 and 5. Some studies have actually shown the association between those polymorphisms with hypertension, others have not. Ethnic diversity and sample size considered, similar findings have been related by Sakuma et al24 in Brazil, and Sayed-Tabatabaei et al25 in Roterdam, The Netherlands. The same study design (cross-sectional study) was used to describe the association between allele D of ACE I/D polymorphism and hypertension. The first group of researchers used a sample made up of 184 individuals, whereas the second group evaluated 5,321.

The replacemend of a tymine by a cytosine at position 704, exon 2 of gene AGT, changes the sequence of protein aminoacids, leading to the replacement of methyonine by treonin at codon 235. TT homozygote individuals have plasma AGT levels 10 to 20% higher than MM homozygotes, thus showing a close association between that polymorphism and AGT plasma levels18,26,27. The positive correlation between polymorphism M235T and AGT plasma concentration has been observed in different populations28-30. Allele AGT*235T shows linkage disequilibrium with a variant in the AGT-gene promoting area – a replacement of adenine by guanine in nucleotide 6 (A-6G)31. It has been suggested that such mutation - A-6G – interferes in the interaction of transcriptor factors with AGT promoter, thus influencing the gene transcription baseline rate. An increase in AGT gene expression may increase the production of angiotensin II by RAS, thus resulting the expansion of blood volume, which in turn would increase blood pressure. Polymorphism M235T may be seen as a marker for the coexistence of polymorphism A-6G, which in turn is a marker for polymorphism M235T32.

The association between gene AGT and hypertension was described by Jeunemaitre et al19 in 1992. The gene seems to be involved in family hypertension as well as some forms of pregnancy-induced hypertension22,23. In a study conducted in an ethically diverse population, Pereira et al34 observed that allele AGT*235T, in homozygosis, would pose increased risk of hypertension34. Table 3 shows some studies conducted in different populations. In Germany, Mondry et al have demonstrated the decreased risk of hypertension in women with TT genotype18. It should be pointed out, also, that in those studies the distribution of AGT genotype frequency varied significantly in the different populations under study.

ACE insertion/deletion polymorphism was characterized in 199035 and corresponds to the insertion (I) or deletion (D) of 287 base pairs in intron 16 of ACE-gene13. Studies have suggested that this polymorphism interferes in ACE serum concentration. DD Genotype individuals would have the highest ACE serum concentrations, where those with genotype II would have the lowest18,25,36. It is estimated that allele D would contribute with approximately half the variation of ACE plasma levels37.

The association between ACE I/D polymorphism and hypertension10,24 has been reported, with high morbidity rate for hypertensives and diabetics, although studies conducted with Caucasian populations have not detected a more impacting effect of that gene in hypertensives18,38-42. A study where Blood Pressure Ambulatory Monitoring (ABPM) was used, BP and pressure load were related to ACE I/D polymorphism43. It has been speculated, as well, that this polymorphism modifies hypotensive response of ACE inhibitors, since the residual activity of the enzyme has been detected in hypertensives on that medication44. Espinel et al35 have detected higher prevalence of DD genotype in malign hypertension patients35. O'Donnell et al37 have demonstrated a statistically significant increase in diastolic blood pressure (DBP) adjusted by age in male patients with ACE*D in a dose-dependent fashion37. Other studies evaluating the association between ACE polymorphism I/D and hypertension can be found in Table 4.

Polymorphism A1166C of AII AT1 receptor corresponds to the replacement of adenine by cytosine at locus 1166 of non-translated region 3' of gene AGTR1. Variants in human AGTR1 gene may affect blood pressure. Some authors have found the association between allele AGTR1*1166C and the predisposition for hypertension45-49. Castellano et al have reported that allele AGTR1*1166A was more commonly found among hypertensives46. Jones et al50 have observed that polymorphism A1166C poses individuals an independent risk for HAS50. Other studies, however, have not demonstrated any association51-54. Table 5 shows that AA was the most commonly found genotype in the populations under study.

How to explain conflicting findings

The many times conflicting results from studies conducted may be partially explained by the relatively small size of samples, especially in the association studies25, that is to say, the power is inadequate to detect modest contributions of individual genetic factors for complex traits such as hypertension37. The case-control design used in many association studies on candidate genes is efficient to evaluate the association hypothesis, but the methodology is subject to biased results if the screening of cases and controls is not randomized37. A recent meta-analysis involving studies with candidate genes showed that large samples are necessary to show the effects of genes involved in complex traits55.

Another factor that may contribute with conflicting results may be related to the ethnic groups under study. The frequencies of different markers may vary according to population structure and ethnicity6,32. Therefore, due to genetic differences among individuals or to life style, one factor identified as hypertension risk factor in one given population may not be significant in another populational group9,18,32,37.

The interaction gene-environment may also be responsible for some of the contradictions among studies. Environmental or behavioral factors, such as physical exercise and cigarette smoking, may interfere in the expression of a certain gene, and therefore affect final phenotype. Evidence has shown that nicotine increases the expression of a number of genes in the endothelium, ACE-gene included25. Montgomery et al56 have demonstrated that DD homozygote individuals only reported left ventricular hypertrophy when compared to homozygotes II individuas if submitted to the interference of some hypertrophic factor, such as exercise56. Sayed-Tabatabaei et al25 have demonstrated that through multiple regression models ACE I/D polymorphism and cigarette smoking were the only indicators of ACE plasma level activity, thus explaining, in combination, 28% of enzyme variation levels25.

The interaction gene-gene may also be used to explain some of those diverging results. O'Donnell et al37 have observed that growth hormone gene is associated to DBP. Based on such finding, they have considered that other genes – in addition to growth hormone gene – could be in linkage disequilibrium with ACE-gene37.

Final considerations

Just as it is relevant to be aware of the epidemiology of classic risk factors for hypertension and evaluate the impact of each risk on morbimortality related to hypertension, the awareness of risk factors based on genetic polymorphism is equally crucial. Although the latter are not actually modifiable, health actions focusing populations that are genetically more susceptible may act as invaluable impact in reducing hypertension prevalence. Normotensive individuals with RAS polymorphism associated to hypertension might benefit from pharmacological or non-pharmacological treatment procedures with the purpose of preventing the development of hypertension. Early blocking of RAS through drugs presently available, such as ACE inhibiors and AT1, receptors blockers, may be an alternative choice. Additionally, the advances of pharmacogenomic, and therapeutic measures aiming at modifying genes expression, for instance, may be a real scenario in the future.

Considering that hypertension is a multifactorial, polygenic condition, it is no easy task to characterize hypertension susceptibility genes. Evidence available to this point in time shows that the most challenging difficulty may be to find out the extent of the role played by those genes in the hypertension condition when considering gene-gene and gene-environment interactions. However, the advance of genetically applied technology as well as the growing number of studies on molecular epidemiology are strong signs that the objective will be met.

Potential Conflict of Interest

No potential conflict of interest relevant to this article was reported.

Sources of Funding

There were no external funding sources for this study.

Study Association

This study is not associated with any graduation program.

References

Mailling address:

Sandro Gonçalves de Lima

Rua André Cavalcanti, 45/1702 - Parnamirim

52060-090 – Recife, PE - Brazil

E-mail:

sandrolima@cardiol.br

Manuscript received May 05, 2007; revised manuscript received August 23, 2007; accepted August 23, 2007.