abc Arquivos Brasileiros de Cardiologia Arq. Bras. Cardiol. 0066-782X 1678-4170 Sociedade Brasileira de Cardiologia - SBC São Paulo, SP, Brazil sFttQVrszGrcctzw84RtmQC 00010 S0066-782X2007001800010 S0066-782X(07)08900610 10.1590/S0066-782X2007001800010 Artigos Originais Impacto da perda de peso nas adipocitocinas, na proteína C-reativa e na sensibilidade à insulina em mulheres hipertensas com obesidade central Borges Rodolfo Leão Ribeiro-Filho Fernando Flexa Carvalho Kenia Mara Baiocchi Zanella Maria Teresa Brasília Distrito Federal Universidade de Brasília Brazil São Paulo Universidade Federal de São Paulo Brazil 12 2007 89 6 409 414 04 11 2006 01 03 2007 23 04 2007 This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial 4.0 International License.

OBJETIVO: Avaliar o impacto do tratamento da obesidade nas adipocitocinas, na proteína C-reativa (PCR) e na sensibilidade à insulina em pacientes hipertensas com obesidade central. MÉTODOS: O estudo foi realizado a partir do banco de dados e de amostras estocadas de soro de pacientes submetidas previamente a um estudo para tratamento de obesidade. Foram selecionadas 30 mulheres hipertensas, com idade entre 18 e 65 anos, índice de massa corpórea (IMC) > 27 kg/m², com distribuição central de gordura. As pacientes foram aleatoriamente submetidas a dieta hipocalórica e orlistat 120 mg três vezes por dia ou apenas a dieta hipocalórica, durante 16 semanas. As pacientes que apresentaram perda de peso superior a 5% (n = 24) foram avaliadas em relação a níveis pressóricos, valores antropométricos, gordura visceral, índices de resistência (HOMA-R - homeostasis model assessment of insulin resistance) e de sensibilidade à insulina (ISI - Insulin Sensitivity Index), perfil lipídico, e dosagens das adipocitocinas (adiponectina, leptina, IL-6 e TNF-a) e de PCR. RESULTADOS: Após redução do IMC de cerca de 8% em ambos os grupos, foi verificada diminuição de gordura visceral, glicemia de jejum, triglicérides e TNF-a. Apenas o grupo orlistat, que inicialmente era mais resistente à insulina, apresentou redução significativa da glicemia pós-sobrecarga oral de glicose e aumento da sensibilidade à insulina. CONCLUSÃO: Os achados deste estudo indicam que a perda de peso superior a 5% se associa à melhora do perfil inflamatório e à redução da resistência à insulina, a qual ocorreu de maneira independente das variações de adiponectina e de TNF-a. Os maiores benefícios na sensibilidade à insulina obtidos no grupo orlistat não puderam ser atribuídos ao uso do medicamento em virtude da maior concentração de indivíduos resistentes à insulina nesse grupo.

 Perda de peso inflamação proteína C-reativa hipertensão obesidade resistência à insulina 18 04 2008

ARTIGO ORIGINAL

Impacto da perda de peso nas adipocitocinas, na proteína C-reativa e na sensibilidade à insulina em mulheres hipertensas com obesidade central

Rodolfo Leão Borges; Fernando Flexa Ribeiro-Filho; Kenia Mara Baiocchi Carvalho; Maria Teresa Zanella

Universidade Federal de São Paulo – UNIFESP/Universidade de Brasília – UnB – São Paulo, SP - Brasília, DF – Brasil

Correspondência

RESUMO

OBJETIVO: Avaliar o impacto do tratamento da obesidade nas adipocitocinas, na proteína C-reativa (PCR) e na sensibilidade à insulina em pacientes hipertensas com obesidade central.

MÉTODOS: O estudo foi realizado a partir do banco de dados e de amostras estocadas de soro de pacientes submetidas previamente a um estudo para tratamento de obesidade. Foram selecionadas 30 mulheres hipertensas, com idade entre 18 e 65 anos, índice de massa corpórea (IMC) > 27 kg/m², com distribuição central de gordura. As pacientes foram aleatoriamente submetidas a dieta hipocalórica e orlistat 120 mg três vezes por dia ou apenas a dieta hipocalórica, durante 16 semanas. As pacientes que apresentaram perda de peso superior a 5% (n = 24) foram avaliadas em relação a níveis pressóricos, valores antropométricos, gordura visceral, índices de resistência (HOMA-R – homeostasis model assessment of insulin resistance) e de sensibilidade à insulina (ISI – Insulin Sensitivity Index), perfil lipídico, e dosagens das adipocitocinas (adiponectina, leptina, IL-6 e TNF-a) e de PCR.

RESULTADOS: Após redução do IMC de cerca de 8% em ambos os grupos, foi verificada diminuição de gordura visceral, glicemia de jejum, triglicérides e TNF-a. Apenas o grupo orlistat, que inicialmente era mais resistente à insulina, apresentou redução significativa da glicemia pós-sobrecarga oral de glicose e aumento da sensibilidade à insulina.

CONCLUSÃO: Os achados deste estudo indicam que a perda de peso superior a 5% se associa à melhora do perfil inflamatório e à redução da resistência à insulina, a qual ocorreu de maneira independente das variações de adiponectina e de TNF-a. Os maiores benefícios na sensibilidade à insulina obtidos no grupo orlistat não puderam ser atribuídos ao uso do medicamento em virtude da maior concentração de indivíduos resistentes à insulina nesse grupo.

Palavras-chave: Perda de peso, inflamação, proteína C-reativa, hipertensão, obesidade, resistência à insulina.

Introdução

Recentemente, várias evidências indicam que a obesidade está associada a um processo inflamatório subclínico. O tecido adiposo é reconhecido, atualmente, como capaz de expressar e secretar uma variedade de peptídeos bioativos, conhecidos como adipocitocinas, que agem tanto in loco (ação autócrina ou parácrina) como sistemicamente (ação endócrina), estando muitas dessas substâncias envolvidas com fenômenos inflamatórios1.

A importância do reconhecimento da obesidade como um estado inflamatório se deve à possibilidade de a inflamação ser um dos elos entre a obesidade e a resistência à insulina, a hipertensão arterial sistêmica (HAS) e a doença cardiovascular. Dentre as adipocitocinas com ação pró-inflamatória mais estudadas estão o fator de necrose tumoral alfa (TNF-a) e a interleucina 6 (IL-6), ambas associadas à resistência à insulina e à HAS2. A adiponectina é outra importante adipocitocina, ligada à sensibilidade à insulina e com ação antiinflamatória, com a característica peculiar de se correlacionar inversamente com a obesidade2.

Diversos estudos demonstraram que a diminuição de peso está associada à diminuição da resistência à insulina e dos marcadores inflamatórios3. O orlistat é um dos agentes antiobesidade disponíveis, que, agindo por meio da inibição de lipases gastrointestinais, é capaz de reduzir em até 30% a absorção dos lipídeos ingeridos na dieta4,5. Em pacientes com intolerância à glicose, o uso do orlistat mostrou-se útil na prevenção do diabetes melito do tipo 26, embora não tenha sido demonstrado se esse benefício foi associado a outras vantagens além da perda de peso, como a melhora do perfil de adipocitocinas ou de fatores inflamatórios.

O objetivo deste estudo foi o de avaliar o impacto do tratamento da obesidade nas adipocitocinas e no estado inflamatório em pacientes hipertensas com obesidade central.

Métodos

O estudo foi realizado a partir do banco de dados e de amostras de soro estocadas de pacientes submetidas previamente a um estudo de intervenção para a perda de peso. As pacientes foram provenientes do ambulatório de obesidade/diabetes e hipertensão das disciplinas de Endocrinologia e Nefrologia da Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP). O estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa da UNIFESP. Todas as participantes assinaram o termo de consentimento livre e esclarecido.

Inicialmente, foram selecionadas 30 mulheres que atendessem aos seguintes critérios de inclusão: idade entre 18 e 65 anos; índice de massa corpórea (IMC) e" 27 kg/m²; adiposidade central (relação cintura-quadril > 0,85 ou circunferência da cintura > 80 cm); e hipertensão arterial (pressão arterial e" 140/90 mmHg ou em uso de medicação anti-hipertensiva). Foram excluídas as pacientes sabidamente diabéticas ou em tratamento para diabete melito, aquelas com antecedente de infarto do miocárdio, as portadoras de hipertensão arterial não-controlada (pressão diastólica e" 110 mmHg), com antecedente de cirurgia gastrointestinal (visando à perda de peso), portadoras de doença gastrointestinal ativa, e que tivessem participado de qualquer estudo prévio do orlistat.

As pacientes foram randomizadas em dois grupos: dieta hipocalórica + orlistat ou somente dieta hipocalórica. As pacientes receberam dieta individualizada e acompanhamento sistemático. Das 30 pacientes que iniciaram o estudo, 3 saíram voluntariamente antes de sua conclusão e 3 não foram incluídas na análise dos dados porque obtiveram variação de IMC inferior a 5% (2 pacientes do grupo orlistat e 1 do grupo dieta). Foram analisadas 24 pacientes, sendo 14 no grupo orlistat e 10 no grupo dieta. O grupo orlistat recebeu 120 mg da droga, três vezes por dia, por via oral, juntamente com as principais refeições (desjejum, almoço e jantar). A pesquisa abrangeu um período de 16 semanas de tratamento, precedidos de duas semanas em que todas as pacientes foram submetidas a entrevista inicial, anamnese, exame físico, avaliação com exames complementares e prescrição de dieta, com retornos quinzenais. A dieta prescrita foi dita hipoenergética, baseada no gasto energético de repouso (GER) obtido pela calorimetria indireta. Para o cálculo do esquema dietético, adotou-se a prescrição de macronutrientes de 25% do valor energético proveniente de lipídeos, 55% de carboidratos e 20% de proteínas.

No início e no final do estudo as pacientes foram submetidas às seguintes avaliações:

– Antropometria: peso, altura, IMC, circunferência da cintura e quadril.

– Composição corporal determinada por bioimpedanciometria, sendo utilizado o aparelho Quantum-BIA 101Q (Akern RJL Systems, Clinton Township, MI, EUA).

– Medida da gordura abdominal visceral pela ultra-sonografia: definida como a distância entre a face interna do músculo reto-abdominal e a parede anterior da aorta, realizada pelo equipamento HTL/HDI 30007.

– Medida da pressão arterial: foi realizada tanto a medida da pressão arterial em consultório como a monitorização ambulatorial da pressão arterial de 24 horas (MAPA), com aparelho de medição indireta, automático, cujas medidas são transmitidas ao sistema de análise do Space Labs ABP modelo 90207 (Data Interface Unit).

– Avaliação bioquímica: teste oral de tolerância à glicose (TOTG) com dosagem de insulina nos tempos 0 minuto e 120 minutos e avaliação da resistência à insulina por meio dos índices de resistência (HOMA-R – homeostasis model assessment of insulin resistance)8 e de sensibilidade à insulina (ISI – Insulin Sensitivity Index). O ISI reflete a sensibilidade tanto hepática como periférica, já que incorpora em seu cálculo os valores de glicemia e insulinemia de jejum e aos 120 minutos do TOTG9. Trata-se de um índice relativo, em que pacientes com sensibilidade normal à insulina apresentam ISI próximo a 1. As dosagens de insulina foram realizadas por meio de radioimunoensaio (LINCO Research, Inc.). Foram realizadas, ainda, as dosagens dos níveis séricos de colesterol total e frações e de triglicérides, determinados por método enzimático colorimétrico, utilizando-se espectrofotômetro automatizado (Abbott VP).

– Avaliação das adipocitocinas e PCR: a adiponectina foi dosada utilizando-se o kit ELISA da B-Bridge International, Inc. (Sunnyvale, CA, EUA). O TNF-a foi analisado utilizando-se o kit ELISA da BD PharMingen (San Diego, CA, EUA), com limite inferior de detecção de 7,7 pg/ml. A leptina foi dosada por meio do kit ELISA da LINCO Research (St. Charles, Missouri, EUA). A IL-6 foi dosada por quimioluminescência com o kit IMMULITE-DPC (Los Angeles, EUA), com dosagens corrigidas de acordo com o manual do IMMULITE, caso os valores detectados fossem inferiores a 2,0 pg/ml. As dosagens de PCR foram realizadas por quimioluminescência com o kit IMMULITE-DPC (Los Angeles, EUA). Os valores dos coeficientes de variação intra e interensaio foram, respectivamente, de 5,7% e 7,3% para a adiponectina, de 6,2% e 7,5% para a IL-6, de 4,6% e 6,2% para a leptina, de 4,2% e 6,8% para o TNF-a, e de 6,4% e 10% para a PCR.

Análise estatística - Foram utilizados os testes t de Student, para médias dependentes para comparar os valores basais e finais intragrupos das variáveis quantitativas, e do qui-quadrado, para variáveis qualitativas. O teste t de Student para médias independentes foi usado para a comparação entre os grupos. As correlações foram testadas pelo coeficiente de Pearson. Os dados estão apresentados em média e desvio padrão com nível de significância em p < 0,05. Utilizou-se o software SPSS for Windows versão 11.5 para a realização da análise estatística.

Resultados

As Tabelas 1 e 2 apresentam os dados das pacientes pré e pós-perda de peso. Nota-se que, no início do tratamento, as pacientes do grupo orlistat apresentavam valores maiores de pressão arterial tanto sistólica como diastólica. Todas as pacientes estavam em uso de anti-hipertensivos, sem diferença de classe medicamentosa entre os grupos (dados não mostrados). O grupo orlistat era mais resistente à insulina, evidenciado por níveis maiores de HOMA-R assim como pelos maiores valores iniciais de glicemia de jejum e da glicemia aos 120 minutos pós-sobrecarga de glicose. Não houve diferenças significativas em relação às adipocitocinas e à PCR nos dois grupos no início do tratamento (Tab. 2).

Os dois grupos de tratamento obtiveram redução semelhante de peso, com diminuição dos valores de cintura, gordura visceral, glicemia de jejum e triglicérides. Apenas o grupo orlistat apresentou redução significativa da glicemia aos 120 minutos pós-sobrecarga e da pressão arterial sistólica, além de aumento do ISI. Houve também melhora nítida dos níveis de colesterol total e de LDL-colesterol no grupo tratado com orlistat, o que não ocorreu no grupo tratado com dieta.

Ambos os grupos apresentaram redução do TNF-a (fig. 1), sem mudanças nos níveis de IL-6. A redução de leptina ocorreu nos dois grupos, embora diferença estatisticamente significante tenha ocorrido apenas no grupo orlistat. Não houve variações significativas nas concentrações da adiponectina em ambos os grupos. O grupo orlistat apresentou, ainda, tendência à redução dos valores de PCR, porém marginalmente significante do ponto de vista estatístico (p = 0,08). Considerando todas as pacientes em conjunto, verificou-se que a PCR apresentou correlação inversa com o ISI (r = -0,44; p = 0,04) (fig. 2). A variação da PCR pré e pós-perda de peso se correlacionou com a variação da circunferência da cintura (r = 0,41; p = 0,05); no entanto, não se observou correlação entre a variação da PCR e do IMC.

Discussão

Os resultados demonstram que a redução do IMC em torno de 8% foi capaz de propiciar a redução de parâmetros como gordura visceral, glicemia de jejum, triglicérides e TNF-a. Entretanto, essa perda de peso provocou respostas diferentes nos grupos estudados em relação à glicemia aos 120 minutos pós-sobrecarga oral de glicose e ao índice de sensibilidade à insulina. Apesar de a composição dos grupos ter sido aleatória, o grupo tratado com orlistat era mais resistente à insulina e possuía maiores valores de glicemia de jejum e pós-sobrecarga. Assim, os benefícios encontrados nesse grupo podem ter sido resultantes do impacto maior da perda de peso em indivíduos com maior grau de resistência à insulina, e não do efeito do orlistat. Os resultados deste estudo são concordantes com os de outros estudos que compararam perdas de peso similares entre grupos com diferentes estados de resistência à insulina no início do tratamento, os quais também evidenciaram melhora significativa da sensibilidade à insulina apenas nos pacientes com maior resistência à insulina pré-tratamento10,11. Os resultados também são concordantes com os do estudo XENical in the Prevention of Diabetes in Obese Subjects (XENDOS)6, em que o tratamento com orlistat em pacientes com intolerância à glicose resultou em melhora dos parâmetros glicêmicos, tendo, inclusive, auxiliado na prevenção do diabetes. Entretanto, não se pode afirmar que esses efeitos tenham sido independentes da perda de peso, uma vez que, no final do estudo XENDOS, o grupo submetido a tratamento com orlistat obteve média de perda de peso maior que o grupo placebo.

Não houve mudanças significativas nas concentrações da adiponectina em ambos os grupos de tratamento, resultados que diferem daqueles de outros autores em que foi evidenciado aumento da adiponectina com a perda de peso12,13. Por outro lado, alguns estudos também não demonstraram aumento da adiponectina com a perda de peso e ainda assim verificaram melhora da resistência à insulina, concordando com os achados deste estudo14-16. Embora no início do tratamento a adiponectina tenha se correlacionado positivamente com o ISI e inversamente com o peso, a melhora da sensibilidade à insulina observada no grupo orlistat foi independente da variação da adiponectina. Recentemente, foi descoberto que a adiponectina sérica circula em formas de diferentes pesos moleculares, com funções também possivelmente distintas17. Adicionalmente, foi demonstrado que a perda de peso não só leva à modificação das concentrações da adiponectina, mas também altera a proporção das formas circulantes da mesma, ocorrendo um desvio das formas de baixo peso molecular para as formas de médio e alto pesos moleculares, com maior ação sobre a sensibilidade à insulina17. Abbasi e cols.18, entretanto, não encontraram elevação da adiponectina com a perda de peso e também não detectaram alterações nas proporções das formas oligoméricas da adiponectina, embora tenham observado melhora da sensibilidade à insulina18. É possível que a perda de peso possa levar ao aumento da sensibilidade à insulina por outras vias independentes da ação da adiponectina, como a mobilização de conteúdo lipídico intracelular no fígado19 e no tecido muscular20.

Não foram observadas alterações nos níveis de IL-6 após a perda de peso em ambos os grupos. Os dados deste estudo diferem dos de Bastard e cols.21, os quais demonstraram que, em pacientes obesas não-diabéticas, a redução modesta de peso (variação de IMC em torno de 5,0%) resultou em diminuição significativa dos níveis séricos de IL-6, bem como da expressão da IL-6 quantificada no tecido adiposo subcutâneo21. Nesse estudo, porém, as pacientes eram mais obesas e apresentavam níveis bem maiores de IL-6, e essas diferenças pré-tratamento podem ter justificado os resultados distintos.

Foi observada diminuição significativa dos níveis de TNF-a independentemente do tratamento utilizado, e a variação de TNF-a não se correlacionou com a variação dos índices de resistência à insulina. Os resultados dos estudos correlacionando perda de peso ao TNF-a são conflitantes22,23. Samuelsson e cols24. compararam a perda de peso obtida com o orlistat em relação ao placebo e, considerando os pacientes dos dois grupos que perderam mais de 10% do peso corpóreo inicial, concluíram que o grupo orlistat obteve maior redução porcentual de TNF-a24. No presente estudo, em que a perda de peso média foi de 8%, não foi observada maior redução de TNF-a nas pacientes tratadas com orlistat, não sendo atribuídas, portanto, a essa droga as variações encontradas. Monzillo e cols.25 encontraram redução do TNF-a com a perda de peso decorrente de dieta e atividade física apenas em pacientes com intolerância à glicose, não tendo sido observada essa redução em indivíduos diabéticos ou com tolerância normal à glicose25. Kopp e cols.26 também avaliaram o impacto do tratamento da obesidade por meio da gastroplastia nas adipocitocinas de acordo com o status de tolerância à glicose26. Os pacientes obtiveram redução média do peso de 32,3%, não tendo sido observada alteração significativa dos níveis de TNF-a em nenhum dos grupos. As razões dessas diferenças não são claras. É possível que as características iniciais da amostra, como peso inicial, grau de resistência à insulina e tempo de seguimento, sejam importantes na determinação da resposta das adipocitocinas à perda de peso.

Embora tendência à redução dos valores de PCR tenha ocorrido nas pacientes submetidas ao tratamento com orlistat, nos dois grupos as variações observadas não foram significativas. A variação de PCR não se correlacionou com a variação de peso, mas houve correlação positiva com a variação de cintura. Além disso, as concentrações da PCR se correlacionaram negativamente com o índice de sensibilidade à insulina, sugerindo que a atividade inflamatória subclínica pode ter influência no grau de resistência à insulina e, conseqüentemente, no comprometimento da tolerância à glicose. A importância dessa associação entre inflamação e resistência à insulina é corroborada pelas evidências que apontam que o aumento das concentrações de marcadores inflamatórios é associado à predição do diabetes melito do tipo 227,28. Os níveis mais elevados de PCR no início do tratamento, aparentemente, também contribuem para a visualização de uma relação mais clara entre diminuição de PCR e emagrecimento26, e a maioria dos estudos demonstrou que a magnitude da diminuição da PCR foi linearmente relacionada à quantidade de peso perdido24,29. Os dados deste estudo sugerem que a redução da PCR é mais dependente da redução da gordura abdominal que da perda de peso em si, o que também foi demonstrado por Marfella e cols.30. De fato, pacientes que apresentam maior grau de centralização de gordura apresentam também níveis mais elevados dos marcadores de inflamação.

Conclusão

Os achados deste estudo indicam que a perda de peso superior a 5% se associa à melhora do perfil inflamatório e à redução da resistência à insulina, independentemente de aumentos dos níveis de adiponectina ou de reduções dos níveis de TNF-a. Em decorrência das diferenças na tolerância à glicose entre os grupos estudados, os dados deste estudo não permitem atribuir os maiores benefícios encontrados no grupo orlistat ao uso da medicação.

Potencial Conflito de Interesses

Declaro não haver conflito de interesses pertinentes.

Fontes de Financiamento

O presente estudo não teve fontes de financiamento externas.

Vinculação Acadêmica

Este artigo é parte de tese de mestrado de Rodolfo Leão Borges pela Universidade Federal de São Paulo.

Correspondência:

Rodolfo Leão Borges

Av. Dr. Altino Arantes, 1132/54

04042-005 - São Paulo, SP - Brasil

E-mail:

endorodolfo@uol.com.br

Artigo recebido em 04/11/06; revisado recebido em 01/03/07; aceito em 23/04/07.

1. Pratley RE, Lee YH. The evolving role of inflammation in obesity and the metabolic syndrome. Curr Diab Rep. 2005; 5: 70-5. The evolving role of inflammation in obesity and the metabolic syndrome Curr Diab Rep 2005 70 75 5 Pratley RE Lee YH 2. Fernández-Real JM, Ricart W. Insulin resistance and chronic cardiovascular inflammatory syndrome. Endocr Rev. 2003; 24 (3): 278-301. Insulin resistance and chronic cardiovascular inflammatory syndrome Endocr Rev 2003 278 301 3 24 Fernández-Real JM Ricart W 3. Nicklas BJ, You T, Pahor M. Behavioral treatments for chronic systemic inflammation: effects of dietary weight loss and exercise training. Can J Appl Physiol. 2005; 172 (9): 1199-209. Behavioral treatments for chronic systemic inflammation: effects of dietary weight loss and exercise training Can J Appl Physiol 2005 1199 1209 9 172 Nicklas BJ You T Pahor M 4. Guerciolini R. Mode of action of orlistat. Int J Obes Relat Metab Disord. 1997; 21 (Suppl 3): S12-23. Mode of action of orlistat Int J Obes Relat Metab Disord 1997 12 23 21 Guerciolini R 5. Tong PCY, Lee ZSK, Sea M, Chow CC, Ko GTC, Chan WB, et al. The effect of Orlistat-induced weight loss, without concomitant hypocaloric diet, on cardiovascular risk factors and insulin sensitivity in young obese Chinese subjects with or without type 2 diabetes. Arch Intern Med. 2002; 162: 2428-35. The effect of Orlistat-induced weight loss, without concomitant hypocaloric diet, on cardiovascular risk factors and insulin sensitivity in young obese Chinese subjects with or without type 2 diabetes Arch Intern Med 2002 2428 2435 162 Tong PCY Lee ZSK Sea M Chow CC Ko GTC Chan WB 6. Torgerson JS, Hauptman J, Boldrin MN, Sjöström Lars. XENical in the Prevention of Diabetes in Obese Subjects (XENDOS) Study. Diabetes Care. 2004; 27 (1): 115-61. XENical in the Prevention of Diabetes in Obese Subjects (XENDOS) Study Diabetes Care 2004 115 161 1 27 Torgerson JS Hauptman J Boldrin MN 7. Ribeiro-Filho FF, Faria AN, Kohlmann O, Ajzen S, Ribeiro AB, Zanella MT, et al. Ultrasonography for the evaluation of visceral fat and cardiovascular risk. Hypertension. 2001; 87: 821-31. Ultrasonography for the evaluation of visceral fat and cardiovascular risk Hypertension 2001 821 831 87 Ribeiro-Filho FF Faria AN Kohlmann O Ajzen S Ribeiro AB Zanella MT 8. Matheus DR, Hosker JP, Rudenski AS, Naylor BA, Treacher DF, Turner RC. Homeostasis model assessment: insulin resistance and beta-cell function from fasting plasma glucose and insulin concentration in man. Diabetologia. 1985; 28: 412-9. Homeostasis model assessment: insulin resistance and beta-cell function from fasting plasma glucose and insulin concentration in man Diabetologia 1985 412 419 28 Matheus DR Hosker JP Rudenski AS Naylor BA Treacher DF Turner RC 9. Belfiore F, Iannello S, Volpicelli G. Insulin sensitivity indices calculated from basal and OGTT-induced insulin, glucose and FFA levels. Mol Genet Metab. 1998; 63 (2): 134-41. Insulin sensitivity indices calculated from basal and OGTT-induced insulin, glucose and FFA levels Mol Genet Metab 1998 134 141 2 63 Belfiore F Iannello S Volpicelli G 10. McLaughlin T, Abbasi F, Lamendola C, Liang L, Reaven G, Schaaf P, et al. Differentiation between obesity and insulin resistance in the association with C-reactive protein. Circulation. 2002; 106: 2908-12. Differentiation between obesity and insulin resistance in the association with C-reactive protein Circulation 2002 2908 2912 106 McLaughlin T Abbasi F Lamendola C Liang L Reaven G Schaaf P 11. Abbasi F, Lamendola C, McLaughlin T, Hayden J, Reaven MG, Reaven PD. Plasma adiponectin concentrations do not increase in association with moderate weight loss in insulin-resistant, obese women. Metabolism. 2004; 53 (3): 280-3. Plasma adiponectin concentrations do not increase in association with moderate weight loss in insulin-resistant, obese women Metabolism 2004 280 283 3 53 Abbasi F Lamendola C McLaughlin T Hayden J Reaven MG Reaven PD 12. Esposito K, Pontillo A, Di Palo C, Giugliano G, Masella M, Marfella R, et al. Effect of weight loss and lifestyle changes on vascular inflammatory markers in obese women. JAMA. 2003; 289 (14): 1799-804. Effect of weight loss and lifestyle changes on vascular inflammatory markers in obese women JAMA 2003 1799 1804 14 289 Esposito K Pontillo A Di Palo C Giugliano G Masella M Marfella R 13. Yang WS, Lee WJ, Funahashi T, Tanaka S, Matsuzawa Y, Chao CL, et al. Weight reduction increases plasma levels of an adipose-derived anti-inflammatory protein, adiponectin. J Clin Endocrinol Metab. 2001; 86: 3815-9. Weight reduction increases plasma levels of an adipose-derived anti-inflammatory protein, adiponectin J Clin Endocrinol Metab 2001 3815 3819 86 Yang WS Lee WJ Funahashi T Tanaka S Matsuzawa Y Chao CL 14. Xydakis AM, Case CC, Jones PH, Hoogeveen RC, Liu MY, Smith EO, et al. Adiponectin, inflammation, and the expression of the metabolic syndrome in obese individuals: the impact of rapid weight loss through caloric restriction. J Clin Endocrinol Metab. 2004; 89: 2697-703. Adiponectin, inflammation, and the expression of the metabolic syndrome in obese individuals: the impact of rapid weight loss through caloric restriction J Clin Endocrinol Metab 2004 2697 2703 89 Xydakis AM Case CC Jones PH Hoogeveen RC Liu MY Smith EO 15. Marcell TJ, McAuley KA, Traustadóttir T, Reaven PD. Exercise training is not associated with improved levels of C-reactive protein or adiponectin. Metabolism. 2005; 54: 533-41. Exercise training is not associated with improved levels of C-reactive protein or adiponectin Metabolism 2005 533 541 54 Marcell TJ McAuley KA Traustadóttir T Reaven PD 16. Barbato KBG, Martins RCV, Rodrigues MLG, Braga JU, Franscischetti EA, Genelhu V. Efeitos da redução de peso superior a 5% nos perfis hemodinâmico, metabólico e neuroendócrino de obesos grau I. Arq Bras Cardiol. 2006; 87 (1): 12-21. Efeitos da redução de peso superior a 5% nos perfis hemodinâmico, metabólico e neuroendócrino de obesos grau I Arq Bras Cardiol 2006 12 21 1 87 Barbato KBG Martins RCV Rodrigues MLG Braga JU Franscischetti EA Genelhu V 17. Bobbert T, Rochlitz H, Wegewitz U, Akpulat S, Mai K, Weickert OM, et al. Changes of adiponectin oligomer composition by moderate weight reduction. Diabetes. 2005; 54 (9): 2712-9. Changes of adiponectin oligomer composition by moderate weight reduction Diabetes 2005 2712 2719 9 54 Bobbert T Rochlitz H Wegewitz U Akpulat S Mai K Weickert OM 18. Abbasi F, Chang SA, Chu JW, Ciaraldi TP, Lamendola C, McLaughlin T, et al. Improvements in insulin resistance with weight loss, in contrast to rosiglitazone, are not associated with changes in plasma adiponectin or adiponectin multimeric complexes. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2006; 290 (1): R139-44. Improvements in insulin resistance with weight loss, in contrast to rosiglitazone, are not associated with changes in plasma adiponectin or adiponectin multimeric complexes Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 2006 R139 44 1 290 Abbasi F Chang SA Chu JW Ciaraldi TP Lamendola C McLaughlin T 19. Tiikkainen M, Bergholm R, Wehkavaara S, Rissanen A, Hakkinen AM, Tamminen M, et al. Effects of identical weight loss on body composition and features of insulin resistance in obese women with high and low liver fat content. Diabetes. 2003; 52: 701-7. Effects of identical weight loss on body composition and features of insulin resistance in obese women with high and low liver fat content Diabetes 2003 701 707 52 Tiikkainen M Bergholm R Wehkavaara S Rissanen A Hakkinen AM Tamminen M 20. Gray RE, Tanner CJ, Pories WJ, MacDonald KG, Houmard JA. Effect of weight loss on muscle lipid content in morbidly obese subjects. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2003; 284: E726-E732. Effect of weight loss on muscle lipid content in morbidly obese subjects Am J Physiol Endocrinol Metab 2003 E726 E732 284 Gray RE Tanner CJ Pories WJ MacDonald KG Houmard JA 21. Bastard JP, Jardel C, Bruckert E, Blondy P, Capeau J, Laville M, et al. Elevated levels of interleukin 6 are reduced in serum and subcutaneous adipose tissue of obese women after weight loss. J Clin Endocrinol Metab. 2000; 85 (9): 3338-42. Elevated levels of interleukin 6 are reduced in serum and subcutaneous adipose tissue of obese women after weight loss J Clin Endocrinol Metab 2000 3338 3342 9 85 Bastard JP Jardel C Bruckert E Blondy P Capeau J Laville M 22. Vásquez LA, Pazos F, Berrazueta JR, Fernández-Escalante C, Unzueta MTG, Freijanes J, et al. Effects of changes in body weight and insulin resistance on inflammation and endothelial function in morbid obesity after bariatric surgery. J Clin Endocrinol Metab. 2005; 90 (1): 316-22. Effects of changes in body weight and insulin resistance on inflammation and endothelial function in morbid obesity after bariatric surgery J Clin Endocrinol Metab 2005 316 322 1 90 Vásquez LA Pazos F Berrazueta JR Fernández-Escalante C Unzueta MTG Freijanes J 23. Ziccardi P, Nappo F, Giugliano G, Esposito K, Marfella R, Cioffi M, et al. Reduction of inflammatory cytokine concentrations and improvement of endothelial functions in obese women after weight loss over one year. Circulation. 2002; 105: 804-9. Reduction of inflammatory cytokine concentrations and improvement of endothelial functions in obese women after weight loss over one year Circulation 2002 804 809 105 Ziccardi P Nappo F Giugliano G Esposito K Marfella R Cioffi M 24. Samuelsson L, Gottsäter A, Lindgärde F. Decreasing levels of tumour necrosis factor a and interleukin 6 during lowering of body mass index with orlistat or placebo in obese subjects with cardiovascular risk factors. Diabetes Obes Metab. 2003; 5: 195-201. Decreasing levels of tumour necrosis factor a and interleukin 6 during lowering of body mass index with orlistat or placebo in obese subjects with cardiovascular risk factors Diabetes Obes Metab 2003 195 201 5 Samuelsson L Gottsäter A Lindgärde F 25. Monzillo LU, Hamdy O, Horton ES, Ledbury S, Mullooly C, Jarema C, et al. Effect of lifestyle modification on adipokine levels in obese subjects with insulin resistance. Obes Res. 2003; 11 (9): 1048-54. Effect of lifestyle modification on adipokine levels in obese subjects with insulin resistance Obes Res 2003 1048 1054 9 11 Monzillo LU Hamdy O Horton ES Ledbury S Mullooly C Jarema C 26. Kopp HP, Kopp CW, Festa A, Krzyzanowska K, Kriwanek S, Minar E, et al. Impact of weight loss on inflammatory proteins and their association with the insulin resistance syndrome in morbidly obese patients. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2003; 23: 1042-7. Impact of weight loss on inflammatory proteins and their association with the insulin resistance syndrome in morbidly obese patients Arterioscler Thromb Vasc Biol 2003 1042 1047 23 Kopp HP Kopp CW Festa A Krzyzanowska K Kriwanek S Minar E 27. Duncan BB, Schmidt MI, Pankow JS, Ballantyne CM, Couper D, Vigo A, et al. Low-grade systemic inflammation and the development of type 2 diabetes: the atherosclerosis risk in communities study. Diabetes. 2003; 52: 1799-805. Low-grade systemic inflammation and the development of type 2 diabetes: the atherosclerosis risk in communities study Diabetes 2003 1799 1805 52 Duncan BB Schmidt MI Pankow JS Ballantyne CM Couper D Vigo A 28. Han TS, Sattar N, Williams K, Gonzalez-Villalpando C, Lean MEJ, Haffner SM. Prospective study of C-reactive protein in relation to the development of diabetes and metabolic syndrome in the Mexico City Diabetes Study. Diabetes Care. 2002; 25: 2016-21. Prospective study of C-reactive protein in relation to the development of diabetes and metabolic syndrome in the Mexico City Diabetes Study Diabetes Care 2002 2016 2021 25 Han TS Sattar N Williams K Gonzalez-Villalpando C Lean MEJ Haffner SM 29. Tchernof A, Nolan A, Sites CK, Ades PA, Poehlman ET. Weight loss reduces C-reactive protein levels in obese postmenopausal women. Circulation. 2002; 105: 564-9. Weight loss reduces C-reactive protein levels in obese postmenopausal women Circulation 2002 564 569 105 Tchernof A Nolan A Sites CK Ades PA Poehlman ET 30. Marfella R, Esposito K, Siniscalchi M, Cacciapuoti F, Giugliano F, Labriola D, et al. Effect of weight loss on cardiac synchronization and proinflammatory cytokines in premenopausal obese women. Diabetes Care. 2004; 27: 47-52. Effect of weight loss on cardiac synchronization and proinflammatory cytokines in premenopausal obese women Diabetes Care 2004 47 52 27 Marfella R Esposito K Siniscalchi M Cacciapuoti F Giugliano F Labriola D Original Articles Impact of weight loss on adipocytokines, C-reactive protein and insulin sensitivity in hypertensive women with central obesity

OBJECTIVE: To assess the impact of weight reduction on serum adipocytokines, C-reactive protein (CRP), and insulin sensitivity in hypertensive female patients with central obesity. METHODS: This study was performed using the database and stored serum samples of female patients who had participated in an intervention study focused on weight loss. Thirty hypertensive women aged 18 to 65, body mass index (BMI) > 27 kg/m², and central obesity were selected. They were randomly assigned to receive either a low-calorie diet plus orlistat 120 mg three times daily or a low-calorie diet alone for 16 weeks. Patients who experienced weight loss greater than 5% (n = 24) were assessed for blood pressure, anthropometric parameters, visceral fat, insulin resistance (HOMA-R - homeostasis model assessment of insulin resistance) and sensitivity (ISI - Insulin Sensitivity Index) indices, plus serum lipids, adipocytokines (adiponectin, leptin, IL-6, and TNF-a) and CRP levels. RESULTS: After BMI had been reduced by approximately 5% in both groups, visceral fat, fasting glucose, triglycerides, and TNF-a decreased. Only the orlistat group, which was more insulin resistant at baseline, showed a significant reduction in blood glucose after oral glucose load, in addition to increased insulin sensitivity. CONCLUSION: This study's findings indicate that a weight loss greater than 5% is associated with improved inflammatory status and decreased insulin resistance, regardless of changes in adiponectin and TNF-a levels. The greatest improvements in insulin sensitivity experienced by the orlistat-treated patients could not be attributed to the use of this drug because of the higher number of insulin-resistant subjects in this group.

 Weight loss inflammation C-reactive protein hypertension obesity insulin resistance

ORIGINAL ARTICLE

Impact of weight loss on adipocytokines, c-reactive protein and insulin sensitivity in hypertensive women with central obesity

Rodolfo Leão Borges; Fernando Flexa Ribeiro-Filho; Kenia Mara Baiocchi Carvalho; Maria Teresa Zanella

Universidade Federal de São Paulo – UNIFESP/Universidade de Brasília – UnB – São Paulo, SP/Brasília, DF – Brazil

Mailing address

SUMMARY

OBJECTIVE: To assess the impact of weight reduction on serum adipocytokines, C-reactive protein (CRP), and insulin sensitivity in hypertensive female patients with central obesity.

METHODS: This study was performed using the database and stored serum samples of female patients who had participated in an intervention study focused on weight loss. Thirty hypertensive women aged 18 to 65, body mass index (BMI) > 27 kg/m², and central obesity were selected. They were randomly assigned to receive either a low-calorie diet plus orlistat 120 mg three times daily or a low-calorie diet alone for 16 weeks. Patients who experienced weight loss greater than 5% (n = 24) were assessed for blood pressure, anthropometric parameters, visceral fat, insulin resistance (HOMA-R - homeostasis model assessment of insulin resistance) and sensitivity (ISI - Insulin Sensitivity Index) indices, plus serum lipids, adipocytokines (adiponectin, leptin, IL-6, and TNF-a) and CRP levels.

RESULTS: After BMI had been reduced by approximately 5% in both groups, visceral fat, fasting glucose, triglycerides, and TNF-a decreased. Only the orlistat group, which was more insulin resistant at baseline, showed a significant reduction in blood glucose after oral glucose load, in addition to increased insulin sensitivity.

CONCLUSION: This study's findings indicate that a weight loss greater than 5% is associated with improved inflammatory status and decreased insulin resistance, regardless of changes in adiponectin and TNF-a levels. The greatest improvements in insulin sensitivity experienced by the orlistat-treated patients could not be attributed to the use of this drug because of the higher number of insulin-resistant subjects in this group.

Key words: Weight loss; inflammation; C-reactive protein; hypertension; obesity; insulin resistance.

Introduction

Recently, a body of evidence has emerged indicating that obesity is associated with a subclinical inflammatory process. It is now recognized that adipose tissue expresses and secretes a variety of bioactive peptides, known as adipocytokines, which act both in loco (autocrine or paracrine activity) and systemically (endocrine activity), and that many of these substances are involved in inflammatory phenomena1.

It is important that obesity be viewed as an inflammatory state, because inflammation may be one of the links among obesity and insulin resistance, hypertension, and cardiovascular disease. Tumor necrosis factor-alpha (TNF-a) and interleukin 6 (IL-6) are among the most studied proinflammatory adipocytokines, both of which are associated with insulin resistance and hypertension2. Adiponectin is another important adipocytokine, associated with insulin sensitivity and anti-inflammatory action, with the distinguishing characteristic of being inversely correlated with obesity2.

A number of studies have shown that weight loss is associated with a decline in insulin resistance and inflammatory markers3. Orlistat is an anti-obesity agent that can reduce dietary fat absorption up to 30% by inhibiting gastrointestinal lipases4,5. In patients with impaired glucose tolerance, orlistat was effective in preventing type-2 diabetes mellitus6, although it has not been demonstrated whether this benefit was associated with other advantages besides weight loss, such as better profile of adipocytokines or inflammatory markers.

This study sought to assess the impact of weight reduction on adipocytokine levels and inflammatory state in hypertensive female patients with central obesity.

Methods

This study was performed using the database and stored serum samples of female patients who had participated in an intervention study focused on weight loss. Patients were recruited from the obesity/diabetes and hypertension outpatient clinic of the Departments of Endocrinology and Nephrology of the Federal University of São Paulo (UNIFESP). The study protocol was approved by the Research Ethics Committee of UNIFESP, and all participants signed an informed consent form.

At first, thirty women were selected based on the following inclusion criteria: age between 18 and 65; body mass index (BMI) > 27 kg/m²; central adiposity (waist-to-hip ratio > 0.85 or waist circumference > 80 cm); and hypertension (blood pressure > 140/90 mm Hg or use of antihypertensive medication). Patients with known diabetes or those on treatment for diabetes mellitus, uncontrolled hypertension (diastolic blood pressure > 110 mmHg), active gastrointestinal disease, and a history of myocardial infarction or gastrointestinal surgery (for weight loss) were excluded from the study, as were those who had participated in any previous clinical trial of orlistat.

The study sample was randomized into two groups: low-calorie diet + orlistat or low-calorie diet alone. Patients received an individualized diet plan and systematic follow-up. Of the initial 30 patients, three dropped out before completing the study and three were not included in the data analysis because their decrease in BMI was less than 5% (two patients in the orlistat group and one patient in the diet group). Twenty-four patients were evaluated, 14 in the orlistat group and ten in the diet group. The orlistat group received 120 mg p.o three times daily taken with each of the three main meals (breakfast, lunch, and dinner). The study consisted of a 16-week treatment period, preceded by two weeks during which all patients underwent the initial interview, history taking, physical examination, additional tests, and diet prescription, with follow-up visits every fifteen days. A low-energy diet was prescribed based on resting energy expenditure (REE), as measured by indirect calorimetry. The dietary intake of macronutrients was as follows: 25% lipids, 55% carbohydrates, and 20% proteins.

All patients underwent the following measurements at baseline and study conclusion:

- Anthropometry: body weight, height, BMI, plus waist and hip circumferences.

- Body composition, measured by bioelectrical impedance analysis using a Quantum-BIA 101Q apparatus (Akern RJL Systems, Clinton Township, MI, EUA).

- Abdominal visceral fat assessed by ultrasonography: defined as the distance between the internal surface of the rectus abdominis muscle and the anterior wall of the aorta, using an HTL/HDI 3000 device7.

- Blood pressure: both office BP and 24-hour ambulatory blood pressure monitoring (ABPM) were performed using an indirect, automated, noninvasive monitor, which transmits data to the SpaceLabs ABP Model 90207 analysis system (Data Interface Unit).

- Biochemical analyses: oral glucose tolerance test (OGTT) with insulin levels determined at 0 and 120 minutes and insulin resistance assessed by the resistance (HOMA-R – homeostasis model assessment of insulin resistance)8 and sensitivity (ISI – Insulin Sensitivity Index) indices. The ISI reflects both hepatic and peripheral sensitivity to insulin, since it incorporates glucose and insulin values, both fasting and at 120-min of OGTT9. This is a relative index, in which patients with normal insulin sensitivity have ISI close to 1. Serum insulin was measured by radioimmunoassay (LINCO Research, Inc.). Serum total cholesterol, cholesterol fractions, and triglycerides were measured by enzymatic colorimetric method using an automated spectrophotometer (Abbott VP).

- Adipocytokines and CRP: adiponectin was measured using the ELISA kit from B-Bridge International Inc. (Sunnyvale, CA, EUA). TNF-a was measured using the ELISA kit from BD PharMingen (San Diego, CA, EUA), with a lower detection limit of 7.7 pg/ml. Leptin was measured using the ELISA kit from LINCO Research (St. Charles, Missouri, EUA). IL-6 was measured by chemiluminescence using the IMMULITE-DPC kit (Los Angeles, USA), and values lower than 2.0 pg/mL were corrected according to the IMMULITE manual. CRP levels were measured by chemiluminescence using the IMMULITE-DPC kit (Los Angeles, EUA). The intra- and interassay coefficients of variation (CV) were, respectively, 5.7% and 7.3% for adiponectin, 6.2% and 7.5% for IL-6, 4.6% and 6.2% for leptin, 4.2% and 6.8% for TNF-a, and 6.4% and 10% for CRP.

Statistical analysis - Student's t-test for dependent means was used for intragroup comparison between baseline and final values of quantitative variables, and the chi-squared test, for qualitative variables. Student's t-test for independent means was used for intergroup comparison. Correlations were tested by Pearson's correlation coefficient. Data are presented as mean and standard deviation, and the significance level was set at p < 0.05. Statistical analyses were performed using SPSS for Windows, version 11.5.

Results

Patient data, pre- and post-weight loss, are shown in Tables 1 and 2. It can be noted that, at baseline, patients in the orlistat group had higher blood pressure, both systolic and diastolic. All patients were taking antihypertensive medication, with no difference in drug class between groups (data not shown). The orlistat group was more insulin-resistant, as evidenced by higher HOMA-R values and increased baseline glucose levels (fasting and 120 min post-glucose load). There were no significant differences in adipocytokines and CRP levels between both groups at study entry (Table 2).

Both treatment groups experienced similar weight reduction, with a decrease in waist circumference, visceral fat, fasting glucose, and triglycerides. Only in the orlistat group did blood glucose levels show a significant decrease at 120 minutes after the glucose load, in addition to an increase in the ISI. Total cholesterol and LDL-cholesterol also decreased in the orlistat-treated group, but not in the diet-treated group.

TNF-a levels decreased in both groups (Figure 1), but IL-6 levels remained unchanged. Although leptin levels declined in both groups, only in the orlistat group did this difference reach statistic significance. No significant changes were found in adiponectin concentrations in both groups. The orlistat group also showed a tendency toward decreased CRP levels, though marginally significant in a statistical sense (p = 0.08). Taking all patients into account, an inverse correlation was found between CRP and ISI (r = -0.44; p = 0.04) (Figure 2). Changes in CRP after weight loss were correlated with changes in waist circumference (r = 0.41; p = 0.05), but not with changes in BMI.

Discussion

Our results show that an 8% decrease in BMI was associated with a decrease in parameters such as visceral fat, fasting glucose, triglycerides, and TNF-a. However, this amount of weight loss elicited different responses in the groups studied regarding glucose levels 120 minutes following oral glucose load and insulin sensitivity index. Although both groups were randomly selected, the orlistat-treated group was more insulin resistant and had higher fasting and post-load glucose levels. Therefore, the benefits found in this group may have resulted from the greater impact of weight loss in subjects with higher degree of insulin resistance, rather than being an effect of orlistat. The results of this study are in keeping with those of other studies comparing similar amounts of weight loss between groups with different degrees of insulin resistance at baseline, which have also shown significant improvement in insulin sensitivity only in patients who were more insulin resistant before treatment10,11. They also agree with the results from the XENDOS study (XENical in the Prevention of Diabetes in Obese Subjects)6, in which orlistat improved glucose parameters and even helped to prevent diabetes in patients with impaired glucose tolerance. Nevertheless, one cannot say that these effects were independent of the weight loss, since mean weight reduction in the orlistat group at the end of the XENDOS study was higher than in the placebo group.

Unlike other studies that reported increased levels of adiponectin with weight loss, in our study no significant changes were found in adiponectin concentrations in both treatment groups12,13. On the other hand, some studies have shown no increase in adiponectin levels with weight loss either, yet insulin resistance improved, as was the case in our study14-16. Although at the beginning of treatment adiponectin was positively correlated with ISI and inversely correlated with body weight, the insulin sensitivity improvement found in the orlistat group was independent of adiponectin change. It has been recently found that serum adiponectin circulates in different molecular weight forms that may also have distinct biological functions17. Additionally, it has been demonstrated that weight reduction not only leads to changes in adiponectin levels, but also in the distribution of its circulating forms, with decreased levels of low molecular weight forms and increased levels of middle and high molecular weight forms, thereby improving insulin sensitivity17. Abbasi et al18, however, found no changes either in plasma adiponectin or in the distribution of adiponectin oligomers with weight loss, even though insulin sensitivity improved18. It is possible that weight loss may improve insulin sensitivity by mechanisms other than adiponectin action, such as mobilization of liver19 and muscle lipid content20.

IL-6 remained unchanged in both groups after weight loss. Our findings differ from those reported by Bastard et al21. These authors demonstrated that, in obese, nondiabetic female patients, a modest weight loss (a decrease of about 5.0% in BMI) resulted in a significant reduction in serum IL-6 and the expression of IL-6 in subcutaneous adipose tissue21. In the present study, however, patients were more obese and had significantly higher IL-6 levels, and these pretreatment differences might explain the differing results.

There was a significant decrease in TNF-a levels regardless of the treatment used, and changes in TNF-a were not correlated with changes in insulin resistance indices. Results of studies correlating weight loss with TNF-a are conflicting22,23. Samuelsson et al24 compared weight reduction with orlistat versus placebo and, taking into account patients from both groups who lost more than 10% of their baseline weight, concluded that TNF-a levels were lower in the orlistat than in the placebo group24. In the present study, in which mean weight loss was 8%, there was no further reduction in TNF-a in the orlistat-treated patients and, therefore, the changes observed are not attributed to this drug. In the study by Monzillo et al25, the decline in TNF-a levels with weight loss through caloric restriction and physical activity was found only in patients with impaired glucose tolerance, but not in diabetic subjects or those with normal glucose tolerance25. Kopp et al26 also assessed the impact gastroplasty to treat obesity on adipocytokine levels according to the glucose tolerance status26. In their study, mean body weight decreased by 32.3%, and no significant change was observed in TNF-a levels in either group. The reasons for these differences remain unclear. The baseline characteristics of the sample, such as body weight, degree of insulin resistance, and time of follow-up, may be important to determine adipocytokine response to weight loss.

Even though a tendency to decreased levels of CRP was seen in the orlistat-treated patients, these changes were not statistically significant in either group. The decrease in CRP levels showed no correlation with the decrease in body weight, but there was a positive correlation with the decrease in waist circumference. Moreover, CRP levels were negatively correlated with the insulin sensitivity index, suggesting that the subclinical inflammatory activity may play a role in the degree of insulin resistance and, thereby, in impaired glucose tolerance. The relevance of this association between inflammation and insulin resistance is corroborated by evidence indicating that increased levels of inflammatory markers may predict the development of type-2 diabetes mellitus27,28. The elevated levels of CRP at baseline may contribute to establishing a clearer relationship between decreased CRP and weight reduction26, and most studies have shown that the degree of CRP decrease was linearly related to the amount of weight lost24,29. Our data suggest that de decrease in CRP depends more on the decrease in abdominal fat than on weight loss itself, as corroborated by Marfella et al30. In fact, patients with more centralized fat had also higher levels of inflammatory markers.

Conclusion

This study's findings suggest that a weight loss greater than 5% is associated with an improvement in inflammatory status and a decrease in insulin resistance, regardless of adiponectin increases and TNF-a reductions. Because of the differences in glucose tolerance between both groups studied, our data do not allow us to attribute the greater benefit found in the orlistat group to the use of this drug.

Potential Conflict of Interest

No potential conflict of interest relevant to this article was reported.

Sources of Funding

There were no external funding sources for this study.

Study Association

This article is part of the thesis of master submitted by Rodolfo Leão Borges, from Universidade Federal de São Paulo.

References

Mailing address:

Rodolfo Leão Borges

Av. Dr. Altino Arantes, 1132/54

04042-005 – São Paulo, SP – Brazil

E-mail:

endorodolfo@uol.com.br

Manuscript received November 4, 2006; revised manuscript received March 1, 2007; accepted April 23, 2007.