abc Arquivos Brasileiros de Cardiologia Arq. Bras. Cardiol. 0066-782X 1678-4170 Sociedade Brasileira de Cardiologia - SBC São Paulo, SP, Brazil fhvGCx3J7X6wxvSdQX6QQKC 00005 S0066-782X2007001800005 S0066-782X(07)08900605 10.1590/S0066-782X2007001800005 Artigos Originais Valor preditivo da mieloperoxidase na identificação de pacientes de alto risco admitidos por dor torácica aguda Esporcatte Roberto Rey Helena Cramer Veiga Rangel Fernando Oswaldo Dias Rocha Ricardo Mourilhe Mendonça Filho Hugo Tannus Furtado de Dohmann Hans Fernando Rocha Albanesi Filho Francisco Manes Rio de Janeiro Rio de Janeiro Universidade do Estado do Rio de Janeiro Faculdade de Ciências Médicas Programa de Pós-Graduação em Ciências Médicas Brazil Rio de Janeiro RJ Hospital Pró-Cardíaco Brasil 12 2007 89 6 377 384 17 09 2007 05 10 2007 10 10 2007 This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial 4.0 International License.

FUNDAMENTO: A mieloperoxidase (MPO) é uma enzima intensamente expressa diante da ativação leucocitária, com múltiplas ações aterogênicas, incluindo a oxidação do colesterol (LDL), e relacionada à instabilização da placa aterosclerótica. É preditora de eventos adversos em indivíduos sadios, coronariopatas ou em investigação de dor torácica. OBJETIVO: Analisar a contribuição da MPO na identificação de pacientes com dor torácica aguda, eletrocardiograma (ECG) sem elevação de segmento ST e com alto risco para eventos adversos intra-hospitalares. MÉTODOS: O nível sérico da MPO foi mensurado na admissão de pacientes com dor torácica aguda, ECG sem elevação de segmento ST e submetidos a protocolo estruturado de investigação. RESULTADOS: De uma coorte de 140 pacientes, 49 (35%) receberam o diagnóstico de síndrome coronariana aguda, tendo sido estabelecido diagnóstico de infarto agudo do miocárdio (troponina I > 1,0 ng/ml) sem elevação de ST em 13 pacientes (9,3%). O melhor ponto de discriminação da MPO para infarto agudo do miocárdio foi identificado em > 100 pM pela curva ROC (AUC = 0,662; IC 95% = 0,532-0,793), que demonstrou elevada sensibilidade (92,3%) e elevado valor preditivo negativo (98,1%), embora com baixa especificidade (40,2%). Na análise multivariada, a MPO mostrou-se a única variável independente para o diagnóstico de infarto agudo do miocárdio em evolução, com razão de chance de 8,04 (p = 0,048). CONCLUSÃO: Em pacientes com dor torácica aguda e sem elevação de ST, a MPO admissional elevada é importante ferramenta preditiva de eventos adversos intra-hospitalares, com razão de chance de oito vezes para o diagnóstico de infarto agudo do miocárdio.

 Peroxidases mediadores de inflamação coronariopatia dor no peito 18 04 2008

ARTIGO ORIGINAL

Valor preditivo da mieloperoxidase na identificação de pacientes de alto risco admitidos por dor torácica aguda

Roberto EsporcatteI; Helena Cramer Veiga ReyI; Fernando Oswaldo Dias RangelI; Ricardo Mourilhe RochaI; Hugo Tannus Furtado de Mendonça FilhoI; Hans Fernando Rocha DohmannI; Francisco Manes Albanesi FilhoII

IHospital Pró-Cardíaco - Rio de Janeiro, RJ - Brasil

IIPrograma de Pós-Graduação em Ciências Médicas da Faculdade de Ciências Médicas, Universidade do Estado do Rio de Janeiro - Rio de Janeiro, RJ - Brasil

Correspondência

RESUMO

FUNDAMENTO: A mieloperoxidase (MPO) é uma enzima intensamente expressa diante da ativação leucocitária, com múltiplas ações aterogênicas, incluindo a oxidação do colesterol (LDL), e relacionada à instabilização da placa aterosclerótica. É preditora de eventos adversos em indivíduos sadios, coronariopatas ou em investigação de dor torácica.

OBJETIVO: Analisar a contribuição da MPO na identificação de pacientes com dor torácica aguda, eletrocardiograma (ECG) sem elevação de segmento ST e com alto risco para eventos adversos intra-hospitalares.

MÉTODOS: O nível sérico da MPO foi mensurado na admissão de pacientes com dor torácica aguda, ECG sem elevação de segmento ST e submetidos a protocolo estruturado de investigação.

RESULTADOS: De uma coorte de 140 pacientes, 49 (35%) receberam o diagnóstico de síndrome coronariana aguda, tendo sido estabelecido diagnóstico de infarto agudo do miocárdio (troponina I > 1,0 ng/ml) sem elevação de ST em 13 pacientes (9,3%). O melhor ponto de discriminação da MPO para infarto agudo do miocárdio foi identificado em > 100 pM pela curva ROC (AUC = 0,662; IC 95% = 0,532-0,793), que demonstrou elevada sensibilidade (92,3%) e elevado valor preditivo negativo (98,1%), embora com baixa especificidade (40,2%). Na análise multivariada, a MPO mostrou-se a única variável independente para o diagnóstico de infarto agudo do miocárdio em evolução, com razão de chance de 8,04 (p = 0,048).

CONCLUSÃO: Em pacientes com dor torácica aguda e sem elevação de ST, a MPO admissional elevada é importante ferramenta preditiva de eventos adversos intra-hospitalares, com razão de chance de oito vezes para o diagnóstico de infarto agudo do miocárdio.

Palavras-chave: Peroxidases/uso diagnóstico, mediadores de inflamação, coronariopatia/sangue, dor no peito/diagnóstico.

Introdução

A isquemia miocárdica aguda é uma das principais causas de dor torácica e sua precisa identificação por meio de protocolos estruturados é fundamental para evitar internações desnecessárias e liberações hospitalares inadequadas1-4. O correto diagnóstico é confirmado pelas características da dor, pelo eletrocardiograma (ECG) e pelo padrão de liberação de marcadores de necrose miocárdica (MNM), mas por vezes torna-se necessário o emprego de métodos provocativos de isquemia. Quando inicialmente normais, os MNM devem ser reanalisados nas horas subseqüentes para certeza diagnóstica. Além de critério diagnóstico para o infarto agudo do miocárdio, a elevação desses marcadores guarda relação direta com a incidência dos principais eventos cardiovasculares adversos, tanto a curto como a longo prazos.

No processo de instalação, progressão e vulnerabilidade da placa aterosclerótica, várias etapas estão relacionadas às ações de diversas células e mediadores inflamatórios5,6, os quais têm demonstrado significativa acurácia diagnóstica e prognóstica em diversos estudos clínicos relacionados à cardiopatia isquêmica.

A mieloperoxidase (MPO) é uma enzima liberada pela ativação e pela degranulação de polimorfonucleares na microcirculação coronariana nas síndromes coronarianas agudas7. Na aterosclerose, a MPO está envolvida na oxidação da fração lipoprotéica de baixa densidade do colesterol (LDL-c)8,9 e na ativação de metaloproteinases, participando da instabilização e da ruptura da placa10, interferindo na biodisponibilidade do óxido nítrico derivado do endotélio11, alterando, assim, o tônus vasomotor e certas propriedades antiinflamatórias. Em diferentes ensaios clínicos envolvendo indivíduos sadios12, em pacientes com coronariopatia crônica13, aguda14 ou em investigação por dor torácica15, assim como naqueles com insuficiência cardíaca16, a elevação da MPO tem sido estudada, observando-se elevada sensibilidade e especificidade, com boa acurácia para o diagnóstico de necrose miocárdica e grande valor prognóstico para os principais eventos cardiovasculares adversos.

Este estudo testou a hipótese de que a MPO agrega importante valor para o diagnóstico das síndromes coronarianas agudas e para a identificação de subgrupos de alto risco em pacientes atendidos por dor torácica aguda e com ECG sem supradesnivelamento do segmento ST.

Métodos

No período de 1º de julho a 31 de dezembro de 2004, 140 pacientes consecutivos atendidos em setor de emergência por dor torácica foram incluídos no protocolo. Como critérios de inclusão os pacientes deveriam apresentar queixa de dor torácica aguda (até 24 horas de evolução), idade maior que 21 anos e assinatura de termo de consentimento livre e esclarecido aprovado previamente pela Comissão Científica e pelo Comitê de Ética institucional, consoante a Declaração de Helsinque. Os critérios de exclusão foram presença de elevação do segmento ST no ECG de admissão, presença ou suspeita de síndrome inflamatória ou infecciosa, presença de neoplasia ou uso de drogas com ação sabidamente relevante sobre o sistema imunológico.

Os pacientes foram submetidos a um protocolo assistencial sistematizado para investigação de dor torácica. De maneira resumida, esse protocolo prevê a realização de ECG e mensuração de MNM admissionais repetidos a cada três a seis horas, ecocardiograma bidimensional e testes provocativos (teste ergométrico em esteira rolante ou cintigrafia miocárdica) nos pacientes em que foi afastada presença de necrose ou isquemia miocárdica em repouso. A coronariografia (estratégia nº 1) foi realizada de forma precoce (primeiras 12 horas) após a admissão hospitalar em pacientes considerados pelo médico assistente de maior risco para eventos adversos, a partir da análise dos dados clínicos e laboratoriais. O número de ECGs assim como de dosagens de MNM varia na dependência das características da dor, sendo recomendadas pelo menos três medidas para as apresentações de dor provavelmente anginosa (estratégia nº 2) e de pelo menos duas medidas para os pacientes com dor provavelmente não-anginosa (estratégia nº 3) ou definitivamente não-anginosa (estratégia nº 4). As análises bioquímicas do protocolo assistencial foram processadas imediatamente e seus resultados foram utilizados para a tomada de decisão clínica. A troponina sérica foi avaliada pelo método de imunofluorescência comercializado pela empresa Dade-Behring, com sensibilidade analítica de 0,1 ng/ml e limite superior de normalidade para o diagnóstico de infarto agudo do miocárdio de 1,0 ng/ml. A MPO foi colhida no momento da admissão e as amostras foram congeladas e processadas ao final do período de inclusão por um único biólogo independente e cego quanto ao curso clínico dos pacientes. A MPO foi quantificada pelo método ELISA, importado da empresa Oxis Research International, Inc. (Portland, Oregon, EUA), após autorização da Agência Nacional de Vigilância Sanitária. Sua sensibilidade (limite inferior de detecção) é de 0,7 ng/ml a 1,5 ng/ml e os valores normais para seres humanos situam-se na faixa de 40 ng/ml a 80 ng/ml.

Diagnóstico final - Os pacientes foram agrupados de acordo com os seguintes diagnósticos, por ocasião da alta hospitalar:

– Grupo 1 – Infarto agudo do miocárdio sem supradesnivelamento do segmento ST: elevação de troponina-I (> 1,0 ng/ml) em qualquer momento nas 12 horas iniciais com ou sem curva típica de creatinofosfoquinase fração MB (CK-MB), com ou sem modificações de ST/T, na ausência de qualquer outra causa de dor torácica demonstrável;

– Grupo 2 – Angina instável: dor torácica típica com mais de 20 minutos de duração, sem elevação de troponina-I ou CK-MB associada a depressão de segmento ST (> 0,1 mV) ou inversão de onda T no ECG, ou teste provocativo positivo para isquemia miocárdica ou doença coronariana significativa em coronariografia realizada durante a internação;

– Grupo 3 – Não-síndrome coronariana aguda: dor torácica sem elevação de troponina-I ou CK-MB, sem depressão de segmento ST (> 0,1 mV) ou inversão de onda T no ECG, e ausência de teste provocativo positivo para isquemia miocárdica ou doença coronariana significativa em coronariografia realizada durante a internação;

– Grupo 4 – Indeterminado não-infarto agudo do miocárdio: dor torácica sem elevação de troponina-I ou CK-MB, com ausência de depressão de segmento ST (> 0,1 mV) ou inversão de onda T no ECG, mas sem realização de teste provocativo para isquemia miocárdica ou coronariografia durante a internação;

– Grupo 5 – Indeterminado: dor torácica com alta hospitalar sem completar rotina de investigação diagnóstica pela dosagem de MNM, ECG, teste provocativo de isquemia ou coronariografia.

Os custos dos materiais e de seguimento não previstos na prática assistencial receberam financiamento institucional.

Análise estatística - O teste de Kolmogorov Smirnov foi realizado para testar a distribuição da amostra. A análise univariada foi utilizada para a descrição das variáveis estudadas, a partir das tabelas de freqüências simples e porcentual para as variáveis discretas e média e desvio padrão para as variáveis contínuas. A análise bivariada foi utilizada para as variáveis discretas, empregando tabelas de contingências e os testes qui-quadrado e exato de Fisher quando indicados. Para as variáveis contínuas foram utilizados os testes t de Student, pareado ou não, e de Mann-Whitney. Foi utilizada a curva ROC (Receiver Operating Characteristic) para determinar o melhor ponto de corte da MPO e foram calculados os parâmetros desse teste estatístico. Foi realizada regressão logística para determinar o valor preditivo da MPO para o diagnóstico de infarto agudo do miocárdio intra-hospitalar.

Resultados

A tabela 1 descreve os dados demográficos, os fatores de risco para doença arterial coronariana e os sinais vitais na admissão e a tabela 2 descreve as investigações realizadas e os diagnósticos finais da coorte. Pouco mais da metade dos pacientes eram do sexo masculino, com elevada prevalência de fatores de risco como hipertensão arterial (62,8%), diabetes melito (27,8%), infarto do miocárdio prévio (27,1%), hipercolesterolemia (54,2%) e relato de coronariografia prévia (38,5%). Um número pequeno de pacientes foi submetido a coronariografia precoce (rota nº 1 = 7,1%) ou considerado de menor probabilidade de síndrome coronariana aguda (rota nº 4 = 4,2%). Para a maioria dos pacientes foi proposta uma investigação para dor torácica mais extensa, com múltiplos ECG e MNM (rota nº 2 = 72,1%).

Não houve nenhum óbito durante a fase hospitalar. Ao final da investigação, dos 140 pacientes avaliados, 13 pacientes (9,3%) receberam diagnóstico de infarto agudo do miocárdio, segundo o critério de elevação de troponina sérica > 1,0 ng/ml e 36 (25,7%), diagnóstico de angina instável. Para a maioria da coorte foi possível afastar o diagnóstico de síndrome coronariana aguda, embora em cerca de um quarto dos pacientes o diagnóstico tenha sido classificado como indeterminado.

Nessa pequena coorte, não foi possível estabelecer diferenças significativas nos valores médios, medianos ou percentis dos diversos subgrupos ou mesmo na análise comparativa entre os subgrupos caracterizados como síndrome coronariana aguda (grupos 1 + 2) e os restantes, possivelmente determinado por alguns valores máximos muito elevados (tab. 3).

O ponto de corte da MPO que gerou a melhor área sob a curva ROC (estatística C) (fig. 1) para o diagnóstico de infarto agudo do miocárdio foi o valor de 100 pM, sendo identificada uma área de 0,662 (IC 95% = 0,532-0,793).

Analisando-se o subgrupo que recebeu o diagnóstico de infarto agudo do miocárdio, observa-se que 12 dos 13 pacientes apresentavam MPO e" 100 pM na admissão (tab. 4), conferindo a esse parâmetro sensibilidade de 92,3% (IC 95% = 66,7%-99,6%), especificidade de 40,2% (IC 95% = 32,0%-48,9%), valor preditivo positivo de 13,6% (IC 95% = 8,0%-22,3%) e valor preditivo negativo de 98,1% (IC 95% = 89,9%-99,9%), razão de verossimilhança positiva de 1,543 (IC 95% = 1,248-1,907) e razão de verossimilhança negativa de 0,192 (IC 95% = 0,029-1,274). Dos 13 pacientes, apenas 6 apresentavam troponina positiva na admissão, tendo os 7 restantes apresentado elevação nas análises subseqüentes.

Por regressão logística, foi analisado o valor preditivo da MPO e dos principais fatores de risco para doença coronariana para a determinação do diagnóstico final de infarto agudo do miocárdio. Na análise multivariada, apenas o nível sérico de MPO > 100 pM na admissão hospitalar mostrou-se preditor independente, com razão de chance de 8,04 (p = 0,048). As demais variáveis, incluindo hipertensão arterial sistêmica, diabetes melito, dislipidemia, tabagismo, história prévia de infarto agudo do miocárdio, obesidade, e história familiar de coronariopatia, não foram identificadas como variáveis independentes.

Não se encontrou diferença entre os subgrupos de MPO em relação às diversas variáveis clínicas (tab. 4).

Discussão

Dependendo da população estudada, até 50% dos pacientes com dor torácica podem ser internados, embora não mais que 20% recebam diagnóstico final compatível com alguma forma de doença coronariana1-4. Por outro lado, cerca de 4% a 5% dos pacientes são liberados sem diagnóstico correto, sendo posteriormente reconhecida a presença de síndrome coronariana aguda.

A CK-MB e as troponinas são os principais MNM e agregam importantes informações diagnósticas e prognósticas na avaliação da dor torácica e nas síndromes coronarianas agudas. Entretanto, muitos pacientes com ECG e MNM normais são, posteriormente, identificados como portadores de infarto do miocárdio ou síndrome coronariana de alto risco. A alocação em rotas de investigação, com número maior ou menor de ECG ou de aferições de MNM, assim como a realização de testes provocativos de isquemia miocárdica dependem da probabilidade do diagnóstico de síndrome coronariana aguda determinada pelo examinador, coerente com a prática clínica e as recomendações da literatura3,4.

O envolvimento de mediadores e reações inflamatórias está demonstrado em todos os estágios de evolução da placa aterosclerótica, desde as fases iniciais de disfunção endotelial, passando pela formação do ateroma até sua ruptura5,6. A MPO pode trazer um novo significado no rastreamento das síndromes coronarianas agudas na medida em que possa expressar não apenas a presença de necrose ou isquemia, mas também a presença de placas vulneráveis, o que permitiria identificar pacientes em estágios iniciais do processo de instabilização clínica das síndromes coronarianas agudas. O envolvimento das reações catalisadas pela MPO na iniciação da aterosclerose in vivo tem sido proposto, com base na detecção de MPO17 e de marcadores específicos da oxidação catalisada pela MPO18,19 em lesões ateroscleróticas humanas, onde ela se co-localiza20 nos macrófagos ricos em lipídios.

Foi descrita a co-localização de MPO e de proteínas modificadas pelo ácido hipocloroso (HClO) também no subendotélio de placas culpadas em regiões de fissura ou ruptura ou mesmo de erosões superficiais10,21. Níveis reduzidos de HClO gerados pela MPO liberada pelos macrófagos presentes na placa aterosclerótica ativam as células endoteliais, levando à expressão e à ativação do fator tecidual. Níveis mais elevados dos oxidantes gerados pela MPO promovem apoptose da célula endotelial. A MPO parece também estar envolvida na ativação de metaloproteinases latentes em suas formas ativas10,22.

Em nossa coorte de pacientes consecutivos admitidos por dor torácica sem elevação do segmento ST, a MPO foi a única variável independente para o diagnóstico final de infarto agudo do miocárdio. Pacientes com níveis séricos de MPO > 100 pM na admissão apresentaram grande probabilidade de elevação da troponina durante a investigação (razão de chance = 8,04; p = 0,048).

O ponto de corte da MPO que gerou a melhor área sob a curva ROC para o diagnóstico final de infarto agudo do miocárdio foi o valor de 100 pM, com área sob a curva igual a 0,662 (IC 95% = 0,532-0,793). Não se observou diferença quanto aos principais dados demográficos e fatores de risco para doença coronariana entre os pacientes com MPO > 100 pM ou < 100 pM, semelhante ao observado em outros estudos14.

Do total de 140 pacientes com dor torácica e ECG sem supradesnivelamento do segmento ST, 13 (9,3%) apresentaram elevação desse marcador (troponina > 1,0 ng/ml) na admissão (6 pacientes) ou em pelo menos uma das aferições subseqüentes, caracterizando o diagnóstico de infarto agudo do miocárdio. Desses pacientes, 12 (92,3%) apresentavam MPO > 100 pM (valor médio = 233,8 ± 126,3 pM). Os valores de sensibilidade e de especificidade, o valor preditivo positivo e o valor preditivo negativo devem ser analisados com cautela, em decorrência do tamanho da coorte. Entretanto, deve ser salientada a elevada sensibilidade (92,3%) da MPO para elevação da troponina, pois demonstra seu potencial como novo marcador para o diagnóstico de infarto agudo do miocárdio, auxiliando sobremaneira na prática clínica criteriosa e minimizando o risco de liberações hospitalares inadequadas. O alto valor preditivo negativo (98,1%) significa que poucos pacientes com MPO negativa deverão apresentar troponina positiva.

Os resultados observados estão em concordância com as principais conclusões de diversos autores. Os níveis de MPO de nossa coorte variaram de zero a 3.485 pM (média = 219,73 ± 337,14 pM), semelhante a outras séries (valor mediano = 198 pM, faixa de zero a 4.666 pM)15.

Em uma subanálise do estudo c7E3 Antiplatelet Therapy in Unstable Refractory Angina (CAPTURE), que testou a utilização do abciximab em pacientes com síndrome coronariana aguda, a MPO foi detectável em todos os pacientes, com valor mediano de 1980,3 pM (faixa de 10,3 pM a 7.672,8 pM)14.

Em outra importante série com 604 pacientes, Brennan e cols.15 demonstraram haver relação direta entre os valores de MPO admissional e o diagnóstico de infarto agudo do miocárdio, com razão de chance de 3,7 (IC 95% = 1,6-8,5), comparando-se o primeiro e o quarto quartis da população15. Esses autores também demonstraram o valor prognóstico e o maior risco de eventos adversos em 30 dias e 6 meses, diretamente proporcional ao nível admissional de MPO.

A utilização de novos e múltiplos marcadores tem se mostrado confiável em várias séries e, de maneira geral, quanto maior o número de marcadores positivos, maior a probabilidade da presença de síndrome coronariana aguda e pior o prognóstico23-27. No ensaio prospectivo Multicentre Biomarker Study, Blankenberg e cols.28 analisaram o comportamento de diversos marcadores no rastreamento da dor torácica incluindo a MPO, a mioglobina, a troponina-I, a CK-MB e o peptídeo natriurético tipo B (BNP)28. A MPO foi o marcador que se elevou mais precocemente e, nos pacientes com apresentação entre zero e três horas, demonstrou a melhor área sob a curva quando comparada à de qualquer outro marcador isolado, tanto na identificação da angina instável (AUC de 0,92 comparativamente a controles sadios; 0,77 comparativamente a dor não-cardíaca), como para angina instável e infarto agudo do miocárdio sem supradesnivelamento do segmento ST (AUC de 0,88 para controles; 0,71 para dor não-cardíaca). Esse desempenho da MPO só foi inferior ao exibido pelo índice de múltiplos marcadores, com AUC de 0,94 (em comparação com controles) e de 0,81 (comparado com dor não-cardíaca) para o diagnóstico de síndrome coronariana aguda. Na análise prospectiva, o BNP foi o melhor preditor de risco para mortalidade tardia. Para tomada de decisão clínica, esses valores de área sob a curva são expressivamente mais significativos que os observados no presente estudo. Além disso, não foi possível demonstrar relação temporal da MPO devido ao tamanho reduzido da coorte.

Mocatta e cols.29 acompanharam 512 pacientes com infarto agudo do miocárdio (81% com elevação de ST) por um período de cinco anos e observaram risco ajustado de óbito 1,8 vez maior em pacientes com MPO elevada (> 380 pM)29.

A análise da MPO em pacientes portadores de coronariopatia estável revela resultados controversos. Zhang e cols.13 foram os primeiros a descrever a existência de correlação entre níveis séricos de MPO, níveis leucocitários de MPO e presença de coronariopatia13. Em outra série de pacientes submetidos a coronariografia, os níveis séricos de MPO não diferiram entre os grupos com ou sem coronariopatia, sugerindo seu uso restrito a pacientes com sintomas agudos30. Outros autores consideraram que a MPO está relacionada ao prognóstico tardio de pacientes com angina estável28. Mais recentemente foi descrito, em indivíduos sadios acompanhados por cerca de oito anos, que níveis elevados de MPO determinaram maior risco futuro de coronariopatia, mesmo em indivíduos considerados de menor risco (LDL-c < 130 mg/dl,fração lipoprotéica de alta densidade do colesterol [HDL-c]> 50 mg/dl ou proteína C-reativa < 2 mg/dl), o que sugere que a ativação inflamatória antecede a doença arterial em muitos anos12.

Tanto a acurácia diagnóstica como o valor prognóstico da MPO deve sofrer influência e variações de acordo com a intensidade de expressão da MPO. O genótipo GG para MPO, presente em 60% a 66% da população ocidental, está associado a maiores níveis de MPO que os genótipos AG ou AA31. Estudos de polimorfismo genético identificaram diferentes capacidades individuais de expressão, observando-se que pacientes com baixa expressão apresentam menos eventos cardiovasculares e maior predisposição a infecções graves32. Por outro lado, indivíduos homozigóticos GG para MPO submetidos a coronariografia eletiva são expressores fortes e apresentam menor sobrevida33.

Este estudo e seus resultados apresentam diversas limitações. A coorte foi obtida em sala de emergência com características peculiares, por tratar-se de hospital privado voltado principalmente para o atendimento de doenças clínicas e cardiovasculares, sendo a conduta determinada com freqüência pelo médico assistente, independentemente do protocolo institucional. O número reduzido de pacientes, o longo intervalo (até 24 horas) entre o início dos sintomas e a admissão, a baixa incidência de eventos adversos intra-hospitalares e a ausência de diagnóstico definitivo em parte da amostra (grupos "indeterminado não-infarto agudo do miocárdio" e "indeterminado") por não conclusão de investigação, em especial de testes provocativos para isquemia, representam limitações adicionais ao estudo.

Em conclusão, a MPO deve ser considerada novo marcador para a avaliação de pacientes com dor torácica sem elevação do segmento ST e troponina negativa, demonstrando importante valor preditivo para eventos adversos, com elevada sensibilidade. A MPO e" 100 pM na admissão, aponta para risco oito vezes maior para o diagnóstico final de infarto agudo do miocárdio. A utilização da MPO de forma isolada ou associada a outros marcadores necessita ser analisada em novos ensaios envolvendo pacientes em avaliação para dor torácica, assim como portadores de síndromes coronarianas agudas.

Potencial Conflito de Interesses

Declaro não haver conflito de interesses pertinentes.

Fontes de Financiamento

O presente estudo foi financiado por Hospital Pró-Cardíaco.

Vinculação Acadêmica

Este artigo é parte de tese de doutorado de Roberto Esporcatte pela Faculdade de Ciências Médicas da Universidade do Estado do Rio de Janeiro.

Correspondência:

Roberto Esporcatte

Rua Baronesa de Poconé, 137/301

22471-270 - Rio de Janeiro, RJ - Brasil

E-mail:

resporcatte@cardiol.br

Artigo recebido em 17/09/07; revisado recebido em 05/10/07; aceito em 10/10/07.

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BACKGROUND: Myeloperoxidase (MPO) is a highly expressed enzyme due to leukocyte activation, with multiple atherogenic actions, including LDL cholesterol oxidation, and is related to the instability of atherosclerotic plaque. It is a predictor of adverse events in healthy individuals, patients with heart disease or those undergoing chest pain investigations. OBJECTIVE: To analyze the contribution of MPO to identify patients with acute chest pain, non-ST elevation ECG and at high risk for in-hospital adverse events. METHODS: Patients presenting acute chest pain and a non-ST elevation ECG, were admitted to the hospital and submitted to serum MPO level measurements and a structured examination protocol. RESULTS: From a cohort of 140 patients, 49 (35%) were diagnosed with acute coronary syndrome, of which 13 patients (9.3%) were diagnosed with non-ST elevation acute myocardial infarction (AMI) (troponin I >1.0 ng/mL). The best MPO cut-off point for AMI was identified as >100 pM using the ROC curve (AUC=0.662; CI 95%=0.532-0.793) revealing elevated sensitivity (92.3%) and negative predictive value (98.1%), however with low specificity (40.2%). In the multivariate analysis, MPO proved to be the only independent variable to diagnose AMI in evolution, with an odds ratio of 8.04 (p=0.048). CONCLUSION: In patients with acute chest pain and no ST elevation, high MPO levels upon admission to the hospital are an important tool to predict in-hospital adverse events, with an odds ratio of eight for the diagnosis of AMI.

 Peroxidases inflammation mediators coronary disease chest pain

ORIGINAL ARTICLE

Predictive value of myeloperoxidase to identify high risk patients admitted to the hospital with acute chest pain

Roberto Esporcatte; Helena Cramer Veiga Rey; Fernando Oswaldo Dias Rangel; Ricardo Mourilhe Rocha; Hugo Tannus Furtado de Mendonça Filho; Hans Fernando Rocha Dohmann; Francisco Manes Albanesi Filho

Hospital Pró-Cardíaco, Programa de Pós-Graduação em Ciências Médicas da Faculdade de Ciências Médicas, Universidade do Estado do Rio de Janeiro, Rio de Janeiro, RJ - Brazil

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SUMMARY

BACKGROUND: Myeloperoxidase (MPO) is a highly expressed enzyme due to leukocyte activation, with multiple atherogenic actions, including LDL cholesterol oxidation, and is related to the instability of atherosclerotic plaque. It is a predictor of adverse events in healthy individuals, patients with heart disease or those undergoing chest pain investigations.

OBJECTIVE: To analyze the contribution of MPO to identify patients with acute chest pain, non-ST elevation ECG and at high risk for in-hospital adverse events.

METHODS: Patients presenting acute chest pain and a non-ST elevation ECG, were admitted to the hospital and submitted to serum MPO level measurements and a structured examination protocol.

RESULTS: From a cohort of 140 patients, 49 (35%) were diagnosed with acute coronary syndrome, of which 13 patients (9.3%) were diagnosed with non-ST elevation acute myocardial infarction (AMI) (troponin I >1.0 ng/mL). The best MPO cut-off point for AMI was identified as > 100 pM using the ROC curve (AUC=0.662; CI 95%=0.532-0.793) revealing elevated sensitivity (92.3%) and negative predictive value (98.1%), however with low specificity (40.2%). In the multivariate analysis, MPO proved to be the only independent variable to diagnose AMI in evolution, with an odds ratio of 8.04 (p=0.048).

CONCLUSION: In patients with acute chest pain and no ST elevation, high MPO levels upon admission to the hospital are an important tool to predict in-hospital adverse events, with an odds ratio of eight for the diagnosis of AMI.

Key words: Peroxidases/diagnostic use, inflammation mediators, coronary disease/blood, chest pain/diagnosis.

Introduction

Acute myocardial ischemia is one of the main causes of chest pain and accurate identification through the use of structured protocols is of utmost importance to avoid unnecessary hospital admissions and inadequate hospital releases1-4. The correct final diagnosis is supported by the type of pain, electrocardiogram (ECG) and release pattern of myocardial necrosis markers (MNM); however, sometimes the use of methods to induce ischemia is required. When initially normal, MNMs should be reanalyzed during subsequent hours for a definite diagnosis. In addition to diagnostic criterium for acute myocardial infarction (AMI), the elevation of these markers is directly related to the incidence of main adverse cardiovascular events, over both the short and long term.

In the atherosclerotic plaque process of onset, progression and vulnerability, several steps are related to the actions of various cells and inflammatory mediators5,6 which have demonstrated significant diagnostic and prognostic accuracy in various clinical trials related to ischemic heart disease.

Myeloperoxidase (MPO) is an enzyme released by the activation and degranulation of polymorphonuclears in the coronary microcirculation in acute coronary syndromes7. In atherosclerosis, MPO is involved in the oxidation of LDL cholesterol8,9 and the activation of metalloproteinases, participating in the instability and rupture of plaque,10 interfering in the bioavailability of nitric oxide derived from the endothelium11, therefore altering vasomotor tonus and certain anti-inflammatory properties. The elevation of MPO has been studied in various clinical trials involving healthy individuals12, as well as patients with chronic heart disease13, acute heart disease14, undergoing investigations for chest pain15, and heart failure16, revealing elevated sensitivity and specificity, good accuracy for myocardial necrosis diagnosis and significant prognostic value for main adverse cardiovascular events.

The present study tested the hypothesis that MPO is a significant value-added factor for the diagnosis of acute coronary syndromes and to identify high risk subgroups among patients treated for acute chest pain with non-ST elevation electrocardiograms.

Methods

Between July 1 and December 31, 2004, one hundred and forty consecutive patients admitted to the emergency ward presenting chest pain were included in the protocol. Patient inclusion criteria comprised: complaint of acute chest pain (up to 24 hours of evolution), age over 21 years and signature of the free and informed consent form that had been previously approved by the Scientific Commission and the institution's Ethics Committee, in accordance with the Helsinki Declaration. Exclusion criteria included ST elevation on the ECG performed at admission, presence or suspicion of inflammatory or infectious syndrome, presence of neoplasia or the use of drugs known to have relevant action on the immune system.

The patients were submitted to a systematic examination protocol for chest pain investigations. Briefly, this protocol proposed an ECG and MNM measurements upon admission and every 3-6 hours thereafter, two-dimensional echocardiogram, and provocative tests for patients where the presence of necrosis or resting myocardial ischemia were eliminated (treadmill test or myocardial scintigraphy). A coronary angiography (strategy no. 1) was performed within 12 hours of hospital admission on patients who the assistant physician considered to be at greater risk for adverse events, based on analysis of clinical and laboratory data . The number of ECGs as well as MNM measurements varied depending on the pain characteristics, using the following recommendations: at least 3 measurements for presentations of probable angina (strategy no. 2) and at least 2 measurements for patients with improbable angina (strategy no. 3) or definitely not anginous (strategy no. 4). The biochemical analyses of the examination protocol were processed immediately and the results were used to make the clinical decision. Troponin serum level was evaluated using the immunofluorescence assay sold by Dade-Behring, with an analytic sensitivity of 0.1 ng/mL and upper normal limit for the diagnosis of acute myocardial infarction of 1.0 ng/mL. MPO was collected on admission and the samples were frozen and processed at the end of the inclusion period by a single independent biologist who was unaware of the clinical course of the patients. MPO was quantified using the ELISA assay, imported from Oxis Research International, Inc. (Portland, Oregon, USA) after authorization from the Agência Nacional de Vigilância Sanitária(Brazilian Agency for Sanitation Vigilance). The sensitivity of the assay (lowest detection level) is between 0.7 ng/mL and 1.5 ng/mL and the normal values for humans range from 40 ng/mL to 80 ng/mL.

Final Diagnosis - The patients were grouped according to the following diagnoses upon release from the hospital:

- Group 1 – Non-ST elevation acute myocardial infarction (AMI): troponin I elevation (>1.0 ng/mL) at any time during the first 12 hours, with or without a typical CK-MB curve, with or without ST/T modifications, and lack of any other apparent cause of chest pain;

- Group 2 - Unstable Angina: typical chest pain lasting longer than 20 minutes, without elevation of troponin I or CK-MB associated with ST segment depression (>0.1 mV) or inversion of the T wave on the ECG, or positive provocative test for myocardial ischemia or significant coronary artery disease on the coronary angiography performed during hospital admission.

- Group 3 - Not acute coronary syndrome (ACS): chest pain without elevation of troponin I or CK-MB, no ST segment depression (>0.1 mV) or T-wave inversion on the ECG, and no positive provocative test for myocardial ischemia or significant coronary artery disease on the coronary angiography performed during hospital stay.

- Group 4 - Undetermined not AMI: chest pain without elevation of troponin I or CK-MB, no ST segment depression (>0.1 mV) or T-wave inversion on the electrocardiogram, but with no provocative test for myocardial ischemia or coronary angiography performed during hospital stay.

- Group 5 - Undetermined: chest pain with release from the hospital without completing the diagnostic investigation route of MNM measurements, ECG, provocative test for ischemia or coronary angiography.

Material and follow-up costs not covered by the health care plan were paid for by the institution.

Statistical analysis - The Kolmogorov Smirnov test was used to test the sample distribution. Univariate analysis was used to define the study variables, based on simple frequency tables, discrete variable percentages, mean and standard deviation values of the continuous variables. Bivariate analysis was used for the discrete variables using contingency tables, and when indicated, the chi-square and Fisher exact tests. The paired and unpaired Student's t-tests and Mann-Whitney tests were used for the continuous variables. The ROC (Receiver Operating Characteristic) curve was used to determine the best cut-off point for MPO and the parameters of this statistical test were calculated. Logistic regression was used to determine the predictive value of MPO for the diagnosis of in-hospital acute myocardial infarction.

Results

Table 1 describes the demographic data, risk factors for coronary artery disease (CAD) and vital signs upon admission, and table 2 describes the investigations performed and the final diagnoses of the cohort. A little more than half of the patients were male, with elevated prevalence of risk factors such as hypertension (62.8%), diabetes mellitus (27.8%), prior myocardial infarction (27.1%), hypercholesterolemia (54.2%) and report of prior coronary angiography (38.5%). A small number of patients were submitted to coronary angiographies within the first 12 hours (strategy no. 1 = 7.1%) or considered to have a low possibility of ACS (strategy no. 4 = 4.2%). For most of the patients a more thorough chest pain investigation was proposed, with multiple ECGs and MNM measurements (strategy no. 2 =72.1%).

There were no deaths during the hospital phase. At the end of the investigation, thirteen (9.3%) of the one hundred and forty patients evaluated were diagnosed with AMI, in accordance with the criterium of elevated serum tropinin > 1.0 ng/mL; and 36 (25.7%) were diagnosed with unstable angina. For most of the cohort it was possible to eliminate the diagnosis of acute coronary syndrome, even though the diagnosis for close to one quarter of the patients was classified as undetermined.

In this small cohort, it was not possible to establish significant differences in the mean, median or percentile values of the various subgroups, or even in the comparative analysis between the ACS (groups 1 + 2) and the other groups, possibly due to some very elevated maximum values (Table 3).

The MPO cut-off point that generated the best area under the ROC curve (statistic C) (Figure 1) for the diagnosis of AMI was the value of 100pM; an area of 0.662 (CI 95% = 0.532-0.793) was identified.

Analyzing the subgroup diagnosed with AMI, it is observed that twelve of the thirteen patients presented MPO > 100 pM on admission (Table 4), resulting in sensitivity of 92.3% (CI 95% 66.7% - 99.6%), specificity of 40.2% (CI 95% 32.0% - 48.9%), positive predictive value of 13.6% (CI 95% 8.0% - 22.3%), negative predictive value of 98.1% (CI 95% 89.9% - 99.9%), positive verisimilitude ratio of 1.543 (CI 95% 1.248 – 1.907) and negative verisimilitude ratio of 0.192 (CI 95% 0.029 – 1.274) for this parameter. From the thirteen patients, only six presented positive troponin upon admission, and the other seven presented elevation during the subsequent analyses.

Logistic regression was used to analyze the predictive value of MPO and the main risk factors for coronary disease, so as to determine the final diagnosis of AMI. In the multivariate analysis, only the MPO serum level >100 pM upon hospital admission proved to be an independent predictor, with an odds ratio of 8.04 (p=0.048). The other variables, including systemic hypertension, diabetes mellitus, dyslipidemia, smoking, prior history of acute myocardial infarction, obesity, and family history of coronary artery disease, were not identified as independent variables.

No difference was found between the MPO subgroups in relation to the various clinical variables. (Table 4).

Discussion

Depending on the study population, up to 50% of patients presenting chest pain can be admitted to the hospital; however, no more than 20% receive a final diagnosis compatible with some type of coronary disease1-4. On the other hand, roughly 4% to 5% of the patients are released without a correct diagnosis, and the presence of acute coronary syndrome is discovered later.

The main MNMs are creatine kinase-MB fraction and troponins, and they add important diagnostic and prognostic information in the evaluation of chest pain and ACS. Nevertheless, many patients with normal ECG and MNM, are later identified as high risk patients for myocardial infarction or coronary syndrome. Allocation in investigation routes, with a higher or lower number of ECGs or MNM measurements, as well as the performance of provocative tests for myocardial ischemia depend on whether or not the examiner believes that an ACS diagnosis is probable, which is consistent with clinical practice and recommendations in medical literature3,4.

The involvement of mediators and inflammatory reactions is demonstrated in all evolution stages of atherosclerotic plaque, from the initial phases of endothelial dysfunction, to the formation of the atheroma and its rupture5,6. MPO could introduce a new significance in the tracking of ACS, since it can express not only the presence of necrosis or ischemia, but also the presence of vulnerable plaque, which enables the identification of patients in the initial stages of the ACS clinical instability process. The involvement of reactions catalyzed by MPO in the early stages of atherosclerosis in vivo has been suggested, based on the detection of MPO17 and specific markers of the oxidation catalyzed by MPO18,19 in human atherosclerotic lesions, where it co-localizes20 itself in the lipid rich macrophages.

The co-localization of MPO and HOCI (hypochlorous acid) modified proteins has also been reported in the subendothelial of culprit plaque in sites of fissure or rupture or even superficial erosion10,21. Reduced levels of MPO-generated HOCl released by macrophages in the atherosclerotic plaque activate endothelial cells, leading to the expression and activation of the tissue factor. Higher levels of MPO-generated oxidants promote apoptosis of the endothelial cell. MPO also appears to be involved in the activation of latent metalloproteinases in their active forms10,22.

In our cohort of consecutive patients admitted for chest pain with no ST segment elevation, MPO was the only independent variable for the final diagnosis of AMI. Patients with serum MPO levels > 100 pM upon admission, presented a high probability of elevated troponin during the investigation (odds ratio = 8.04; p = 0.048).

The myeloperoxidase cut-off point that generated the best area under the ROC curve for the final diagnosis of AMI was the value of 100 pM, with an area under the curve equal to 0.662 (CI 95% = 0.532-0.793). No difference was found in regard to the main demographic data and coronary disease risk factors among the patients with MPO > 100 pM or <100 pM, similar to that observed in other studies14.

Thirteen of the one hundred and forty patients (9.3%) with chest pain and non-ST elevation ECG presented elevation of this marker (troponin >1.0 ng/mL) upon admission (six patients) or in at least one of the subsequent measurements, thus identifying the AMI diagnosis. From these, twelve patients (92.3%) presented MPO > 100 pM (mean = 233.8 ± 126.3 pM). The sensitivity, specificity, positive predictive value and negative predictive value results should be analyzed carefully due to the size of the cohort. Nevertheless, the high sensitivity (92.3%) of MPO for troponin elevation should be emphasized, since it demonstrates its potential as a new AMI diagnosis marker, assisting particularly in the judicious clinical practice and minimizing the risk of inadequate hospital releases. The high negative predictive value (98.1%) indicates that few patients with negative MPO will present positive troponin.

The results found are in agreement with the main conclusions of various authors. The MPO levels in our cohort vary from 0 to 3,485 pM (mean = 219.73 ± 337.14 pM) similar to other series (mean - 198 pM; range between 0 and 4,666 pM)15.

Subanalysis of the CAPTURE study that tested the use of abciximab, a glycoprotein IIb/IIIa inhibitor, in patients with ACS, revealed that MPO was detected in all patients, with a median value of 1,980.3 pM (range between 10.3 pM and 7,672.8 pM)14.

In another important series with 604 patients, Brennan et al15 demonstrated a direct relation between MPO values on admission and the AMI diagnosis, with an odds ratio of 3.7 (CI 95% = 1.6 – 8.5) when comparing the first and fourth population quartiles15. These authors also demonstrated that the MPO level on admission is directly proportional to the prognostic value and degree of risk for adverse events within 30 days and 6 months.

The use of new and multiple markers has proven to be reliable in various series and, generally speaking, the higher the number of positive markers the higher the probability of the presence of ACS and a worse prognosis23-27. In the prospective trial, Multicentre Biomarker Study, Blankenberg et al28 analyzed the behavior of various markers in the tracking of chest pain including MPO, myoglobin, troponin I, creatine kinase-MB and B-type natriuretic peptide (BNP)28. MPO was the marker that had the earliest elevation and, in patients with presentation between 0 and 3 hours, it demonstrated the best area under the curve when compared with any other isolated marker to identify unstable angina (AUC of 0.92 compared to healthy controls; 0.77 compared with noncardiac pain), or unstable angina and ST-elevation AMI (AUC of 0.88 for controls; 0.71 for noncardiac pain). For the diagnosis of ACS, this MPO performance was only lower than that exhibited by the multiple marker index, with AUC of 0.94 (in comparison with the controls) and 0.81 (compared with noncardiac pain). In prospective analysis, BNP was the best risk predictor of late mortality. For clinical decision making, these values under the curve are much more significant than the values observed in the present study. In addition, it was not possible to demonstrate a temporal relation of MPO due to the reduced size of the cohort.

Mocatta et al29 followed 512 patients with AMI (81% with ST elevation) for a period of five years and observed an adjusted death risk 1.8 times higher in patients with elevated MPO (>380 pM)29.

The analysis of MPO in patients with stable coronary artery disease revealed controversial results. Zhang et al13 were the first to describe the correlation between serum MPO levels, leukocyte MPO levels and the presence of coronary artery disease13. In another series of patients submitted to coronary angiography, the serum MPO levels did not differ between the groups with and without coronary artery disease, suggesting its restricted use for patients with acute symptoms30. Other authors considered that MOP is related to the late prognosis of patients with stable angina28. More recently, in healthy individuals followed for close to eight years, it was reported that elevated levels of MPO indicate greater future risk of coronary artery disease, even in low risk individuals (LDL cholesterol <130 mg/dL, HDL cholesterol >50 mg/dL or C-reactive protein <2 mg/dL), suggesting that inflammatory activation begins many years before the onset of artery disease12.

The intensity of the MPO expression influences and alters both the diagnostic accuracy and prognostic value of MPO. The genotype GG for MPO is present in 60% to 66% of the western population and is associated with higher levels of myeloperoxidase than the genotypes AG or AA31. Genetic polymorphism studies have identified different individual abilities of expression, observing that patients with low expression present fewer cardiovascular events and higher susceptibility for severe infections32. On the other hand, GG homozygotic individuals for MPO submitted to elective coronary angiographies present strong expression and lower survival rates33.

Our study and results present various limitations. The cohort was obtained in an emergency ward with specific characteristics as it is a private hospital directed mainly at treating clinical and cardiovascular diseases, and treatment therapies are frequently determined by the assistant physician, regardless of the institutional protocol. Additional study limitations include the reduced number of patients, long interval (up to 24 hours) between the onset of symptoms and admission, the low incidence of in-hospital adverse events and the lack of definite diagnosis for part of the sample (groups "undetermined not AMI" and "undetermined") since the investigation was not completed, particularly provocative tests for ischemia.

In conclusion, myeloperoxidase should be regarded as a new marker to evaluate patients with chest pain without ST segment elevation and negative troponin. It has proven to have significant predictive value for adverse events, with elevated sensitivity. When MPO is > 100 pM on admission, it presents a risk eight times higher for a final diagnosis of acute myocardial infarction. Further trials with patients undergoing chest pain investigations and/or with acute coronary syndromes are required to evaluate the isolated use of MPO as well as its use in association with other markers.

Potencial Conflito de Interesses

Declaro não haver conflito de interesses pertinentes.

Sources of Funding

This study was partially funded by Hospital Pró-Cardíaco.

Study Association

This article is part of the thesis of doctoral submitted by Roberto Esporcatte, from Faculdade de Ciências Médicas da Universidade do Estado do Rio de Janeiro.

References

Mailing address:

Roberto Esporcatte

Rua Baronesa de Poconé, 137/301 - Lagoa

22471-270 - Rio de Janeiro, RJ - Brazil

E-mail:

resporcatte@cardiol.br

Manuscript received September 17, 2007; revised manuscript received October 05, 2007; accepted October 10, 2007.