FUNDAMENTO: As estatinas têm larga utilização por reduzirem eventos cardíacos. Indicadas para uso diário, no entanto alguns a utilizam em dias alternados, principalmente visando diminuição de custos. OBJETIVO: Avaliar a eficácia da atorvastatina sem administração diária sobre os níveis de LDL-colesterol (LDL-C) e a redução dos custos. MÉTODOS: Foram avaliados 100 pacientes (P) hipercolesterolêmicos em prevenção primária (PP) e secundária (PS). Após período de dieta de 12 semanas iniciou-se atorvastatina 10 mg por dia. Após seis semanas foi dosado o LDL-C, e se níveis <80 ou <104 mg/dl conforme PS e PP, respectivamente, foi feita subtração de duas tomadas de atorvastatina da semana. Caso LDL-C continuasse <80 ou <104 mg/dl permitiria novo ajuste para três vezes na semana, sendo feita última dosagem após seis semanas. A variação porcentual de custos foi a forma de apreciar a economia. RESULTADOS: Em 47 P, dos 52 desse grupo, observou-se redução de LDL-C de 32%, permanecendo com atorvastatina diária. Quarenta e um ficaram até o final do estudo e tiveram redução da posologia semanal. Em 25 P, a medicação foi administrada três vezes por semana e, em 16, cinco vezes por semana, exibindo redução de LDL-C de 42,4% e 46,1%, respectivamente. Sobre custos, um dos grupos teve despesa mensal de R$ 106,65 reduzido para R$ 74,65, e outro grupo, o gasto de R$ 106,65 foi reduzido a R$ 53,33. CONCLUSÃO: Os resultados sugerem que é possível administrar a atorvastatina de forma não-diária e observou-se redução dos custos entre 30% e 50%.
ARTIGO ORIGINAL
Hospital do Servidor Público Estadual, São Paulo, SP - Brasil
A doença cardiovascular é a principal causa de morbidade e mortalidade no Brasil1 e no mundo2 entre homens e mulheres, sendo a aterosclerose um dos mais importantes fatores de risco3-4. Está bem demonstrado que os níveis de colesterol total e suas frações de lipoproteínas (as de baixa densidade - LDL-C - e de alta densidade - HDL-C) exibem estreita correlação com incidência de eventos cardiovasculares5-8.
O primeiro inibidor de 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzima A (HMG-CoA) redutase, lovastatina, introduzido em 1987, permitiu o desenvolvimento de compostos similares, e assim a estatina tornou-se uma das classes terapêuticas mais utilizadas atualmente9. É eficaz em reduzir o colesterol e os eventos cardíacos10, comprovada em diversos estudos11-16 e metanálise17.
Nos últimos dez anos, apenas cinco estudos tentaram avaliar a eficácia da estatina quando utilizada em dias alternados18-22, havendo apenas uma publicação avaliando a atorvastatina23. A variação de metodologia e as diferentes estatinas utilizadas nesses estudos dificultaram um consenso sobre o assunto, muito bem avaliado em recente revisão24. Entretanto, os custos desse tratamento contínuo, crônico foram pouco considerados.
O objetivo deste estudo foi avaliar a eficácia da atorvastatina não-administrada de forma diária sobre os níveis de colesterol em indivíduos hipercolesterolêmicos, utilizando-se de uma metodologia mais adequada, bem como o impacto que a diminuição de custos pode trazer em longo prazo.
Após período de doze semanas exclusivamente sob dieta, foi feita a primeira coleta de sangue (
Assim, foram constituídos três grupos de pacientes, sempre utilizando 10 mg no dia da tomada: grupo I, com uso diário, com 70 mg de atorvastatina por semana, onde LDL-C foi entre 80 e 100 em PS, ou 104 e 130 em PP; grupo II, pacientes que receberam a medicação cinco vezes por semana (de segunda à sexta-feira) e o grupo III, pacientes que receberam a medicação três vezes por semana (segundas, quartas e sextas-feiras).
Os três grupos de pacientes constituídos foram: o grupo I, considerado resposta padrão, com redução média de LDL-C de 32%, em que a média de idade foi 58 (39 a 90) anos, e 28 eram mulheres, com uso diário, no qual as metas foram atingidas sem a possibilidade de redução da posologia, ou seja, LDL-C <130 e >104 mg/dl em PP e LDL-C <100 e >80 mg/dl em PS. Composto inicialmente de 52 pacientes ocorrendo à perda de
Os grupos II e III (48 pacientes) formaram uma seleção de indivíduos em que houve a possibilidade de mudança na dosagem de atorvastatina da semana, sendo então analisados conjuntamente, mas em separado do grupo I. Sete pacientes foram excluídos do estudo, sendo três por perda de
Nesses 41pacientes restantes, a média de idade foi 60 (34 a 80) anos, e 29 eram mulheres e 8 estavam em terapia de reposição estrogênica, embora quatro tenham iniciado durante o estudo. Trinta e cinco pacientes estavam em PP e apenas seis faziam PS. Foi também observado que a hipertensão arterial sistêmica estava presente em 45% dos pacientes estudados. Desses quarenta e um pacientes que permaneceram até o final estudo, 25 (61%) puderam receber a medicação três vezes por semana (segunda, quarta e sexta-feira) e 16 (39%) receberam a medicação cinco vezes por semana. Em dois casos retornou-se a posologia de cinco vezes por semana.
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Por fim, na
Na avaliação dos custos, o grupo II com atorvastatina cinco vezes por semana teve despesa mensal de R$ 106,65 reduzido para R$ 74,65, gerando economia de 30% mês. No grupo III o gasto de R$ 106,65 foi reduzido a R$ 53,33, o que correspondeu a uma economia de 50%.
Ao se tentar utilizar estatinas em dias alternados, é fundamental o conhecimento de potência e de suas meias-vidas: lovastatina 2 horas, pravastatina 1-3 horas, fluvastatina e sinvastatina 1-2 horas e atorvastatina 14 horas28, sendo esta última escolhida pela maior meia-vida, assim como a mais potente9, até o momento do início do estudo.
O terceiro ponto é o conhecimento da farmacocinética da atorvastatina, observando reduções de LDL-C e CT num prazo de 24 a 72 horas29, e sua descontinuidade irá promover aumento de colesterol total em média 48 horas após a suspensão e de LDL-C e apo-B dentro de 72 horas; assim a não-tomada diária dela foi capaz de manter resultados ainda eficazes29. Esse é um dado que se reveste de real importância e que justifica o insucesso ou os resultados desanimadores dos outros estudos que não a utilizaram.
O trabalho de Metz & Lucas24, que concluiu a necessidade de estudos mais profundos para responder sobre a eficácia das estatinas em dias alternados, também resumiu os principais relatos sobre essa estratégia18-22. Lovastatina, fluvastatina, meias-vidas curtas, baixa potência na redução do colesterol, pequenos grupos estudados, falta de protocolo, estudo retrospectivo e ausência da observação da economia de gastos foram as principais limitações desses protocolos e talvez não estimulassem outras pesquisas.
O diferencial no atual estudo foi avaliar a eficácia da atorvastatina administrada não-diária, naqueles indivíduos em que a resposta à dose inicial demonstrou redução de LDL-C acima do padrão esperado. Tal fato é imprevisível e corresponde a resposta individual, pois outros métodos de avaliar a resposta da estatina em dias alternados chegavam a ser um método de descobrir ao acaso, ou seja, quantos pacientes independentemente de qualquer perfil ou protocolo que ao acaso se beneficiariam desse tipo de terapêutica.
Os valores utilizados neste estudo, como base para permitir a redução de 20 mg de atorvastatina da semana, basearam-se no cálculo de que, em se reduzindo a medicação pela metade, o resultado corresponderia à metade da eficácia da atorvastatina. Assim sendo, como a eficácia média da atorvastatina 10 mg é de 37% de redução de LDL-C, utilizou-se 15% de margem para os níveis de LDL-C, daí os valores de <80 ou <104 mg/dl conforme PS e PP, respectivamente.
Até o presente momento não há um método fácil de identificar qual será o individuo que terá melhor ou pior resposta com essa classe de medicamentos. Desse modo, é esperado que os estudos que não utilizaram protocolo para fazer a redução da dose da estatina possuam um resultado baixo e desanimador, diferentemente do que foi feito nesta pesquisa e que pode ser chamado de ajuste posológico.
Observou-se que todos os participantes do estudo são iguais à primeira dosagem e os indivíduos tornam-se diferentes após o resultado da primeira amostra. Nesse momento inicia-se o grupo do melhor respondedor
O estudo mais recente realça a possibilidade de usar em dias alternados a atorvastatina ou rosuvastatina, graças às suas potências e meias-vidas30, onde se cita o problema do custo, porém foi feita a avaliação de maneira aleatória e utilizaram-se doses de atorvastatina de 20 mg, que não contribuem com o problema dos custos. Outra avaliação usando apenas atorvastatina preocupou-se com os custos e testou a eficácia da utilização em dias alternados31. Faltaram detalhamentos dos custos e os resultados colocaram o uso diário e alternado como equivalentes, o que se sabe não ser a realidade para todos os pacientes. Outros relatos21,32 que buscaram respostas ao uso da atorvastatina em dias alternados refinaram suas metodologias, porém não avaliaram a economia das diferentes formas de tratamento quando foi usada dose de 10 mg/dia, 10 mg em dias alternados e 20 mg em dias alternados32, como realizado no presente estudo.
Tentativa mais recente que as primeiras com lovastatina e fluvastatina, utilizando-se de outra estatina de meia-vida curta como a pravastatina33, observou a impossibilidade da redução das tomadas semanais basicamente pela meia-vida, apesar de usar até 80 mg de pravastatina por dia. Como se vê, há intenção de mudar a posologia das estatinas, porém a metodologia varia muito em cada estudo.
Na avaliação da sinvastatina34, o grupo pequeno os valores alvo de LDL-C não bem estabelecidos e a duplicação da dose quando em dias alternados não levaram a diminuição de gastos e potencializaram os efeitos adversos. Assim como, o estudo que avaliou um grupo de 35 pacientes em uso de atorvastatina 10 mg dia ou em dias alternados na segunda etapa do estudo dobrou a dose avaliando a eficácia, sem, porém, favorecer a economia com os custos e a eficácia em doses semanais menores23.
Os resultados do presente estudo, que possuiu a maior população já avaliada, identificaram os indivíduos de resposta padrão (grupo I ) e os considerados
Este estudo foi o único que utilizou a atitude mais racional de avaliar a tomada não-diária. Diferentemente de todos os outros que procuraram o acaso para descobrir qual seria o paciente permitido a ficar sem medicação algum dia como terapêutica de base. Nessa avaliação todos recebem a dose inicial padrão e após a primeira dosagem se faz a ponderação do ajuste posológico. Não parece racional aumentar ou dobrar a dose como o que ocorreu em outras pesquisas.
As estatinas são reconhecidas por nosso sistema de saúde e fazem parte de uma relação de medicações de alto custo. As doses eficazes das estatinas têm um custo girando em torno de R$ 25,00, chegando às vezes ao redor de R$ 150,00 mês de tratamento, quando se deve considerar que não são tratamentos transitórios e sim por tempo indefinido.
A atorvastatina possui custo de R$ 106,65 mês na dose de 10 mg. O custo do tratamento anual seria de R$ 1.279,80 (baseado no preço máximo ao consumidor e sem incluir descontos de farmácia).
A menor dose disponível de atorvastatina é de 10 mg. A utilização da dose de 5 mg dia, ou seja, meio comprimido, pode ser muito difícil porque os comprimidos não são sulcados e parece pouco prático aos pacientes, principalmente se forem idosos. Dessa forma, a utilização de um comprimido inteiro em dias alternados parece mais prática que tentar dividir um comprimido pela metade; diferentemente de alguns estudos que faziam o contrário, usavam a dose dobrada em dias alternados, o que elimina a possibilidade da economia do tratamento.
Assim sendo, a possibilidade de reduzir a dose da medicação sem dúvida trouxe uma economia na renda do paciente, lembrando-se que na maioria das vezes há outros medicamentos sendo utilizados para o controle de outras enfermidades, como diabetes e hipertensão arterial sistêmica.
Nessa avaliação, os custos do grupo II foram reduzidos em 30%, equivalentes a R$ 32,00 por mês, e no grupo III, em 50%, ou seja, R$ 53,32 por mês, levando a uma economia anual de R$ 384,00 e R$ 639,90 ano, respectivamente, cifras que não podem deixar de ser consideradas.
Quando é feita uma análise de custo-efetividade tem-se que o investimento por vida salva vale mais quanto maior é o risco cardíaco do individuo em questão. Dessa forma, ao se adotar esse padrão de tratamento, além de justificar-se a medicação, há indiscutivelmente uma redução nesses valores24.
É importante observar a segurança na utilização da atorvastatina e notar que a incidência de efeitos colaterais maiores ou menores foi bastante reduzida.
Assim, foi possível comprovar a eficácia da atorvastatina em dias alternados sobre os níveis de colesterol em indivíduos hipercolesterolêmicos, e que preconiza um ajuste individualizado a cada seis semanas no período inicial do tratamento.
Com essa freqüência na administração da atorvastatina da semana os custos foram reduzidos em 30% a 50% de acordo com o número de tomadas da semana, possibilitando uma economia relevante aos que necessitam desse tratamento e gerando um impacto econômico na população e nos órgãos públicos fornecedores de medicamentos.
Declaro não haver conflito de interesses pertinentes.
O presente estudo não teve fontes de financiamento externas.
Este artigo é parte de tese de mestrado de Antonio Edmond Ghattas pelo Hospital do Servidor Público Estadual - IAMSPE
Antonio Edmond Ghattas Rua Adolfo Casais Monteiro, 345 - Jardim Los Angeles 04648-040, São Paulo, SP - Brasil E-mail:
Artigo recebido em 09/05/07; revisado recebido em 13/07/07; aceito em 13/07/07.
BACKGROUND: Statins are widely used because they reduce cardiac events. Although they are indicated for daily use, some doctorsgive prescriptions for every other day, mainly with the purpose of reducing costs. OBJECTIVE: To evaluate the efficacy of atorvastatin, when not administered everyday, on LDL-cholesterol (LDL-C) levels, and also to evaluate cost reduction. METHODS: A total of 100 patients with hypercholesterolemia in primary (PP) and secondary prevention (SP) were assessed. After a 12-week diet period, atorvastatin was initiated at a dose of 10 mg per day. After six weeks, LDL-C was determined, and if the levels were <80 or <104 mg/dL for SP and PP, respectively, two atorvastatin doses were subtracted per week. If LDL-C remained <80 or <104 mg/dL, a further reduction to three times a week was allowed, and the last determination was performed after six more weeks. The percentage variation in costs was the parameter to evaluate the saving. RESULTS: In 47 out of the 52 patients of this group, a reduction by 32% in LDL-C was observed, and daily atorvastatin was maintained. Forty one patients remained throughout the study and had their weekly dosage reduced. In 25 patients the medication was administered three times a week, and in 16, five times a week, with reductions of 42.4% and 46.1% in LDL-C, respectively. As regards costs, one of the groups had their monthly expense reduced from R$ 106.65 to R$ 74.65, and the other group from R$ 106.65 to R$ 53.33. CONCLUSION: The results suggest that atorvastatin may be administered on a non-daily basis. A cost reduction between 30% and 50% was also observed.
ORIGINAL ARTICLE
Hospital do Servidor Público Estadual, São Paulo, SP - Brazil
Cardiovascular diseases are the leading cause of morbidity and mortality in Brazil1 and worldwide2 among men and women, and atherosclerosis is one of the major risk factors3-4. It has been well demonstrated that levels of total cholesterol and lipoproteins (low-density – LDL-C and high-density – HDL-C lipoproteins) have a close correlation with the incidence of cardiovascular events5-8.
The first 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A (HMG-CoA) reductase inhibitor – lovastatin, introduced in 1987, enabled the development of similar compounds, and thus statins became one of the more widely used therapeutic classes today9. It is effective in reducing cholesterol and cardiac events10, as been confirmed in several studies11-16 and in meta-analysis17.
In the past ten years, only five studies attempted to evaluate the efficacy of statins used every other day18-22, and only one publication assessed atorvastatin23. Differences in the methodology and statin used in these studies hindered a consensus on the subject, which was very well evaluated in a recent review24. On the other hand, the costs of this continuous, chronic treatment have been seldom considered.
The objective of this study was to evaluate the efficacy of atorvastatin not used everyday on the cholesterol levels of hypercholesterolemic individuals - using a more appropriate methodology -, as well as the impact that cost reduction may bring in the long term.
After a twelve-week period on diet alone, the first blood sample was collected (
Thus, three patient groups were formed, and 10 mg of atorvastatin were always used per dose: group I, with daily use in a total of 70mg of atorvastatin per week, for patients whose LDL-C was between 80 and 100 for SP or between 104 and 130 for PP; group II, of patients who received the medication five times a week (from Monday to Friday); and group III, of patients who received the medication three times a week (Mondays, Wednesdays and Fridays).
The three patient groups were: group I, considered standard response, with a mean LDL-C reduction of 32%, in which the mean age was 58 (39 to 90) years; 28 were females on daily use. In this group the goals were achieved without the possibility of a dose reduction, that is, LDL-C <130 and >104 mg/dL in PP and LDL-C <100 and >80 mg/dL in SP. Group I was initially comprised of 52 patients; two of them were lost to follow-up and three dropped; thus data on 47 patients were available for analysis (
Groups II and III (48 patients) were comprised of individuals for whom the weekly atorvastatin dosage could be reduced; they were analyzed together, but separately from group I. Seven patients were excluded from the study; three of them were lost to follow-up and four dropped (
In the remaining 41 patients, the mean age was 60 (34 to 80) years; 29 were females and eight were receiving estrogen replacement therapy, although four of them had initiated this therapy during the study. Thirty five patients were in PP and only six in SP. Systemic hypertension was also observed in 45% of the patients studied. Of these 41 patients who remained throughout the study, 25 (61%) had permission to receive the medication three times a week (Mondays, Wednesdays and Fridays), and 16 (39%) received the medication five times a week. In two cases the dosage was changed back to five times a week.
Group I values are shown in
Groups II and III values are shown in
Initial and final mean values and percentage reduction of TC, LDL-C, HDL-C and TG of the 16 patients who received atorvastatin 50 mg/week (5 times a week) in group II are shown in
Finally, a summary of group III is shown in
As regards the cost assessment, group II, with atorvastatin five times a week, had the monthly expense of R$ 106.65 reduced to R$ 74.65, thus providing a 30% saving per month. In group III, the expense of R$ 106.65 was reduced to R$ 53.33, which corresponded to a 50% saving.
When attempting to use statins in alternate days, the knowledge of their potency and half-lives is fundamental: lovastatin 2 hours, pravastatin 1-3h, fluvastatin and sinvastatin 1-2h, and atorvastatin 14h28, the latter being chosen for having the longest half-life and greatest potency9 up to the beginning of the study.
The third point is the knowledge of the pharmacokinetics of atorvastatin, which reduces LDL-C and TC within 24 to 72 hours29. After discontinuation, an increase in total cholesterol occurs on average 48 hours later and in LDL-C and apo-B within 72 hours. Thus, effective results were still obtained with non-daily use29. This information is really important and justifies the failure or discouraging results of other studies in which this statin was not used.
Metz and Lucas' study24 concluded that more in-depth studies are necessary to give answers on the efficacy of alternate-day statins and they also summarized the main reports on this strategy18-22. Lovastatin, fluvastatin, short half-lives, low potency to reduce cholesterol, small groups studied, lack of a protocol, retrospective study and failure to observe cost saving were the major limitations of these protocols and perhaps discouraged other studies.
The differential of the present study was to evaluate the efficacy of non-daily atorvastatin administration in individuals whose response to the initial dose demonstrated a reduction of LDL-C above the expected pattern. This fact is unpredictable and corresponds to an individual response because other methods for the assessment of the response to alternate-day statin were almost methods of discovery by chance; in other words, how many patients, regardless of any profile or protocol, would randomly benefit from this type of treatment.
The values used in this study as a guideline to enable 20-mg reductions of atorvastatin per week were based on the calculation that by reducing the medication by half, the result would correspond to half the atorvastatin efficacy. Thus, since the mean efficacy of 10-mg atorvastatin is of 37% of LDL-C reduction, a 15% margin was used for LDL-C levels, resulting in the < 80 or < 104 mg/dL values for SP and PP, respectively.
To date, there is no easy method to identify which individuals will have the best or worst response to this therapeutic class. Thus, studies which did not use a protocol to reduce statin doses are expected toshow poor and discouraging results, unlike what was done in this research, and can be called dosage adjustment.
We observed that all participants in this study were alike at the first determination and became different after the results of the first sample. At this moment, the individuals are divided into a group with the best responses versus a group with standard responses, which also has a good response, although not enough to allow a reduction in the weekly dosage. This point can be put as the major differential for the positive responses obtained in this study.
The most recent study emphasizes the possibility of using atorvastatin or rosuvastatin every other day, thanks to their potency and half-lives30; the cost issue is mentioned, however the evaluation was performed at random and 20- mg doses of atorvastatin were used, which does not contribute to the cost issue. Another study using only atorvastatin considered the costs and tested the efficacy of its use every other day31. Details on the costs were missing, and the results were equivalent for daily and alternate-day use, which is known not to be true for all patients. Other authors21,32 that analyzed the responses to alternate-day atorvastatin refined their methodology; however they did not evaluate the saving provided by the different forms of treatment when doses of 10mg/day, 10mg every other day, and 20 mg every other day32 were used, as we did in the present study.
An attempt, more recent than those with lovastatin and fluvastatin, using another statin with a short half life like pravastatin33 found that the weekly dosage could not be reduced, basically because of the half life, although doses of pravastatin of up to 80mg per day had been used. As can be seen, there is an intention of changing the statin dosage; however, there is a wide variation of methodologies used in each study.
In the evaluation of sinvastatin34, a small group was studied and LDL-C target levels were not well established; also, sinvastatin doses were doubled when the drug was used every other day. This did not enable a cost reduction and increased the adverse effects. Similarly, in the study that evaluated a group of 35 patients receiving atorvastatin 10mg per day or every other day in the second phase of the study, the dose was doubled and efficacy was evaluated, however without providing cost reduction or efficacy with lower weekly doses23.
The results of the present study, in which the largest population ever was evaluated, identified standard responders (group I) and individuals considered
This study was the only one to show a more rational attitude in the evaluation of the non-daily dose, unlike all the others that left to chance the finding out of the patients who could be treated in a non-daily basis. In this assessment, all individuals receive the initial standard dose, and after the first lipid profile determination a dose adjustment is considered. It does not seem rational to increase or double the dose, as occurred in other studies.
Statins are recognized by our health system and are part of a list of expensive medications. Effective statin doses cost approximately R$ 25.00, the total treatment sometimes reaching approximately R$ 150.00 per month; it should also be considered that these treatments are not temporary but are maintained indefinitely.
The monthly cost of atorvastatin is R$ 106.65 at the dose of 10mg. The annual treatment cost would be of R$ 1,279.80 (based on the maximum consumer price and not including pharmacy discounts).
The lowest available dose of atorvastatin is 10mg. The use of a daily 5-mg dose, that is, half a tablet, may be very difficult because the tablets are not scored and it does not seem practical for patients, mainly for the elderly ones. Thus, the use of a whole tablet every other day seems more practical than trying to split a tablet in two halves, unlike some studies that did the opposite, that is, used double the dose every other day, which eliminates the possibility of a less expensive treatment.
Thus, the possibility of reducing the medication dose undoubtedly provided patients with a cost reduction, not to mention that most of the times there are other medications being used for the control of other diseases, such as diabetes and hypertension.
In this study, group II costs were reduced by 30%, which is equivalent to R$ 32.00 per month, and in group three costs were reduced by 50%, that is, R$ 53.32 per month, in a total of a R$ 384.00 and R$639.90 yearly saving, respectively; these amounts cannot be disregarded.
When a cost-effectiveness analysis is made, the investment per life saved is considered to be worthier the higher the cardiac risk of that individual is. Thus, when this type of treatment is adopted there is undoubtedly a cost reduction, as well as a justification for the use of the medication24.
It is important to observe that the use of atorvastatin was safe and that the incidence of major or minor side effects was quite low.
Thus, the efficacy of atorvastin used every other day on cholesterol levels of hypercholesterolemic individuals could be confirmed, based on a customized adjustment every six weeks in the initial period of treatment.
With this frequency of atorvastatin administration per week, costs were reduced by 30% to 50% according to the number of doses per week, thus providing those who need this treatment with a significant saving, and generating an economic impact for the population and public agencies that supply medications.
No potential conflict of interest relevant to this article was reported.
There were no external funding sources for this study.
This article is part of the thesis of master submitted by Antonio Edmond Ghattas, from Hospital do Servidor Público Estadual - IAMSPE.
Antonio Edmond Ghattas Rua Adolfo Casais Monteiro, 345 - Jardim Los Angeles 04648-040, São Paulo, SP - Brazil E-mail:
Manuscript received May 09, 2007; revised manuscript received July 13, 2007; accepted July 13, 2007.