Dengue: manifestações cardíacas e implicações na terapêutica antitrombótica
IHospital Israelita Albert Einstein - São Paulo, SP - Brasil
IIInstituto do Coração do Hospital das Clínicas - São Paulo, SP - Brasil
IIIInstituto do Coração do Hospital das Clínicas e Hospital das Clínicas da FMUSP - São Paulo, SP - Brasil
IVUniversidade Federal de São Paulo - UNIFESP - São Paulo, SP - Brasil
A dengue é causada por vírus do gênero Flavivirus, gênero esse composto por vírus RNA transmitidos, na maioria das vezes, por um artrópode, podendo causar doença em humanos. Outros vírus que causam doença de importância clínica são os da febre amarela e da encefalite japonesa1.
A dengue tem ampla distribuição em áreas tropicais, ocorrendo de forma endêmica e eventualmente epidêmica. É transmitida por mosquitos do gênero
No Brasil, à semelhança de outros países da faixa tropical, a doença é endêmica com períodos epidêmicos. Neste ano, segundo dados do Ministério da Saúde, foram notificados, até 12 de março, 85.018 casos, representando um aumento de quase 30% em relação ao mesmo período do ano anterior. Os estados com maior número de casos são, pela ordem, Mato Grosso do Sul (50,4%), Mato Grosso (7,2%), Rio de Janeiro (5,2%), Paraná (4,7%), Minas Gerais (4,6%) e São Paulo (3,6%). Rio Grande do Sul e Santa Catarina são os únicos sem documentação de transmissão autóctone. Em razão da inespecificidade da apresentação clínica dos casos mais leves, esses números certamente são subestimados2.
A maioria dos casos de dengue é autolimitada, cursando com quadro inespecífico de febre, mal-estar e fraqueza. Mais caracteristicamente, intensa dor muscular e cefaléia retro-ocular podem ocorrer, com ou sem
As formas mais graves incluem a síndrome do choque por dengue e a dengue hemorrágica. O choque é decorrente de importante alteração da permeabilidade capilar e grande extravasamento de plasma para sítios extravasculares, e está associado à ativação imune com elevados níveis séricos de receptor de fator de necrose tumoral-a (TNF), interleucina (IL)-8 e outros fatores.
A dengue hemorrágica desenvolve-se, em geral, em conjunto com choque e ocorre após período de dois a sete dias após defervescência. Clinicamente, não é possível distinguir aqueles pacientes que vão evoluir com a forma hemorrágica daqueles com manifestação autolimitada. No Brasil, este ano (de janeiro a maio), apenas 55 casos de dengue hemorrágica foram reportados, com seis óbitos2.
A dengue hemorrágica é manifestação rara e ocorre quase que exclusivamente em pacientes com experiência anterior, sugerindo fisiopatologia associada a hiper-resposta imune mediada por anticorpos heterólogos. Aumento de TNF, IL-2 e CD8 solúvel sugerem hiperativação de células CD4 e CD8 de memória. Há evidência de hiperexpressão de receptores Fc e antígenos MHC classes I e II e aumento sérico de vários mediadores inflamatórios como conseqüência de lise de células endoteliais e mononucleares. O resultante da hiper-resposta imunológica é uma combinação de vasculopatia e coagulopatia de consumo. A diátese hemorrágica da dengue é causada por vasculopatia, trombocitopenia e coagulopatia leve, que são responsáveis pelos sangramentos cutâneos e mucosos3. O aumento da fragilidade vascular é provavelmente decorrente da ação direta do vírus, que já ocorreria na fase de viremia ou estágio inicial febril.
Quanto às plaquetas, pode haver plaquetopenia e plaquetopatia. A plaquetopenia pode ser secundária à menor produção medular de plaquetas e também da maior destruição periférica. Já se evidenciou que durante a fase aguda febril da dengue hemorrágica, a medula óssea apresenta-se acentuadamente hipocelular, com redução de todas as linhagens celulares. Esses achados foram, posteriormente, demonstrados como devidos à ação direta viral sobre as células do estroma medular e sobre as células progenitoras hematopoéticas. Dois dias antes do período de defervescência, observa-se hipercelularidade da medula óssea, com aumento das células precursoras das três linhagens celulares medulares. A presença de hemofagocitose pode ainda justificar a redução da contagem plaquetária, que também pode ocorrer por destruição imunológica (anticorpos antiplaquetários da classe IgM e anticorpos específicos contra a dengue). A contagem plaquetária retorna aos seus valores normais sete a dez dias após o período de defervescença4,5.
São ainda descritas alterações funcionais das plaquetas, evidenciadas através de hipoagregação induzida pelo ADP, com menor secreção de ADP intraplaquetário, e aumento das concentrações plasmáticas de betatromboglobulina e fator plaquetário 4. Esses achados são compatíveis com ativação plaquetária
Durante o período febril, observam-se reduções variáveis da atividade de diferentes fatores da coagulação, como fibrinogênio, fator V, fator VII, fator VIII, fator IX e fator X, além da antitrombina e da a2-antiplasmina. Essas alterações justificam os prolongamentos discretos do tempo de protrombina e tempo de tromboplastina parcial ativada. São descritas elevações das concentrações dos produtos de degradação do fibrinogênio/fibrina (PDF) e dos dímeros-D5.
Em decorrência dessas alterações da hemostasia, o uso do ácido acetilsalicílico, de antiinflamatórios não-hormonais e administração de grandes quantidades de expansores de volume (Dextran 40 e Haemacel) são considerados fatores de risco para sangramentos6.
Não são bem compreendidos os mecanismos responsáveis pelo desenvolvimento da doença hemorrágica grave, porém é aceito que uma infecção secundária por outro sorotipo seja o principal fator de risco para a ocorrência da dengue hemorrágica e da síndrome do choque da dengue. Anticorpos de uma infecção prévia com reatividade cruzada, mas não neutralizantes, ligam-se ao novo sorotipo, aumentando sua captação por monócitos e macrófagos, resultando em amplificação da cascata de citoquinas e ativação do complemento7. Contudo, como somente de 2% a 4% dos indivíduos com uma segunda infecção desenvolvem doença grave, o incremento dependente de anticorpos não pode isoladamente explicar o processo total. Observam-se diferenças em anticorpos, citoquinas e respostas de células T entre pacientes com a forma não-complicada e aqueles com as formas complicadas.
Os monócitos, linfócitos B e mastócitos infectados pelo vírus da dengue produzem diferentes citoquinas, sendo demonstrado, por alguns autores, maiores aumentos das concentrações de TNF-a, IL-2, IL-6 e interferon (IFN)-g nos primeiros três dias de doença, com aparecimento posterior de IL-10, IL-5 e IL-4. Os pacientes com a forma hemorrágica apresentam maiores concentrações de TNF-a, IL-6, IL-13, IL-18 e fator citotóxico, estando essas citoquinas implicadas no aumento da permeabilidade vascular e no choque que ocorrem durante a infecção. Ainda mais, o fator citotóxico, produzido células T CD4+, induz os macrófagos a produzirem IL-1a, TNF-a e IL-8. As concentrações de IL-6 (de origem endotelial e de mastócitos) são maiores nos pacientes com choque e dengue hemorrágica. Os níveis mais elevados de TNF-a e de IL-10 correlacionam-se com as manifestações hemorrágicas e plaquetopenia, respectivamente. A IL-10 também reduz a função plaquetária e contribui para os defeitos plaquetários da dengue4.
Existem muitas evidências interligando a inflamação com a coagulação, sendo as principais interfaces o fator tecidual (FT), o sistema da proteína C e o sistema fibrinolítico. Citocinas proinflamatórias podem afetar todos esses mecanismos da coagulação e proteases ativadas da coagulação, anticoagulantes fisiológicos ou componentes do sistema fibrinolítico podem modular a inflamação através de receptores celulares específicos.
Os principais mediadores inflamatórios envolvidos na ativação da coagulação são a IL-6, na ativação da coagulação, e o TNF-a e a IL-1 na regulação dos anticoagulantes fisiológicos. Vários estudos demonstram a importância da IL-6 na indução da expressão do FT por várias células, como as mononucleares, levando à ativação sistêmica da coagulação. Uma vez expresso o FT, é desencadeada a cascata da coagulação e a formação dos complexos enzimáticos que se formam sobre uma superfície fosfolipídica que, de maneira ideal, é apresentada pelas plaquetas. Durante o processo inflamatório as plaquetas podem ser diretamente ativadas por endotoxinas, pela trombina e por mediadores inflamatórios, como o fator ativador de plaquetas. As plaquetas ativadas ao expressar a P-seletina irão mediar a adesão plaquetária ao endotélio e leucócitos. Essa ligação das plaquetas ativadas aos neutrófilos e células mononucleares causa ativação do fator nuclear kB, aumentando a expressão de FT pelos monócitos. Durante o processo inflamatório grave, as concentrações de antitrombina estão marcantemente reduzidas por menor síntese, degradação por elastase dos neutrófilos ativados e consumo. O sistema da proteína C também é bloqueado, uma vez que a expressão endotelial da trombomodulina encontra-se reduzida por ação do TNF-a e da IL-1b. O TNF-a e a IL-1b também têm papel na regulação dos inibidores e ativadores do plasminogênio. As citoquinas promovem a secreção de tPA e uPA dos seus sítios de estoque nas células endotelais. Contudo, esse aumento da ativação fibrinolítica é contrabalançado por aumento retardado e mantido do PAI-17.
O acometimento cardíaco pela dengue é considerado raro. Em 1996, durante uma epidemia na Índia, 206 pacientes foram avaliados e apenas um manifestou sintomas cardíacos8. Na literatura, há publicações de relatos de casos isolados de distúrbios de condução atrioventricular (ritmo juncional e bloqueio atrioventricular), arritmias supraventriculares e miocardites9.
Por sua vez, a disfunção ventricular associada à fase aguda da dengue hemorrágica foi descrita por diversos autores, e provavelmente é subdiagnosticada na prática clínica corriqueira. Durante a epidemia de 1996, 54 crianças com dengue e graus variados de severidade clínica foram submetidas à avaliação da função ventricular. Aproximadamente 16% delas apresentaram fração de ejeção inferior a 50%10. Na mesma ocasião, 17 indivíduos com dengue hemorrágica ou choque relacionado à dengue foram avaliados com cintilografia do miocárdio, e observou-se hipocinesia difusa em 70% dos pacientes, com fração de ejeção média ao redor de 40%11. Após três semanas, todos os pacientes apresentaram normalização da função miocárdica. Mais recentemente, 24 pacientes com dengue hemorrágico foram avaliados e submetidos a ecocardiogramas seriados durante a infecção aguda e convalescença. No estudo, observou-se redução transitória da fração de ejeção ventricular e do índice cardíaco durante a infecção12.
Em conclusão, apesar de raramente haver manifestações cardíacas específicas na dengue, a depressão da função miocárdica é freqüente nos casos de doença hemorrágica ou choque associado. A "síndrome do choque relacionado à dengue" ocorre em razão do aumento da permeabilidade vascular e padrão hipovolêmico13. Entretanto, a adequada abordagem da instabilidade hemodinâmica relacionada à dengue requer, além de vigorosa expansão volêmica, avaliação e tratamento da disfunção ventricular associada, aos moldes do tratamento atual da sepse.
A decisão de interromper antiagregantes plaquetários e anticoagulantes em pacientes com dengue depende de uma complexa avaliação de risco-benefício dessas terapêuticas. Devemos considerar paralelamente o risco da interrupção de antitrombóticos em diversos cenários clínicos, e o risco hemorrágico da infecção viral aguda.
Pacientes com angioplastias recentes, fibrilação atrial crônica (FAC) e portadores de próteses valvares metálicas são os que mais se beneficiam de antiagregantes e anticoagulantes, em longo prazo. A interrupção do tratamento promove incremento do risco trombótico de modo diferente em cada cenário clínico descrito a seguir.
Após a colocação de um
Pacientes com FAC devem ser tratados com antiagregantes plaquetários ou anticoagulantes, para prevenção de trombose atrial e acidente vascular cerebral (AVC) cardioembólico. Os anticoagulantes devem ser preferidos naqueles pacientes com maior risco embólico (disfunção ventricular, idosos, hipertensos, diabéticos, valvopatas, ou com AVC prévio). Conforme a quantidade de fatores de risco, o risco anual de AVC em pacientes não anticoagulados pode variar entre 3% e 20%18. Uma metanálise demonstrou redução de 62% no risco de AVC com anticoagulantes em pacientes com FAC19.
Pacientes submetidos a implante de próteses valvares metálicas beneficiam-se de anticoagulação para prevenção de trombose valvar. Aqueles com próteses em posição mitral têm maior risco do que em posição aórtica. A presença de prótese de Starr-Edwards, antecedente de FAC, tromboembolismo prévio, mais de uma válvula mecânica e posição tricúspide também conferem maior risco trombótico. Entretanto, mesmo em pacientes com válvulas mecânicas, o risco de trombose anual sem a proteção da varfarina é de cerca de 20%20. Portanto, a interrupção de varfarina por alguns dias não representa risco trombótico proibitivo.
Em virtude da baixa incidência de dengue hemorrágica e da dificuldade de predizer, inicialmente, quais pacientes vão evoluir com quadro hemorrágico, podemos sugerir as seguintes medidas em relação à suspensão de antitrombóticos nas seguintes situações clínicas cardiológicas:
O AAS deve ser evitado nos pacientes com Dengue por dois motivos:
O primeiro deles é a possibilidade da Síndrome de Reye. Apesar de rara, a síndrome de Reye, grave encefalopatia associada a hepatite, pode ser desencadeada por AAS em pacientes com diversas viroses, tais como varicela, influenza e dengue. Apesar de mais comum nas crianças, adultos também podem ser acometidos.
O segundo motivo é o risco de plaquetopenia pela dengue, que pode ser agravada pelo uso concomitante de antiagregantes plaquetários.
• Pacientes submetidos a angioplastia coronária com
• Portadores de próteses valvares mecânicas, particularmente em posição mitral, tricúspide, ou com FAC associada, tromboembolismo prévio ou mais de uma válvula mecânica.
• Portadores de FAC com múltiplos fatores de risco trombótico (disfunção ventricular, idosos, hipertensos, diabéticos, valvopatas, AVC prévio, trombo intracavitário).
• Portadores de doença arterial coronária estável.
• Pacientes submetidos a angioplastia coronária com
• Portadores de FAC sem fatores de risco trombóticos (ou com um apenas).
• Portadores de prótese valvar biológica.
1. Tsai TF, Vaughn DW, Solomon T. Flaviviruses, In Mandell GL, Bennett JE, Dolin R (eds.). Principles and practice of infectious diseases. 6th ed. Philadelphia: Elsevier; 2005.
2. Brasil. Ministério da Saúde. Combate a dengue. [acesso em 2006 julho 10]. Disponível em URL:
3. Isarangkura P, Mahasandana C, Chuansumrit A, Angchaisuksiri P. Acquired bleeding disorders: the impact of health problems in the developing world. Haemophilia. 2004; 10 (Suppl. 4): 188-95.
4. Malavige GN, Fernando S, Fernando DJ, Seneviratne SL. Dengue viral infections. Postgrad Med J. 2004; 80: 588-601.
5. Chuansumrit A, Tangnararatchakit K. Pathophysiology and management of dengue hemorrhagic fever. Transfusion Alternatives in Transfusion Medicine. 2006; 8 (Suppl 1): 3-11.
6. Wilder-Smith A, Schwartz E. Dengue in travelers. N Engl J Med. 2005; 353: 924-32.
7. Levi M, van der Poll T. Two-way interactions between inflammation and coagulation. Trends Cardiovasc Med. 2005; 15 (7): 254-9.
8. Agarwal R, Kapoor S, Nagar R, Misra A, Tandon R, Mathur A, et al. A clinical study of the patients with dengue hemorrhagic fever during the epidemic of 1996 at Lucknow, India. Southeast Asian J Trop Med Public Health. 1999; 30 (4):735-40.
9. Khongphatthallayothin A, Chotivitayatarakorn P, Somchit S, Mitprasart A, Sakolsattayadorn S, Thisyakorn C. Morbitz type I second degree AV block during recovery from dengue hemorrhagic fever. Southeast Asian J Trop Med Public Health. 2000; 31: 642-5.
10. Kabra SK, Juneja R, Madhulika JY, Singhal T, Dar L, Kothari SS, et al. Myocardial dysfunction in children with dengue haemorrhagic fever. Natl Med J India. 1998; 11: 59-61.
11. Wali JP, Biswas A, Chandra S, Malhotra A, Aggarwal P, Handa R, et al. Cardiac involvement in dengue haemorrhagic fever. Int J Cardiol. 1998; 64: 31-6.
12. Khongphatthanayothin A, Suesaowalak M, Muangmingsook S, Bhattarakosol P,Pancharoen C. Hemodynamic profiles of patients with dengue hemorrhagic fever during toxic stage: an echocardiographic study. Intensive Care Med. 2003; 29: 570-4.
13. Kalayanarooj S, Vaughn DW, Nimmannitya S, Green S, Suntayakorn S, Kunentrasai N. Early clinical and laboratory indicators of acute dengue illness. J Infect Dis. 1997; 176: 313-21.
14. Grines CL, Bonow RO, Casey DE Jr, Gardner TJ, Lockhart PB, Moliterno DJ, et al. Prevention of premature discontinuation of dual antiplatelet therapy in patients with coronary artery stents: a science advisory from the American Heart Association, American College of Cardiology, Society for Cardiovascular Angiography and Interventions, American College of Surgeons, and American Dental Association, with representation from the American College of Physicians. J Am Coll Cardiol 2007; 49:734-9.
15. Leon MB, Baim DS, Popma JJ, Gordon PC, Cutlip DE, Ho KK, et al. for the Stent Anticoagulation Restenosis Study Investigators. A clinical trial comparing three antithrombotic-drug regimens after coronary-artery stenting. N Engl J Med. 1998; 339: 1665-71.
16. Smith SC Jr, Feldman TE, Hirshfeld JW Jr, Jacobs AK, Kern MJ, King SB 3rd, et al. American College of Cardiology/American Heart Association Task Force of Practice Guidelines, ACC/AHA/SCAI Writing Committee to Update the 2001 Guidelines for Percutaneous Coronary Intervention. Circulation. 2006; 113 (7): e166-286.
17. Iakovou I, Schmidt T, Bonizzoni E, Sangiorgi GM, Stankovic G, Airoldi F, et al. Incidence, predictors, and outcome of thrombosis after successful implantation of drug-eluting stents. JAMA. 2005; 293 (17): 2126-30.
18. van Walraven WC, Hart RG, Wells GA, Wells GA, Petersen P, Koudstaal PJ, et al. A clinical prediction rule to identify patients with atrial fibrillation and a low risk for stroke while taking aspirin. Arch Intern Med. 2003;163 (8): 936-43.
19. Hart RG, Benavente O, McBride R, Pearce LA. Antithrombotic therapy to prevent stroke in patients with atrial fibrillation: a meta-analysis. Ann Intern Med. 1999; 131 (7): 492-501.
20. Bonow RO, Carabello BA, Kanu C, de Leon AC Jr, Faxon DP, Freed MD, et al. ACC/AHA 2006 guidelines for the management of patients with valvular heart disease: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines Circulation. 2006; 114: e84-231.
Correspondência: Antonio Eduardo Pesaro InCor Av. Dr. Enéas de Carvalho Aguiar, 44 05403-000 - São Paulo, SP - Brasil E-mail:
Artigo recebido em 21/05/07, aceito em 21/05/07.
Dengue: cardiac manifestations and implications in antithrombotic treatment
IHospital Israelita Albert Einstein
IIHeart Institute of the Medical School of the University of São Paulo
IIIHospital das Clínicas of the Medical School of the University of São Paulo
IVFMUSP and Medical School of the Federal University of São Paulo - UNIFESP - São Paulo, SP - Brazil
Dengue is a disease caused by a virus of the
Dengue is widely disseminated, occurring endemically or sometimes epidemically in tropical regions. It is transmitted by mosquitoes of the
In Brazil, similar to other countries in the tropical zone, the disease is endemic with epidemic outbreaks. According to data from the Ministry of Health, until March 12th of this year, 85,018 cases had been reported, which represents an increase of nearly 30% relative to the same period of 2006. The states with the largest numbers of cases are: Mato Grosso do Sul (50.4%), Mato Grosso (7.2%), Rio de Janeiro (5.2%), Paraná (4.7%), Minas Gerais (4.6%), and São Paulo (3.6%). The only states where autochthonous transmission of dengue has not been documented are Rio Grande do Sul and Santa Catarina. Due to the unspecific clinical presentation of milder cases, most certainly these numbers are underestimated2.
Most cases of dengue are self-limited, and the course of the disease is a nonspecific febrile state, general malaise and weakness. Patients may feel severe muscle pain and retro-orbital pain, with or without skin rash. Laboratory tests may reveal increased hepatic enzyme levels, leukopenia and thrombocytopenia, which are abnormalities consistent with but nonspecific for dengue fever1.
The most severe forms of the disease are dengue shock syndrome and dengue hemorrhagic fever. The shock syndrome is due to an important alteration in capillary permeability and significant capillary leakage of plasma into extra-vascular spaces, and is associated with immune activation and high serum levels of tumor necrosis factor-a (TNF) receptor, interleukin (IL)-8, and other factors.
Dengue hemorrhagic fever typically develops together with shock and occurs 2 to 7 days after defervescence. From a clinical point of view, it is not possible to distinguish those patients who will progress to the hemorrhagic form of the disease from those with the self-limited illness. This year in Brazil (from January to May), only 55 cases of dengue hemorrhagic fever and 6 deaths were reported2.
The hemorrhagic form of dengue is rare and affects almost exclusively patients with a prior episode, suggesting a physiopathology associated with an exacerbated immune response mediated by heterologous antibodies. Increases in TNF, IL-2, and soluble CD8 are suggestive of hyperactivation of memory CD4 and CD8 cells. There is evidence of overexpression of Fc receptors and class I and II MHC antigens, as well as a serum increase of several inflammatory mediators, as a result of endothelial and mononuclear cell lysis. The result of the immune over-response is a combination of vasculopathy and consumption coagulopathy. The hemorrhagic diathesis in dengue is caused by vasculopathy, thrombocytopenia, and mild coagulopathy, which are responsible for skin and mucous membrane bleeding3. The greater vascular fragility is probably a result of the direct action of the virus, which would occur as early as the viremic or initial febrile phases.
As to platelets, there may be thrombocytopenia and platelet disorders. Thrombocytopenia may be secondary to decreased platelet production by the bone marrow, as well as increased peripheral destruction of platelets. It has already been observed that during the acute febrile phase of dengue hemorrhagic fever, bone marrow is markedly hypocellular, with a drop in the production of all cell lines. These findings were later shown to result from direct action of the virus on the medullary stroma and on the hematopoietic progenitor cells. Two days before the defervescence phase, bone marrow hypercellularity is noted, with an enhanced production of precursor cells of the three medullary cell lines. Hemophagocytosis is another possible explanation for the reduced platelet count, which can also occur due to immune destruction (IgM class antiplatelet antibodies and dengue-specific antibodies). Platelet counts return to normal within 7 to 10 days after the defervescence phase4,5.
Alterations in platelet function are also described; these are evidenced by ADP-induced platelet hypoaggregation, a drop in the secretion of intra-platelet ADP, and a rise in plasma concentrations of b-thromboglobulin and platelet factor-4. These findings are consistent with
During the febrile period, variable reductions are observed in the different coagulation factors, such as fibrinogen, factor V, factor VIII, factor IX and factor X, besides antithrombin and a2-antiplasmin. These changes explain the discreet prolongation in prothrombin time and activated partial thromboplastin time. Elevations in the concentrations of fibrinogen/fibrin (FDP) degradation products and D5-dimer have also been described5.
Due to these alterations in hemostasis, the use of acetylsalicylic acid, non-hormonal anti-inflammatory agents, and large quantities of volume expanders (Dextran 40 and Haemacel) is considered as risk factors for bleeding6.
The mechanisms involved in the development of severe dengue hemorrhagic disease are not fully understood, but it is suggested that a secondary infection induced by another dengue serotype is the main risk factor for dengue hemorrhagic fever and dengue shock syndrome. Cross-reactive non-neutralizing antibodies from a previous infection bind to the new serotype, increasing capture by monocytes and macrophages, thus resulting in the amplification of the cytokine cascade and activation of the complement7. However, as only 2% to 4% of individuals with a second infection develop the severe form of the disease, the antibody-dependent increase alone can not explain the whole process. Significant differences in antibody, cytokine, and T-cell responses are observed between patients with the non-complicated form of the disease and those with the complicated forms.
Monocytes, B lymphocytes, and mastocytes infected by the dengue virus produce different cytokines, and some authors show that the largest increases in concentrations of TFN-a, IL-2, IL-6, and interferon (IFN)-g take place during the first 3 days of the disease, followed by the appearance of IL-10, IL-5 and IL-4. Patients with the hemorrhagic form of the disease present larger concentrations of TNF-a, IL-6, IL-13, IL-18, and cytotoxic factor, and these cytokines are involved in the increased vascular permeability and shock that occur during the infection. Additionally, by producing T CD4+ cells, the cytotoxic factor induces macrophages to produce IL-1a, TNF-a, and IL-8. Concentrations of IL-6 (of endothelial and mastocyte origin) are higher in patients with shock and dengue hemorrhagic fever. The highest levels of TNF-a and IL-10 correlate with hemorrhagic manifestations and thrombocytopenia, respectively. IL-10 also reduces platelet function and contributes to dengue platelet defects4.
There is much evidence linking inflammation and coagulation, and the main interfaces for this are the tissue factor (TF) pathway, the C-protein system, and the fibrinolytic system. Proinflammatory cytokines can affect all these coagulation mechanisms, whereas activated coagulation proteases, physiological anticoagulants, or components of the fibrinolytic system can modulate inflammation through specific cell receptors.
The main inflammatory mediators involved are IL-6, in coagulation activation, and TNF-a and IL-1 in physiological anticoagulant regulation. Several studies demonstrate the importance of IL-6 in the induction of TF expression in many cells, such as mononuclear cells, leading to systemic activation of coagulation. Once TF is expressed, the coagulation cascade is triggered, as well as the formation of enzymatic complexes on a phospholipid surface which, ideally, is presented by the platelets. During the inflammatory process, platelets can be directly activated by endotoxins, thrombin, and inflammatory mediators, such as the platelet activating factor. By expressing P-selectin, the activated platelets mediate platelet adhesion to the endothelium and leukocytes. The binding of activated platelets to neutrophils and mononuclear cells induces activation of nuclear factor kB, thus increasing the expression of TF in monocytes. During the acute inflammatory process, concentrations of antithrombin are significantly decreased due to the reduced synthesis, degradation by neutrophil elastase released from activated neutrophils, and consumption. The C-protein system is also blocked, as the endothelial expression of thrombomodulin is reduced by the action of TNF-a and IL-1b. TNF-a and IL-1b also have a role in regulating plasminogen inhibitors and activators. Cytokines induce secretion of tPA and uPA from their storage sites in endothelial cells. However, this increase in fibrinolytic activation is counterbalanced by a delayed and sustained rise in PAI-17.
Dengue rarely affects the heart. In 1996, during an epidemic outbreak of dengue in India, 206 patients were evaluated and only one had cardiac symptoms8. Medical literature has reports of isolated cases of atrioventricular conduction disorders (junctional rhythm and atrioventricular block), supraventricular arrhythmias, and myocarditis9.
On the other hand, the ventricular dysfunction associated with the acute phase of dengue hemorrhagic fever has been described by several authors and is probably underdiagnosed in clinical practice. During the 1996 epidemic, 54 children with dengue of varied degrees of severity underwent evaluation of the ventricular function. Approximately 16% had ejection fractions under 50%10. In that same period, 17 subjects with dengue hemorrhagic fever or dengue shock syndrome underwent myocardial scintigraphy, which showed that 70% of them had diffuse hypokinesia, with a mean ejection fraction of 40%11. After three weeks, the myocardial function of all patients had normalized. More recently, 24 patients with dengue hemorrhagic fever were evaluated and underwent serial echocardiograms during the acute phase of the infection and convalescence. In the study, a transient reduction in ventricular ejection fraction and in cardiac index during the infection was observed12.
Although cardiac manifestations specific to dengue are rare, depression of myocardial function is frequent in the hemorrhagic form of the disease or in the associated shock. The "dengue-related shock syndrome" is due to the increased vascular permeability and hypovolemic pattern13. However, an adequate approach to the hemodynamic instability associated with dengue requires not only a significant volemic expansion, but also evaluation and treatment of the accompanying ventricular dysfunction, as in the current treatment of sepsis.
The decision to interrupt the use of platelet antiaggregants and anticoagulants in patients with dengue depends on a complex assessment of the risks and benefits of these treatments. The risk of interrupting the use of antithrombotics in different clinical conditions and the risk of hemorrhage in an acute virus infection should also be taken in consideration.
Patients who have recently undergone angioplasty, with chronic atrial fibrillation (CAF) and those with metal valvar prostheses are the ones who benefit most from the use of antiaggregants and anticoagulants in the long run. Treatment interruption increases the risk of thrombosis in different ways in each of the clinical conditions described below.
After stent implantation, treatment with acetylsalicylic acid (ASA) and thienopyridines (ticlopidine or clopidogrel) is mandatory, as it significantly reduces the risk of acute and subacute stent thrombosis, as well as adverse cardiovascular events14. A study conducted with 1,653 patients who had undergone stent angioplasty revealed a reduction from 3.6% to 0.5% in the risk of adverse events within 30 days, with the use of thienopyridines combined with aspirin15. Besides the use of aspirin, current recommendations are to add clopidogrel for at least one month after the implantation of non drug-eluting stents, three months after the implantation of sirolimus-coated stents, six months for plaxitaxel and, ideally, 12 months for all of them, provided they do not represent a high risk of hemorrhage16. Recently, the occurrence of late (after one year) drug-eluting stent thrombosis raised a discussion about the possibility of long-term treatment with clopidogrel for an unlimited time. On the other hand, early interruption of treatment with platelet antiaggregants during the first month after stent implantation can be devastating, with an incidence as high as 30% of acute or subacute stent thrombosis17.
Patients with CAF must be treated with platelet antiaggregants or anticoagulants to prevent atrial thrombosis and cardioembolic cerebrovascular accidents (CVA) Anticoagulants should be preferred for patients at a higher risk of embolism (patients with ventricular dysfunction, who are elderly, hypertensive, diabetic, have valvar disorders or a prior CVA). Depending on the number of risk factors, the annual risk of CVA in patients who have not undergone treatment with anticoagulants may vary from 3% to 20%18. A meta-analysis demonstrated that patients with CAF had a 62% reduction in the risk of CVA with the use of anticoagulants19.
Patients with metal valvar prostheses may benefit from the use of anticoagulants to prevent valvar thrombosis. Patients with mitral prostheses are at higher risk than those with aortic prostheses. Patients with implanted Starr-Edwards prostheses, prior CAF or thromboembolism, more than one mechanical valve, and tricuspid involvement are also at a higher risk of thromboembolism. However, even in patients with mechanical valves, the annual risk of thrombosis without warfarin protection is approximately 20%20. Therefore, interrupting the use of warfarin for a few days does not represent a significant risk of thrombosis.
Due to the low incidence of dengue hemorrhagic fever and the difficulty to initially predict which patients will progress to the hemorrhagic form of the disease, we suggest the following measures regarding the interruption of antithrombotics in these clinical cardiac situations:
The use of AAS should be avoided by patients with dengue for two reasons: the first one, the possibility of developing Reye’s syndrome. Although rare, Reye's syndrome, a severe encephalopathy associated with hepatitis, may be triggered by the use of aspirin in patients with several types of virus infections, such as varicella, influenza and dengue. It is a condition that affects mostly children, but adults may also be affected. The second reason is the risk of thrombocytopenia due to dengue, which can be worsened by the concomitant use of platelet antiaggregant agents.
• Patients who have recently undergone coronary angioplasty with stent implantation (1 month for non-pharmacological stents, and 3-6 months for pharmacological stents).
• Patients with mechanical valvar prostheses, especially in a mitral or tricuspid position, or with associated CAF, prior thromboembolism or more than one mechanical valve.
• Patients with CAF and multiple thrombotic risk factors (patients with ventricular dysfunction, who are elderly, hypertensive, diabetic, have valvar disorders, prior CVA or intracavitary thrombus).
• Patients with stable coronary artery disease.
• Patients who have undergone coronary angioplasty with stent implantation more than six months before.
• Patients with CAF and no risk factors for thrombosis (or only one risk factor).
• Patients with biological valvar prostheses.
1. Tsai TF, Vaughn DW, Solomon T. Flaviviruses, In Mandell GL, Bennett JE, Dolin R (eds.). Principles and practice of infectious diseases. 6th ed. Philadelphia: Elsevier; 2005.
2. Brasil. Ministério da Saúde. Combate a dengue. [acesso em 2006 julho 10]. Disponível em URL:
3. Isarangkura P, Mahasandana C, Chuansumrit A, Angchaisuksiri P. Acquired bleeding disorders: the impact of health problems in the developing world. Haemophilia. 2004; 10 (Suppl. 4): 188-95.
4. Malavige GN, Fernando S, Fernando DJ, Seneviratne SL. Dengue viral infections. Postgrad Med J. 2004; 80: 588-601.
5. Chuansumrit A, Tangnararatchakit K. Pathophysiology and management of dengue hemorrhagic fever. Transfusion Alternatives in Transfusion Medicine. 2006; 8 (Suppl 1): 3-11.
6. Wilder-Smith A, Schwartz E. Dengue in travelers. N Engl J Med. 2005; 353: 924-32.
7. Levi M, van der Poll T. Two-way interactions between inflammation and coagulation. Trends Cardiovasc Med. 2005; 15 (7): 254-9.
8. Agarwal R, Kapoor S, Nagar R, Misra A, Tandon R, Mathur A, et al. A clinical study of the patients with dengue hemorrhagic fever during the epidemic of 1996 at Lucknow, India. Southeast Asian J Trop Med Public Health. 1999; 30 (4):735-40.
9. Khongphatthallayothin A, Chotivitayatarakorn P, Somchit S, Mitprasart A, Sakolsattayadorn S, Thisyakorn C. Morbitz type I second degree AV block during recovery from dengue hemorrhagic fever. Southeast Asian J Trop Med Public Health. 2000; 31: 642-5.
10. Kabra SK, Juneja R, Madhulika JY, Singhal T, Dar L, Kothari SS, et al. Myocardial dysfunction in children with dengue haemorrhagic fever. Natl Med J India. 1998; 11: 59-61.
11. Wali JP, Biswas A, Chandra S, Malhotra A, Aggarwal P, Handa R, et al. Cardiac involvement in dengue haemorrhagic fever. Int J Cardiol. 1998; 64: 31-6.
12. Khongphatthanayothin A, Suesaowalak M, Muangmingsook S, Bhattarakosol P,Pancharoen C. Hemodynamic profiles of patients with dengue hemorrhagic fever during toxic stage: an echocardiographic study. Intensive Care Med. 2003; 29: 570-4.
13. Kalayanarooj S, Vaughn DW, Nimmannitya S, Green S, Suntayakorn S, Kunentrasai N. Early clinical and laboratory indicators of acute dengue illness. J Infect Dis. 1997; 176: 313-21.
14. Grines CL, Bonow RO, Casey DE Jr, Gardner TJ, Lockhart PB, Moliterno DJ, et al. Prevention of premature discontinuation of dual antiplatelet therapy in patients with coronary artery stents: a science advisory from the American Heart Association, American College of Cardiology, Society for Cardiovascular Angiography and Interventions, American College of Surgeons, and American Dental Association, with representation from the American College of Physicians. J Am Coll Cardiol 2007; 49:734-9.
15. Leon MB, Baim DS, Popma JJ, Gordon PC, Cutlip DE, Ho KK, et al. for the Stent Anticoagulation Restenosis Study Investigators. A clinical trial comparing three antithrombotic-drug regimens after coronary-artery stenting. N Engl J Med. 1998; 339: 1665-71.
16. Smith SC Jr, Feldman TE, Hirshfeld JW Jr, Jacobs AK, Kern MJ, King SB 3rd, et al. American College of Cardiology/American Heart Association Task Force of Practice Guidelines, ACC/AHA/SCAI Writing Committee to Update the 2001 Guidelines for Percutaneous Coronary Intervention. Circulation. 2006; 113 (7): e166-286.
17. Iakovou I, Schmidt T, Bonizzoni E, Sangiorgi GM, Stankovic G, Airoldi F, et al. Incidence, predictors, and outcome of thrombosis after successful implantation of drug-eluting stents. JAMA. 2005; 293 (17): 2126-30.
18. van Walraven WC, Hart RG, Wells GA, Wells GA, Petersen P, Koudstaal PJ, et al. A clinical prediction rule to identify patients with atrial fibrillation and a low risk for stroke while taking aspirin. Arch Intern Med. 2003;163 (8): 936-43.
19. Hart RG, Benavente O, McBride R, Pearce LA. Antithrombotic therapy to prevent stroke in patients with atrial fibrillation: a meta-analysis. Ann Intern Med. 1999; 131 (7): 492-501.
20. Bonow RO, Carabello BA, Kanu C, de Leon AC Jr, Faxon DP, Freed MD, et al. ACC/AHA 2006 guidelines for the management of patients with valvular heart disease: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines Circulation. 2006; 114: e84-231.
Mailing address: Antonio Eduardo Pesaro InCor Av. Dr. Enéas de Carvalho Aguiar, 44 05403-000 - São Paulo, SP - Brazil E-mail:
Manuscript received May 21, 2007; accepted May 21, 2007.