abc

Arquivos Brasileiros de Cardiologia

Arq. Bras. Cardiol.

0066-782X 1678-4170

Sociedade Brasileira de Cardiologia - SBC

São Paulo, SP, Brazil

7mmQ45p7tFDwfG6TBQ9JyjB

00002

S0066-782X2007001400002

S0066-782X(07)08900202

10.1590/S0066-782X2007001400002

Artigos Originais

Homocisteína, folato e vitamina B12 em pacientes colombianos portadores de coronariopatia

Garcia

Gilberto

Trejos

Juanita

Restrepo

Beatriz

Landázuri

Patricia

Universidad del Quindío Facultad de Ciencias de La Salud Colombia

08 2007

89 2 79 85 19 09 2006 30 01 2007 01 03 2007

This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial 4.0 International License.

OBJETIVO: Determinar a existência de associação entre os níveis plasmáticos de homocisteína, folato ou vitamina B12 e síndrome coronariana aguda em pacientes colombianos. MÉTODOS: Estudo caso-controle: foram 50 pacientes portadores de síndrome coronariana aguda e 50 pacientes ambulatoriais sem síndrome coronariana. Foram medidos os níveis de homocisteína, folato e vitamina B12 por meio de imunoensaio por quimioluminescência. Foram também medidos os níveis de colesterol e frações, triglicérides, uréia, creatinina, hemoglobina e hematócrito. RESULTADOS: As concentrações plasmáticas médias de homocisteína foram significativamente diferentes entre os casos (12,4 µmol/l ± 6,0) e os controles (9,7 µmol/l ± 2,4), p=0,01. Os níveis de ácido fólico dos casos foram menores que os dos controles (respectivamente 10,5 ng/ml ± 3,5 x 12,6 ng/ml ± 3,6; p=0,01). Foi observada relação inversa entre os níveis de folato e os de homocisteína. Não houve relação entre os níveis de vitamina B12 e os de homocisteína. Houve diferença significativa nos níveis de triglicérides entre os grupos caso e controle (respectivamente 136,91 ± 67,27 x 174,3 ± 77,6; p=0,01). A razão das chances para hiper-homocisteinemia na síndrome coronariana aguda foi de 4,45 (intervalo de confiança de 95%: 1,5 - 13,3). CONCLUSÃO: O presente estudo demonstrou associação significativa entre os níveis de homocisteína e síndrome coronariana aguda em pacientes colombianos semelhante à encontrada em populações européias e norte-americanas. Houve correlação negativa entre os níveis plasmáticos de homocisteína e os de folato. Não houve associação entre os níveis plasmáticos de homocisteína e os de vitamina B12.

Homocisteína folato vitamina B12 coronariopatia lípides ácidos pteroilpoliglutâmicos

05 09 2007

ARTIGO ORIGINAL

Homocisteína, folato e vitamina B12 em pacientes colombianos portadores de coronariopatia

Gilberto Garcia; Juanita Trejos; Beatriz Restrepo; Patricia Landázuri

Facultad de Ciencias de La Salud - Universidad Del Quindio - Colômbia

Correspondência

RESUMO

OBJETIVO: Determinar a existência de associação entre os níveis plasmáticos de homocisteína, folato ou vitamina B12 e síndrome coronariana aguda em pacientes colombianos.

MÉTODOS: Estudo caso-controle: foram 50 pacientes portadores de síndrome coronariana aguda e 50 pacientes ambulatoriais sem síndrome coronariana. Foram medidos os níveis de homocisteína, folato e vitamina B12 por meio de imunoensaio por quimioluminescência. Foram também medidos os níveis de colesterol e frações, triglicérides, uréia, creatinina, hemoglobina e hematócrito.

RESULTADOS: As concentrações plasmáticas médias de homocisteína foram significativamente diferentes entre os casos (12,4 µmol/l ± 6,0) e os controles (9,7 µmol/l ± 2,4), p=0,01. Os níveis de ácido fólico dos casos foram menores que os dos controles (respectivamente 10,5 ng/ml ± 3,5 x 12,6 ng/ml ± 3,6; p=0,01). Foi observada relação inversa entre os níveis de folato e os de homocisteína. Não houve relação entre os níveis de vitamina B12 e os de homocisteína. Houve diferença significativa nos níveis de triglicérides entre os grupos caso e controle (respectivamente 136,91 ± 67,27 x 174,3 ± 77,6; p=0,01). A razão das chances para hiper-homocisteinemia na síndrome coronariana aguda foi de 4,45 (intervalo de confiança de 95%: 1,5 – 13,3).

CONCLUSÃO: O presente estudo demonstrou associação significativa entre os níveis de homocisteína e síndrome coronariana aguda em pacientes colombianos semelhante à encontrada em populações européias e norte-americanas. Houve correlação negativa entre os níveis plasmáticos de homocisteína e os de folato. Não houve associação entre os níveis plasmáticos de homocisteína e os de vitamina B12. (Arq Bras Cardiol 2007;89(2):79-85)

Palavras-chave: Homocisteína, folato, vitamina B12, coronariopatia, lípides, ácidos pteroilpoliglutâmicos.

Introdução

As doenças cardiovasculares são a principal causa de morbimortalidade no mundo, e a segunda na Colômbia¹. Obesidade, hipercolesterolemia, tabagismo e hipertensão têm sido reconhecidos como os principais fatores de risco para doenças cardiovasculares, entretanto não explicam completamente sua patogênese e causalidade. Uma nova classe de fatores de risco emergentes para doenças cardiovasculares é o nível plasmático de homocisteína², que é um aminoácido sulfurado que resulta como um produto intermediário da via de degradação da metionina. O estilo de vida e defeitos genéticos, tais como deficiência nos níveis de ácido fólico, vitamina B12 ou B6 podem desempenhar o papel de cofatores que aumentam os níveis de homocisteína. Alguns estudos têm mostrado que até 10% dos eventos coronários podem ser atribuídos ao aumento dos níveis de homocisteína³. Outros estudos têm mostrado uma correlação negativa entre os níveis de homocisteína e os níveis plasmáticos de ácido fólico, vitamina B12 e B6^4-5. Assim, a hiper-homocisteinemia é um novo fator de risco cardiovascular que pode ser modificado pela redução da ingestão de homocisteína ou pela suplementação alimentar com vitaminas B12 e B6⁶. A hiper-homocisteinemia pode ou não estar presente como fator de risco cardiovascular, dependendo da população geográfica estudada, de forma que o risco aumentado em decorrência da hiper-homocisteinemia parece ser diferente em indianos em comparação com europeus⁷. Há poucos estudos sobre essa relação em populações latino-americanas, portanto o objetivo deste estudo é o de determinar se existe uma associação entre homocisteinemia e síndrome coronariana aguda em pacientes colombianos.

Métodos

Desenho geral do estudo - Foram comparados 50 pacientes portadores de síndrome coronariana aguda (casos), sendo 31 do sexo masculino e 19 do sexo feminino, e 50 indivíduos (controles), sendo 25 do sexo masculino e 25 do sexo feminino, com idade (entre 18 e 60 anos) e índice de massa corpórea (IMC) semelhantes. A proporção caso-controle foi de 1:1. Para o cálculo do tamanho da amostra, o estudo baseou-se na estimativa de que seriam necessários 50 pacientes para um nível de significância de 5%, com poder de 80% e uma diferença de razão das chances estimada em 1,5. A comparação abrangeu os níveis plasmáticos de homocisteína, ácido fólico e vitamina B12 de todos os 100 participantes. Os casos foram recrutados dentre os pacientes atendidos no pronto socorro do Hospital Universitário San Juan de Dios, na cidade de Armenia, por angina instável ou estável ou sintomas de infarto agudo do miocárdio com ou sem sinais eletrocardiográficos de elevação do segmento ST. Foram excluídos os pacientes fora da faixa etária ou com antecedente de coronariopatia conseqüente ao uso de medicamentos como carbamazepina, anfetamina, estrógeno ou ao uso de cocaína, ou que estivessem sob tratamento atual ou crônico com determinadas drogas que influenciam os níveis de homocisteína, como o metotrexato, trimetropina, colestiramina e ciclosporina. Foram também excluídos os pacientes portadores de insuficiência renal aguda ou crônica, diabetes mellitus, hipotireoidismo e outras formas de aterosclerose ou insuficiência cardíaca crônica. Os controles eram indivíduos atendidos no ambulatório do Hospital, sem doenças cardiovasculares ou outras doenças crônicas, como insuficiência renal. Os mesmos critérios de exclusão para os casos foram utilizados para os controles. Todos os participantes eram provenientes da Colômbia, cuja população é, em sua maior parte, oriunda de uma mistura de europeus (brancos), africanos (negros) e ameríndios (mongolóides)⁸. A cidade de Armenia está geograficamente localizada entre as ramificações central e oriental da Cordilheira dos Andes, e sua população (600.000 habitantes) pertence à auto-denominada "comunidade Paisa"⁸. Documenta-se, que nesta população, a mistura de negros e ameríndios é baixa^8-11. Jimenez e cols.¹²estimaram os componentes raciais ancestrais na "comunidade paisa" em 85% de brancos e 15% de ameríndios.

Exames laboratoriais - Foram coletadas amostras de sangue venoso dos casos à admissão, entre oito e 12 horas após o início dos sintomas e antes do início da trombólise ou tratamento com anticoagulantes, e transferidas para tubos com EDTA (Becton Dickinson). O plasma foi imediatamente obtido por centrifugação a 4ºC, por 15 minutos a 3000 rpm. Foram armazenadas alíquotas de plasma para análise por lote a 20°C, dentro da primeira hora após a coleta. Nos controles, as amostras foram obtidas após 12 horas de jejum noturno.

Os níveis plasmáticos de homocisteína, vitamina B12 e ácido fólico foram determinados pelo Immulite (Diagnostic Products Corporation, Los Angeles, Califórnia), que é um analisador de imunoensaio de bancada com recursos de acesso aleatório contínuo, que emprega ensaio de quimioiluminescência amplificada por enzima para detecção de anticorpos ou antígenos. A análise foi feita de acordo com os protocolos dos fabricantes. A variação normal dos níveis de homocisteína era de 5-15 µmol/l, a hiper-homocisteinemia era considerada leve se os valores estivessem entre 15,1 e 30 µmol/l, moderada entre 30,1 e 100 µmol/l e grave se > 100 µmol/l. Foram considerados níveis normais de ácido fólico entre seis a 17 ngr/ml, e entre 187 a 900 pgr/ml para vitamina B12¹³. Foram também realizadas glicemia e lipidemia.

Definição das variáveis - Definiu-se hipertensão como pressão sistólica acima de 140 mm Hg, e pressão diastólica acima de 90 mmHg. Definiu-se sedentarismo como menos de três dias de exercícios por semana, e tabagismo como pelo menos um cigarro por mês. Definiu-se hipercolesterolemia como colesterol > 200 mg/dl.

Análise estatística - Foi utilizada análise univariada para análise dos fatores de risco para síndrome coronariana aguda (casos). Foram calculadas as médias, os desvios-padrão (DP) e as medianas dos níveis de homocisteína, perfil lipídico, ácido fólico e vitamina B12 dos diferentes grupos. Quando adequado, foi realizada análise multivariada controlada para confundidores potenciais (tabagismo atual diário ou na maioria dos dias, idade e consumo de café, chá e álcool). Para as variáveis com distribuição normal, utilizou-se o teste t de Student para valores não pareados para comparar as variáveis contínuas entre os grupos. Para as variáveis com distribuição não normal utilizou-se o teste de Mann-Whitney. Para o cálculo das diferenças em variáveis discretas entre os grupos utilizou-se o teste do qui-quadrado, sendo também calculada a razão das chances com intervalos de confiança de 95%. A análise da correlação entre as variáveis contínuas foi feita por análise de regressão, com o programa SPSS versão 1.2.

Considerações éticas - O estudo foi revisado e aprovado pelo Conselho de Revisão Institucional (Comitê de Ética) da Universidade de Quindio, sendo assinado um termo de consentimento livre e esclarecido pelos indivíduos que concordaram em participar do estudo.

Resultados

Características iniciais dos participantes do estudo - A Tabela 1 mostra as características gerais da população estudada. Idade, sexo e IMC não foram significativamente diferentes entre os grupos (p > 0,05 para todos). O diagnóstico etiológico da síndrome coronariana aguda para os casos mostra que a maioria deles apresentou angina instável. Os fatores de risco cardiovasculares mais importantes, como hipertensão, tabagismo, sedentarismo e antecedente familiar positivo para hipertensão ou doença cardiovascular, foram mais prevalentes nos casos do que nos controles, sendo p < 0,05 para todos os fatores de risco.

Marcadores bioquímicos - A Figura 1 mostra os resultados dos níveis de lípides, glicemia e creatinina nos dois grupos. Os níveis médios de colesterol total e lipoproteínas de baixa densidade (LDL) foram maiores nos casos do que nos controles, porém sem diferença estatisticamente significativa. Os níveis de lipoproteínas de alta densidade (HDL) foram menores nos casos em comparação aos controles, mas esta diferença também não foi estatisticamente significativa. Vale notar que os níveis de triglicérides foram significativamente maiores nos controles (p = 0,02). Os níveis de outros marcadores, como as lipoproteínas de muito baixa densidade (VLDL), glicemia e creatinina não foram significativamente diferentes entre os casos e controles. Não houve correlação positiva entre os níveis de colesterol e homocisteína no grupo de casos nem no de controles. Foram obtidos achados semelhantes quando correlacionados os níveis de LDL, HDL, VLDL e triglicérides.

Níveis de homocisteína, ácido fólico e vitamina B12 nos casos e controles - Tabela 2 mostra os níveis médios de homocisteína, ácido fólico e vitamina B12 nos casos e nos controles. Os níveis de homocisteína nos controles estavam dentro dos limites normais (9,7 µmol/l ± 2,4), porém mais altos nos casos (12,4 µmol/l ± 6,0). As diferenças nas médias dos níveis de homocisteína entre os casos e os controles foram estatisticamente significativas (p = 0,004). Para a distribuição dos níveis de homocisteína, foram encontrados valores normais (1-15 µmol/l) em 80% dos casos e 98% dos controles. Níveis aumentados de homocisteína (>15 µmol/l) foram encontrados em 20% dos casos e em 2% dos controles. Níveis acima de 20 µmol/l foram encontrados nos casos, mas não nos controles (Fig. 2).

Os pacientes do grupo de casos apresentaram níveis de ácido fólico menores de maneira estatisticamente significativa quando comparados aos níveis dos controles. Apenas 8% dos controles apresentaram níveis baixos de ácido fólico, 20% níveis intermediários e 72% níveis aumentados. Em relação aos casos, 16% apresentaram níveis baixos, 40% níveis intermediários, e apenas 44% níveis aumentados (Fig. 3). Houve uma correlação negativa estatisticamente significativa entre os níveis de homocisteína e os de ácido fólico. Não houve diferenças significativas entre os casos (381±197 pg/ml) e os controles (368 ± 178 pg/ml) quanto aos níveis médios de vitamina B12. Doze por cento dos controles, mas 80% dos casos apresentaram níveis de vitamina B12 entre normal e baixo. Níveis aumentados foram mais freqüentes nos casos do que nos controles. Não houve correlação significativa entre os níveis de vitamina B12 e homocisteína nos casos nem nos controles.

Razão das chances para hiper-homocisteinemia na síndrome coronariana aguda - A razão das chances para hiper-homocisteinemia na síndrome coronariana aguda foi de 4,45 (intervalo de confiança de 95%: 1,5-13,3). Foram encontrados níveis anormalmente aumentados de homocisteína em 56% dos pacientes com angina instável, em 34% dos pacientes com elevação do segmento ST, em 5% dos pacientes com angina estável, e em 5% dos pacientes sem elevação do segmento ST (Fig. 4). Após o ajuste de variáveis confundidoras (sexo, idade), apenas os níveis de homocisteína apresentaram um correlação fortemente positiva com coronariopatia.

Discussão

Foram realizados vários estudos para demonstrar associação entre os níveis de homocisteína e doenças cardiovasculares^2,3. Muitos deles mostraram uma associação significativa^5,14,15, enquanto outros não conseguiram mostrar tal associação^4,16,17. Diferenças nas características da população estudada, como hábitos alimentares, uso de suplementos vitamínicos ou diferenças étnicas, poderiam explicar os resultados contraditórios^18,19.

Há alguma evidência de que a concentração média de homocisteína varia entre os países. Diferenças sistemáticas genuínas nas características das populações estudadas podem ser responsáveis pelas diferentes estimativas de efeito dos vários estudos. Testamos a hipótese de que a média dos níveis de homocisteína seria maior no grupo de pacientes colombianos portadores de síndrome coronariana aguda do que nos controles, como ocorre nas populações brancas. Observamos que no grupo de casos houve uma associação significativa entre síndrome coronariana aguda e hiper-homocisteinemia, sendo que a maioria deles apresentava níveis anormalmente elevados de homocisteína. Estudos em populações norte-americanas e européias estimaram que 10% do risco de coronariopatia pode ser atribuído a níveis elevados de homocisteína^3,17. Os mecanismos pelos quais a hiper-homocisteinemia poderia induzir coronariopatia são mal compreendidos, mas há evidências de dano oxidativo endotelial²⁰, proliferação de músculo liso endotelial²¹, oxidação de lipoproteínas de baixa densidade²² e redução da produção de óxido nítrico através da inibição da sintetase do óxido nítrico²³.

Níveis sanguíneos aumentados de homocisteína refletem deficiência de folato, vitamina B6 e B12. A deficiência de folato está ligada a doenças cardiovasculares⁵ e a certos tipos de câncer, particularmente o colorretal²⁴. Essas associações são provavelmente devidas aos efeitos da alteração do metabolismo do folato sobre a remetilação da homocisteína, e síntese e metilação do DNA. A redução na remetilação da homocisteína pode resultar em concentrações plasmáticas elevadas de homocisteína, o que é um fator de risco independente para doenças cardiovasculares²⁵. Como em estudos anteriores^5,15,26-27, também encontramos níveis baixos de ácido fólico nos casos. Pacientes colombianos de hospitais universitários compõem uma população de homens e mulheres predominantemente da classe trabalhadora que, provavelmente, têm uma dieta mais pobre. Chambers e cols.², Toole e cols.²⁷ verificaram que concentrações plasmáticas elevadas de homocisteína em pacientes indianos, em comparação a controles europeus brancos, eram explicadas por uma baixa concentração de folato e vitamina B 12 naqueles pacientes. Em nosso estudo, os casos apresentaram níveis baixos de folato em comparação com os controles, semelhantes aos das populações indianas e a outros resultados de estudos anteriores^15,19.

O folato plasmático, em particular, é um forte determinante da concentração de homocisteína, sendo que os níveis de homocisteína estão inversamente relacionados com o consumo de folato, atingindo-se um nível basal estável quando a ingestão de folato ultrapassa 400 µg/dia²⁵. Desta forma, Wald e cols.⁵ realizaram uma meta-análise que demonstrou uma forte evidência de que a associação entre homocisteína e doença cardiovascular é causal, e que a diminuição da concentração de homocisteína em 3 µmol/l através da ingestão de ácido fólico reduziria o risco de doenças cardiovasculares (doença cardíaca isquêmica, trombose venosa profunda e acidente vascular cerebral) em 16% a 38%, de forma análoga a de outros estudos como o HOPE-2 (Heart Outcomes Prevention Evaluation)²⁶, VISP (Vitamin Intervention for Stroke Prevention)²⁷ e WENBIT (Western Norway B-vitamin Intervention Trial)²⁸. Em nosso estudo, houve uma correlação significativa entre homocisteína e ácido fólico. Uma ingestão mais baixa de folato, que pode ser suficiente para aumentar os níveis de homocisteína, pode ser relativamente comum na população geral de muitos países e, no caso dos colombianos, não foi diferente. Jimenez e cols.¹² consideraram os componentes raciais ancestrais na "comunidade paisa" como sendo 85% de brancos e 15% de ameríndios; assim, o risco de coronariopatia nesse grupo de pacientes colombianos (RC 4,45, intervalo de confiança de 95%: 1,5-13,3) foi semelhante ao da população branca (norte-americanos e europeus). A esse respeito, Bermudez e cols.²⁹ mostraram que, entre 102 indivíduos colombianos sadios, oito apresentaram hiper-homocisteinemia moderada, sendo um deles em condições basais e os outros sete após sobrecarga de metionina, talvez devido à deficiência de vitamina B6 ou ácido fólico. Em contraste com o ácido fólico, não encontramos correlação entre os níveis de vitamina B12 e os de homocisteína. Deve ser notado que há controvérsias sobre essa relação, e que os hábitos alimentares podem influenciar muito os níveis plasmáticos de vitamina B12^{4,19, 26}.

Por outro lado, durante alguns anos, as atenções estiveram voltadas para o papel de variáveis genéticas para homocistinúria^17,30 como possível causa das altas concentrações de homocisteína observadas em coronariopatas. Polimorfismos em enzimas críticas das vias bioquímicas do metabolismo da homocisteína (cistationina b-sintetase, metionina sintetase e metilenotetrahidrofolato redutase – MTHFR) também poderiam levar à hiper-homocisteinemia. Deficiências dessas enzimas, embora raras, têm sido descritas e estão associadas a hiper-homocisteinemia e notadamente também a doenças vasculares³¹. Foram descritos dois polimorfismos variantes relativamente comuns na codificação genética da MTHFR³¹. Um deles, a mutação C677T, também pode estar associado a hiper-homocisteinemia, especialmente na presença de concentrações mais baixas de folato. Na Colômbia, Bermudez e cols.²⁹ demonstraram uma associação positiva entre homozigotos do polimorfismo 677 da MTHFR em pacientes hiper-homocisteinêmicos identificados por teste de sobrecarga de metionina; demonstraram também que a freqüência desse polimorfismo na Colômbia é a mais alta descrita na literatura.

Além disso, o presente estudo mostrou que os perfis lipídicos estavam moderadamente elevados nos pacientes, mas diferentemente de estudos anteriores, não houve associação entre os níveis de colesterol total, LDL e homocisteína³². Ao contrário do que era de se esperar, apenas os níveis de triglicérides foram maiores nos controles em comparação com os casos. Acreditamos que isso não pode ser explicado por diferenças na composição étnica, mas nossos achados levantam a possibilidade de que defeitos genéticos e/ou fatores ambientais possam influenciar o metabolismo de homocisteína nesse grupo de pacientes.

Conclusão

Em resumo, mostramos que, como em vários estudos realizados em populações européias e norte-americanas, existe uma associação entre o grau de hiper-homocisteinemia e baixos níveis plasmáticos de folato e síndrome coronariana aguda em pacientes colombianos. Estudos futuros deverão ajudar a definir o papel do polimorfismo genético sobre as enzimas do metabolismo da homocisteína e do folato e seu papel na doença coronariana.

Potencial Conflito de Interesses

Declaro não haver conflitos de interesses pertinentes.

Fontes de Financiamento

O presente estudo não teve fontes de financiamento externas.

Vinculação Acadêmica

Não há vinculação desse estudo a programas de pós-graduação.

Correspondência:

Patricia Landázuri

Av. Bolivar 12 N - Armenia (Quindio)

Colômbia - América do Sul

E-mail:

plandazu@uniquindio.edu.co

Artigo recebido em 19/09/06; revisado recebido em 30/01/07; aceito em 01/03/07.

1. Departamento Administrativo Nacional de Estadística (DANE). Defunciones totales por sexo: 20 principales causas. 1996-2001. Bogotá (Colombia); 2001.

Defunciones totales por sexo: 20 principales causas. 1996-2001 2001

2. Gravina-Taddei CF, Batlouni M, Sarteschi C, Baltar VT, Salvarini NAC, Bertolami MC, et al. Hyperhomocysteinemia as a risk factor for coronary atherosclerotic diseases in the elderly. Arq Bras Cardiol. 2005; 85: 166-73.

Hyperhomocysteinemia as a risk factor for coronary atherosclerotic diseases in the elderly

Arq Bras Cardiol 2005 166 73 85

Gravina-Taddei

Batlouni

Sarteschi

Baltar

Salvarini

NAC

Bertolami

3. Boushey CJ, Beresford SA, Ommenn GS, Motulsky AG. A quantitative assessment of plasma homocysteine as a risk factor for vascular disease: probable benefits of increasing folic acid intakes. JAMA. 1995; 274 (13): 1049-57.

A quantitative assessment of plasma homocysteine as a risk factor for vascular disease: probable benefits of increasing folic acid intakes

JAMA 1995 1049 57 274

Boushey

Beresford

Ommenn

Motulsky

4. Selhub J, Jaques PF, Wilson P, Rush D, Rosenberg IH. Vitamin status and intake as primary determinants of homocysteinemia in and eldery population. JAMA. 1993; 270: 2693-8.

Vitamin status and intake as primary determinants of homocysteinemia in and eldery population

JAMA 1993 2693 8 270

Selhub

Jaques

Wilson

Rush

Rosenberg

5. Wald DS, Law M, Morris JK Homocysteine and cardiovascular disease: evidence on causality from a meta-analysis. BMJ. 2002; 325: 1202.

Homocysteine and cardiovascular disease: evidence on causality from a meta-analysis

BMJ 2002 1202 325

Wald

Law

Morris

6. Schnyder G, Roffi M, Flammer Y. Effect of homocysteine lowering therapy with folic - acid, vitamin B(12), and Vitamin B(6) on clinical outcome after percutaneous coronary. Intervention: the Swiss Herat study a randomized controlled trial. JAMA. 2002; 288: 973-9.

Effect of homocysteine - lowering therapy with folic - acid, vitamin B(12), and Vitamin B(6) on clinical outcome after percutaneous coronary: Intervention: the Swiss Herat study a randomized controlled trial

JAMA 2002 973 9 288

Schnyder

Roffi

Flammer

7. Sastry BKS, Indira N, Anand B, Kedarnath, Surya Prabha B, Soma Raju B. A casecontrol study of plasma homocysteine levels in South Indians with and without coronary artery disease. Indian Heart J. 2001; 53: 749-53.

A case-control study of plasma homocysteine levels in South Indians with and without coronary artery disease

Indian Heart J 2001 749 53 53

Sastry

BKS

Indira

Anand

Kedarnath Surya Prabha

Soma Raju

8. Agudelo LE. Genesis del pueblo antioqueño. Bogotá: Era cósmica, 1986.

Genesis del pueblo antioqueño 1986

Agudelo

9. Parson JJ. Antioqueño colonization in western Colombia. Berkeley: University of California Press, 1949.

Antioqueño colonization in western Colombia 1949

Parson

10. Bravo ML, Valenzuela CY, Blabco R, Arcos OM. Polymorphism and phyletic relationships of the paisa community from Antioquia (Colombia). Gene Geogr. 1996; 10: 11-7.

Polymorphism and phyletic relationships of the paisa community from Antioquia (Colombia)

Gene Geogr 1996 11 7 10

Bravo

Valenzuela

Blabco

Arcos

11. Arcos-Burgos M, Bravo ML. Evaluación epidemiológico-genética para labio hendido con o sin paladar hendido en la población de Antioquia. [Máster thesis] Antioquia: Faculty of Exact Sciences. University of Antioquia; 1992.

Evaluación epidemiológico-genética para labio hendido con o sin paladar hendido en la población de Antioquia 1992

Arcos-Burgos

Bravo

12. Jimenez I, Mora O, Lopez G, Jimenez ME, Zuluaga L, Isaza R, et al. Idiopathic epilepsy with generalized tonic clonic seizures in Antioquia, Colombia: is the joint Amerindian and Negroid racial admixture the cause of its high prevalence? Biol Res. 1996; 29 (3): 297-304.

Idiopathic epilepsy with generalized tonic clonic seizures in Antioquia, Colombia: is the joint Amerindian and Negroid racial admixture the cause of its high prevalence?

Biol Res 1996 297 304 3 29

Jimenez

Mora

Lopez

Jimenez

Zuluaga

Isaza

13. Suárez T, Torrealba M, Villegas N, Osorio C, García-Casal MNO. Deficiencias de hierro, ácido fólico y vitamina B12 en relación a anemia, en adolescentes de una zona con alta incidencia de malformaciones congénitas en Venezuela. ALAN. 2005; 55: (2): 118-23.

Deficiencias de hierro, ácido fólico y vitamina B12 en relación a anemia, en adolescentes de una zona con alta incidencia de malformaciones congénitas en Venezuela

ALAN 2005 118 23 2 55

Suárez

Torrealba

Villegas

Osorio

García-Casal

MNO

14. Robinson K, Mayer EL, Miller DP, Green R, Vanlente F, Gupta A, et al. Hyperhomocysteinemia and low pyridoxal phosphate: common and independent reversible risk factor for coronary artery disease. Circulation. 1995; 92: 2825-30.

Hyperhomocysteinemia and low pyridoxal phosphate: common and independent reversible risk factor for coronary artery disease

Circulation 1995 2825 30 92

Robinson

Mayer

Miller

Green

Vanlente

Gupta

15. Graham IM, Daly LE, Refsum HM, Robinson K, Brattstrom LE, Ueland PM, et al. Plasma homocysteine as risk factor for vascular disease. The European Concerted Action project. JAMA. 1997; 277: 1775-81.

Plasma homocysteine as risk factor for vascular disease: The European Concerted Action project

JAMA 1997 1775 81 277

Graham

Daly

Refsum

Robinson

Brattstrom

Ueland

16. Ford ES, Smith SJ, Stroup DF, Steinberg KK, Mueller PW, Thacker SB. Homocyst(e)ine and cardiovascular disease: a systematic review of the evidence with special emphasis on case-control studies and nested case control studies. Int J Epidemiol. 2002; 31: 59-70.

Homocyst(e)ine and cardiovascular disease: a systematic review of the evidence with special emphasis on case-control studies and nested case control studies

Int J Epidemiol 2002 59 70 31

Ford

Smith

Stroup

Steinberg

Mueller

Thacker

17. Lewis SJ, Ebrahim S, Smith GD. Meta-analysis of MTHFR 677C®T polymorphism and coronary heart disease: does totality of evidence support causal role for homocysteine and preventive potential of folate?. BMJ. 2005; 331 (7524): 1053.

Meta-analysis of MTHFR 677C->T polymorphism and coronary heart disease: does totality of evidence support causal role for homocysteine and preventive potential of folate?

BMJ 2005 1053 7524 331

Lewis

Ebrahim

Smith

18. Chambers JC, Kooner JS. Homocysteine: a novel risk factor for coronary heart disease in UK Indian Asians. Heart. 2001; 86: 121-2.

Homocysteine: a novel risk factor for coronary heart disease in UK Indian Asians

Heart 2001 121 2 86

Chambers

Kooner

19. Hughes K, Ong CJ. Homocysteine, folate, vitamin B12, and cardiovascular risk in Indians, Malays, and Chinese in Singapore. J Epidemiol Community Health. 2000; 54: 31-4.

Homocysteine, folate, vitamin B12, and cardiovascular risk in Indians, Malays, and Chinese in Singapore

J Epidemiol Community Health 2000 31 4 54

Hughes

Ong

20. Zhang C, Cai Y, Adachi MT, Oshiro S, Aso T, Kaufman RJ, et al. Homocysteine induces programmed cell death in human vascular endothelial cells through activation of the unfolded protein response. J Biol Chem., 2001; 276: 35867-74.

Homocysteine induces programmed cell death in human vascular endothelial cells through activation of the unfolded protein response

J Biol Chem. 2001 35867 74 276

Zhang

Cai

Adachi

Oshiro

Aso

Kaufman

21. Shinichi N, Tawara J, Toyoda H, Kitamura K, Komurasaki T. A novel homocysteine-responsive gene, smap8, modulates mitogenesis in rat vascular smooth muscle cells Eur J Biochem. 2003; 270: 2521-31.

A novel homocysteine-responsive gene, smap8, modulates mitogenesis in rat vascular smooth muscle cells

Eur J Biochem 2003 2521 31 270

Shinichi

Tawara

Toyoda

Kitamura

Komurasaki

22. Halvorsen B, Brude I, Drevon CA, Nyssom J, Ose L, Christiansen EM, et al. Effect of homocysteine on copper ion-catalyzed, azo compound-initiated and mononuclear cell-mediated oxidative modification of low density lipoprotein. J Lipid Res. 1996; 37: 1591-600.

Effect of homocysteine on copper ion-catalyzed, azo compound-initiated and mononuclear cell-mediated oxidative modification of low density lipoprotein

J Lipid Res 1996 1591 600 37

Halvorsen

Brude

Drevon

Nyssom

Ose

Christiansen

23. Fatini C, Sofi F, Gori AM, Sticchi E, Marcucci R, Lenti M, et al. Endothelial nitric oxide synthase 786T>C, but not 894G>T and 4a4b, polymorphism influences plasma homocysteine concentrations in persons with normal vitamin status. Clin Chem. 2005; 51: 1159-64.

Endothelial nitric oxide synthase -786T>C, but not 894G>T and 4a4b, polymorphism influences plasma homocysteine concentrations in persons with normal vitamin status

Clin Chem 2005 1159 64 51

Fatini

Sofi

Gori

Sticchi

Marcucci

Lenti

24. Kim Y-I Folate and DNA Methylation: A Mechanistic link between folate deficiency and colorectal cancer? Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2004; 13: 511-9.

Folate and DNA Methylation: A Mechanistic link between folate deficiency and colorectal cancer?

Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2004 511 9 13

Kim

Y-I

25. Lucock M. Is folic acid the ultimate functional food component for disease prevention? BMJ. 2004; 328; 211-4.

Is folic acid the ultimate functional food component for disease prevention?

BMJ 2004 211 4 328

Lucock

26. Homocysteine Lowering with Folic Acid and B Vitamins in Vascular Disease. The Heart Outcomes Prevention Evaluation HOPE-2 Investigators. N Engl J Med. 2006; 354: 1567-77.

Homocysteine Lowering with Folic Acid and B Vitamins in Vascular Disease: The Heart Outcomes Prevention Evaluation HOPE-2 Investigators

N Engl J Med 2006 1567 77 354

27. Toole JF, Malinow MR, Chambless LE, Spence JD, Pettigrew LC, Howard VJ, et al. Lowering plasma total homocysteine to prevent recurrent stroke, myocardial infarction, and death in ischemic stroke patients: results of the Vitamin Intervention for Stroke Prevention (VISP) randomized trial. JAMA. 2004; 291 (5): 565-75.

Lowering plasma total homocysteine to prevent recurrent stroke, myocardial infarction, and death in ischemic stroke patients: results of the Vitamin Intervention for Stroke Prevention (VISP) randomized trial

JAMA 2004 565 75 5 291

Toole

Malinow

Chambless

Spence

Pettigrew

Howard

28. Bleie Ø, Refsum H, Ueland PM, Vollset SE, Guttormsen AB, Nexo E, et al. Changes in basal and postmethionine load concentrations of total homocysteine and cystathionine after B vitamin intervention. Am J Clin Nutr. 2004; 80: 641-8.

Changes in basal and postmethionine load concentrations of total homocysteine and cystathionine after B vitamin intervention

Am J Clin Nutr 2004 641 8 80

Bleie

Refsum

Ueland

Vollset

Guttormsen

Nexo

29. Bermúdez M, Briceño I, Gil F, Bernal J. Homocisteína y polimorfismos de cistationina b sintasa y metilentetrahidrofolato reductasa en población sana de Colombia. Revista Colombiana Médica. 2006; 37: 46-52.

Homocisteína y polimorfismos de cistationina beta sintasa y metilentetrahidrofolato reductasa en población sana de Colombia

Revista Colombiana Médica 2006 46 52 37

Bermúdez

Briceño

Gil

Bernal

30. Klerk M, Verhoef P, Clarke R, Blom HJ, Kok FJ, Schouten EG, and the MTHFR Studies Collaboration Group. MTHFR 677C. T polymorphism and risk of coronary heart disease: a meta-analysis. JAMA. 2002; 288: 2023-31.

MTHFR 677C: T polymorphism and risk of coronary heart disease: a meta-analysis

JAMA 2002 2023 31 288

Klerk

Verhoef

Clarke

Blom

Kok

Schouten

31. Brattström L, Wilcken D, Öhrvick J, Brudin L. Common methylenetetrahydrofolate reductase gene mutation leads to hyperhomocysteinemia but not to vascular disease: the results of a meta-analysis. Circulation. 1998; 98: 2520-6.

Common methylenetetrahydrofolate reductase gene mutation leads to hyperhomocysteinemia but not to vascular disease: the results of a meta-analysis

Circulation 1998 2520 6 98

Brattström

Wilcken

Öhrvick

Brudin

32. Qujeb D, Omran TS, Hosini L. Correlation between total homocysteine, low-density lipoprotein cholesterol and high-density lipoprotein cholesterol in the serum of patients with myocardial infarction. Clin Biochem. 2001; 34 (2): 97-101.

Correlation between total homocysteine, low-density lipoprotein cholesterol and high-density lipoprotein cholesterol in the serum of patients with myocardial infarction

Clin Biochem 2001 97 101 2 34

Qujeb

Omran

Hosini

Original Articles

Homocysteine, folate and vitamin B12 in colombian patients with coronary disease

OBJECTIVE: To determine the occurrence of association between homocysteine, folate, or vitamin B12 plasma levels and acute coronary syndrome in Colombian patients. METHODS: Case control study: cases were 50 patients with acute coronary syndrome and controls were 50 outpatients without coronary syndrome. Homocysteine, folate and vitamin B12 levels were determined by means of chemiluminescence immunoassay. Cholesterol and lipoproteins, triglycerides, BUN, creatinine, hemoglobin and hematocrit were also measured. RESULTS: Mean homocysteine plasma concentrations were significantly different between cases (12.4 µmol/l ± 6.0) and controls (9.7 µmol/l ± 2.4), p=0.01. The folic acid levels of the cases were lower than those of the control patients (10.5 ng/ml ± 3.5 vs 12.6 ng/ml ± 3.6, respectively, p=0.01). An inverse relationship was found between folate and homocysteine levels. No relationship was observed between vitamin B12 levels and homocysteine levels. There was a significant difference in triglyceride levels between case and control groups (136.91 ± 67.27 vs 174.3 ± 77.6, respectively, p=0.01). The odds ratio for hyperhomocysteinemia in acute coronary syndrome was 4.45 (95% confidence interval: 1.5 - 13.3). CONCLUSION: The present study found a significant association between homocysteine levels and acute coronary syndrome in Colombian patients, similarly to the European and North American populations. There was a negative correlation between homocysteine plasma levels and folate levels. No association between plasmatic levels of homocysteine and those of vitamin B12 was observed.

Homocysteine folate vitamin B12 coronary disease lipids pteroypolyglutamic acids

ORIGINAL ARTICLE

Homocysteine, folate and vitamin B12 in colombian patients with coronary disease

Gilberto Garcia; Juanita Trejos; Beatriz Restrepo; Patricia Landázuri

Facultad de Ciencias de La Salud - Universidad Del Quindio - Colômbia - South America

Mailing address

SUMMARY

OBJECTIVE: To determine the occurrence of association between homocysteine, folate, or vitamin B12 plasma levels and acute coronary syndrome in Colombian patients.

METHODS: Case control study: cases were 50 patients with acute coronary syndrome and controls were 50 outpatients without coronary syndrome. Homocysteine, folate and vitamin B12 levels were determined by means of chemiluminescence immunoassay. Cholesterol and lipoproteins, triglycerides, BUN, creatinine, hemoglobin and hematocrit were also measured.

RESULTS: Mean homocysteine plasma concentrations were significantly different between cases (12.4 µmol/l ± 6.0) and controls (9.7 µmol/l ± 2.4), p=0.01. The folic acid levels of the cases were lower than those of the control patients (10.5 ng/ml ± 3.5 vs 12.6 ng/ml ± 3.6, respectively, p=0.01). An inverse relationship was found between folate and homocysteine levels. No relationship was observed between vitamin B12 levels and homocysteine levels. There was a significant difference in triglyceride levels between case and control groups (136.91 ± 67.27 vs 174.3 ± 77.6, respectively, p=0.01). The odds ratio for hyperhomocysteinemia in acute coronary syndrome was 4.45 (95% confidence interval: 1.5 - 13.3).

CONCLUSION: The present study found a significant association between homocysteine levels and acute coronary syndrome in Colombian patients, similarly to the European and North American populations. There was a negative correlation between homocysteine plasma levels and folate levels. No association between plasmatic levels of homocysteine and those of vitamin B12 was observed.

Key words: Homocysteine; folate; vitamin B12; coronary disease; lipids; pteroypolyglutamic acids.

Introduction

Cardiovascular diseases are the major cause of morbidity and mortality worldwide and are the second cause of death in Colombia¹. Obesity, hypercholesterolemia, smoking and hypertension have been recognized as major risk factors for cardiovascular diseases; however, they do not fully explain the pathogenesis and causality of these diseases. A new class of emerging risk factor for cardiovascular diseases is homocysteine plasma levels². Homocysteine is a sulphur-containing amino acid that results as an intermediary product of the methionine degradation pathway. Life style and genetic defects such as folic acid and vitamin B12 or B6 deficiencies can play a role as cofactors that increase homocysteine levels. Some studies have shown that up to 10% of coronary events can be attributed to the increase in homocysteine levels³. Additional studies have shown a negative correlation between homocysteine levels and folic acid and vitamin B12 and B6 plasma levels^4-5. Thus, hyperhomocysteinemia is a new cardiovascular risk factor that could be modified by reducing homocysteine intake or by supplementing the diet with vitamin B12 or B6⁶. Hyperhomocysteinemia can be present as a cardiovascular risk factor or not, depending on the geographic population studied; thus, the increased risk due to hyperhomocysteinemia seems to be different in Indians as compared to europeans⁷. There are few studies about this relationship in latin-american populations; therefore, this study aims to determine the occurrence of association between homocystinemia and acute coronary syndrome in colombian patients.

Methods

General study design - We compared 50 patients with acute coronary syndrome - 31 males and 19 females - patients with acute coronary syndrome (cases), to 50 individuals - 25 males and 25 females - with similar age (between 18 and 60 years) and body mass index (BMI). The case control ratio was 1:1. For sample size calculation, the study was based on the estimate that 50 patients would be required for a 5% significance level with 80% power and an estimated OR difference of 1.5. Comparisons involved homocysteine, folic acid, and vitamin B12 plasma levels in all 100 subjects. Cases were recruited among patients admitted to the emergency room of the University Hospital San Juan de Dios in Armenia city, with unstable or stable angina or with symptoms of acute myocardial infarction with or without electrocardiographic signs of elevated ST segment. Patients out of the age range or with history of coronary heart disease resulting from the use of drugs such as carbamazepine, amphetamines, estrogens, or from cocaine consumption, or who were under current or chronic use of certain drugs that influence homocysteine levels, such as methotrexate, trimethoprim, cholestyramine and cyclosporine were excluded. Patients with chronic or acute renal insufficiency, diabetes mellitus, hypothyroidism, and other forms of atherosclerosis or chronic heart failure were also excluded. Controls were subjects treated in the outpatient clinic of the Hospital, who had no cardiovascular disease or other chronic diseases such as renal failure. The same exclusion criteria for the cases were also applied to the control subjects. All subjects were from Colombia; the colombian population stems mostly from a mixture of europeans (caucasoids), africans (negroids) and amerindians (mongoloids)⁸. The city of Armenia is geographically located between the central and eastern branches of the Andean mountains. The population of Armenia (600,000 inhabitants) belongs to the self-called "paisa community"⁸. In this population the mixture of negroid and amerindian populations has been documented to be low^8-11. Jimenez et al¹²have estimated ancestral racial components in the "paisa community" at 85% caucasian and 15% amerindian.

Laboratory assays - Venous blood samples from the cases were obtained at baseline from eight to twelve hours after symptom presentation and before the beginning of thrombolysis or anticoagulant treatment, and transferred into EDTA-coated tubes (Becton Dickinson). Plasma was immediately obtained by centrifugation at 4°C, for 15 minutes at 3000 rpm. Aliquots of plasma were stored for batch analysis at 20°C within 1 hour of sampling. In the controls, samples were obtained after an overnight 12-hour fast.

Plasma levels of homocysteine, vitamin B12 and folic acid were assayed by the Immulite analyzer (Diagnostic Products Corporation, Los Angeles, California) which is a bench top immunoassay analyzer, with continuous random-access capabilities, that uses enzyme-amplified chemiluminescence chemistry for antibody or antigen detection. Analysis was performed according to the manufacturers’ protocols. Normal range of homocysteine levels was 5-15 µmol/l, hyperhomocysteinemia was considered mild if values were between 15.1 to 30 µmol/l, moderate between 30.1 to 100 µmol/L and severe if > 100 µmol/l. Folic acid levels were considered normal between 6 to17 ngr/ml, and those of vitamin B12 were considered normal between 187 to 900 pgr/ml¹³. Additional laboratory assays were glycemia and lipids.

Definition of variables - Hypertension was defined as a systolic blood pressure above 140 mm Hg and diastolic blood pressure above 90 mm Hg; sedentary life style was defined as less than three days of exercise per week, and smoking status denoted at least one cigarette per month. Hypercholesterolemia was defined as cholesterol > 200 mg/dl.

Statistical analysis - For the examination of risk factors for acute coronary syndrome (cases) the data were examined with univariate analysis. The mean and standard deviation (SD) and median of homocysteine, lipid profile, folic acid, and vitamin B12 levels of the different groups were measured. When appropriate, multivariate analysis adjusted for potential confounders (current smoking daily or most days; age; and coffee, tea and alcohol intake) was performed. For variables with normal distribution the Student’s t test for unpaired values was performed to compare the continuous variables between the groups. For variables with non-normal distribution the Mann-Whitney test was performed. The Chi-square test was performed to calculate the differences in discrete variables between the groups, and the odds ratio with a 95% confidence interval was also calculated. Correlation between continuous variables was analyzed by regression analysis using the SPSS software version 12.

Ethical considerations - The study was revised and approved by the Institutional Review Board (Ethics Committee) of the University of Quindio and an informed consent was signed by the subjects who agreed to participate in the study.

Results

Baseline characteristics of the study participants - The general characteristics of the study population are shown in Table 1. Age, gender and BMI were not significantly different between the groups (all p>0.05). The etiologic diagnosis of the acute coronary syndrome for the cases shows that most of the cases had unstable angina. Major cardiovascular risk factors such as hypertension, smoking status, sedentary life stile, and a positive family history for hypertension or cardiovascular disease were more prevalent in the cases than in the controls, p<0.05 for all risk factors.

Biochemical markers - Results of glycemia, lipid and creatinine levels in both groups are shown in Figure 1. Mean levels of total cholesterol and low-density lipoproteins (LDL) were higher in the cases and lower in the controls but without a statistically significant difference. High-density lipoprotein (HDL) levels were lower in cases compared to controls, but this difference was not statistically significant either. It is noteworthy that triglyceride levels were significantly higher in controls (p = 0.02). The levels of other markers such as very-low-density lipoproteins (VLDL), glycemia and creatinine were not significantly different between cases and control patients. No positive correlation was observed between cholesterol and homocysteine levels, either in the case group or in the control group. Similar findings were obtained when LDL, HDL, VLDL and triglyceride levels were correlated.

Homocysteine, folic acid and vitamin B12 levels in cases and controls - The mean levels of homocysteine, folic acid and vitamin B12 in cases and controls are shown in Table 2. Homocysteine levels in controls were within normal limits (9.7 µmol/l ± 2.4) but were higher in cases (12.4 µmol/l ± 6.0). The differences in mean homocysteine levels between cases and controls were statistically significant (p=0.004). For distribution of homocysteine levels, the normal range (1-15 µmol/l) was found in 80% of cases and 98% of controls. The upper range of homocysteine levels (>15 µmol/l) was found in 20% of cases and in 2% of controls. Levels higher than 20 µmol/l were found in cases but not in controls (Figure 2).

Patients in the case group had lower levels of folic acid in a statistically significant manner, in comparison with control levels. Only 8% of the controls had low levels of folic acid, 20% had intermediary levels, and 72% had folic acid levels in the upper range. In relation to cases, 16% had low levels, 40% had intermediary levels, and only 44% had levels in the upper range (Figure 3). A statistically significant negative relation was observed between homocysteine levels and folic acid levels. There were no significant differences between cases (381±197 pg/ml) and controls (368±178 pg/ml) in relation to mean levels of vitamin B12. Twelve percent of the controls but 80% of the cases were in the lower to normal range of vitamin B12 levels. Upper levels were most frequent in cases than in controls. There was no significant correlation between levels of vitamin B12 and homocysteine, either in cases or in controls.

Odd ratio for hyperhomocysteinemia in acute coronary syndrome - The odds ratio for hyperhomocysteinemia in acute coronary syndrome was 4.45 (95% confidence interval: 1.5-13.3). Abnormal higher levels of homocysteine were found in 56% of the patients with unstable angina, in 34% of the patients with elevated ST, in 5% of the patients with stable angina and in 5% of the patients with non-elevated ST (Figure 4). After adjustment for confounding variables (gender, age), only homocysteine levels had a strong positive correlation with coronary disease.

Discussion

Several studies have been performed to demonstrate association between homocysteine levels and cardiovascular diseases^2,3. Many of them have found a significant association^5,14,15but others have failed to show this association^4,16,17. Differences in the characteristics of the study population such as nutritional habits, the use of vitamin supplements or ethnic differences could explain the contradictory results^18,19.

There is some evidence that the mean homocysteine concentration varies between countries. Genuine systematic differences in the characteristics of the populations studied may account for the different estimates of effect in various studies. We tested the hypothesis that the mean homocysteine level was higher in the colombian group of patients with acute coronary syndrome than in controls, as occurs in caucasian populations. In the group of patients with acute coronary syndrome, we found a significant association between this disease and hyperhomocysteinemia; most of our patients with acute coronary syndrome had abnormally elevated levels of homocysteine. Studies in north american and european population have estimated that a 10% risk of coronary artery disease may be attributable to elevated homocysteine^3,17. The mechanisms of how hyperhomocysteinemia induces coronary disease are poorly understood but there are evidences of an endothelial oxidative damage²⁰, endothelial smooth muscle proliferation²¹, oxidation of low-density lipoproteins²² and reduction of the nitric oxide production through inhibition of the nitric oxide synthase²³.

Increased blood levels of homocysteine reflect deficiency of folate, and vitamins B6 and B12. Folate deficiency is linked to cardiovascular diseases⁵and certain cancers, particularly colorectal cancer²⁴. These associations are likely due to the effects of altered folate metabolism on homocysteine remethylation, DNA synthesis, and DNA methylation. Reduced homocysteine remethylation can result in an elevated plasma homocysteine concentration, which is an independent risk factor for cardiovascular disease²⁵. Similarly to previous studies^5,15,26,27 we found low levels of folic acid in the cases. Colombian patients from a university hospital are a population predominantly of working class men and women, who, very likely, have a poorer diet . Chambers et al² and Toole et al²⁷ found that elevated plasma homocysteine concentrations in indian asian patients, compared with european white controls, were explained by their low folate and vitamin B12 concentration. In our study patients had low folate when compared with controls, similar to indian asian populations and other results from previous studies^15,19.

Plasma folate in particular is a strong determinant of homocysteine concentration; homocysteine levels are inversely related to folate consumption, reaching a stable baseline level when folate intake exceeds 400 ug/day²⁵. In this way, in Wald et al’s²⁶ meta-analysis, they found a strong evidence that the association between homocysteine and cardiovascular disease is causal and that lowering homocysteine concentrations by 3 µmol/l from current levels by increasing folic acid intake would reduce the risk of cardiovascular disease (ischemic heart disease, deep vein thrombosis and stroke) by between 16% to 38%; these results are similar to those of other studies such as HOPE-2 (Heart Outcomes Prevention Evaluation)²⁶, VISP (Vitamin Intervention for Stroke Prevention)²⁷ and WENBIT (Western Norway B-vitamin Intervention Trial)²⁸. In our study there was a significant correlation between homocysteine and folic acid. A lower folate intake that can be enough to raise homocysteine levels may be relatively common in the general population in many countries, and it was not different in the case of the colombians. Jimenez et al¹²have estimated ancestral racial components in the "paisa community" as 85% caucasian and 15% amerindian; in this colombian group of patients the risk of coronary artery disease (OR 4.45, 95% confidence interval: 1.5-13.3) was similar to that of caucasians (north american and european populations). In this respect, Bermudez et al²⁹found that among 102 healthy colombian individuals, 8 were identified with moderate hyperhomocysteinemia, of which one at baseline and seven post methionine load, perhaps because of vitamin B6 or folic acid deficiency. In contrast to folic acid, we did not find a correlation between vitamin B12 and homocysteine levels. It should be noted that there is a controversy about this correlation and that nutritional habits could greatly influence the plasmatic levels of vitamin B12^4,19,26.

On the other hand, for some years, attention focused on the role of genetic variables for homocystinuria^17,30 as a possible cause of the high homocysteine concentrations seen in patients with coronary artery disease. Polymorphisms in critical enzymes of the biochemical pathways of the homocysteine metabolism (cystathionine b-synthase, methionine synthase and methylenetetrahydrofolate reductase MTHFR) could also lead to high homocysteine levels. Deficiencies of these enzymes, although rare, have been described, and are associated with hyperhomocysteinemia and notably with vascular diseases³¹. Two relatively common variant polymorphisms in the gene coding for MTHFR have been described³¹. One of these, the C677T mutation, may also be associated with hyperhomocysteinemia especially in the presence of lower folate concentrations. In Colombia, Bermudez et al²⁹studied hyperhomocysteinemic patients identified by the methionine load test and found a positive association with homozygous for MTHFR 677 polymorphism; they also found that the frequency of this polymorphism in Colombia is the highest reported in the literature.

In addition, the present study shows that lipid profiles were moderately elevated in patients, but, in contrast with previous studies, there was no association between the levels of total cholesterol, LDL and homocysteine³². Unexpectedly, only triglyceride levels were higher in controls compared to cases. We think that this cannot be explained by the differences in ethnic composition, but our findings raise the possibility that genetic defects and or environmental factors may influence the homocysteine metabolism in this group of patients.

In summary, we have discovered that, like in the findings of several studies of european and north american populations, there is an association between hyperhomocysteinemia and low levels of plasma folate and acute coronary syndrome in colombian patients. Further studies should help define the role of genetic polymorphism in folate and homocysteine metabolism enzymes and their role in coronary disease.

Potential Conflict of Interest

No potential conflict of interest relevant to this article was reported.

Sources of Funding

There were no external funding sources for this study.

Study Association

This study is not associated with any graduation program.

References

Mailing address:

Patricia Landázuri

Av. Bolivar 12 N - Armenia (Quindio)

Colombia - South America

E-mail:

plandazu@uniquindio.edu.co

Manuscript received September 19, 2006; revised manuscript received January 01, 2007; accepted March 03, 2007.