Instituto do Coração do Hospital das Clínicas - FMUSP - São Paulo, SP - Brasil
Até recentemente, a estrutura miocárdica nas cardiopatias congênitas não havia sido extensamente analisada, e somente há 15 ou 20 anos surgiram os primeiros estudos na literatura.
Na primeira metade do século passado, o primeiro desafio no estudo das cardiopatias congênitas foi a compreensão da morfologia e a abordagem diagnóstica. A morfologia já vem sendo estudada há mais de um século e, hoje, a anatomia de virtualmente todas as anomalias foi esclarecida.
Com o advento da cirurgia cardíaca na década de 1950, o passo seguinte era buscar um tratamento definitivo ou paliativo dos defeitos, o que, em grande parte, também foi alcançado atualmente.
Paralelamente aos avanços dos métodos diagnósticos e das técnicas cirúrgicas, a abordagem clínica também passou por um enorme progresso durante as últimas cinco décadas. Fazia-se necessária a especialização de clínicos e cirurgiões para que se pudesse compreender a evolução tardia das patologia se tratar as lesões residuais dos pacientes portadores de cardiopatias congênitas, que hoje sobrevivem até a adolescência e idade adulta.
As próximas metas a serem atingidas são a prevenção do remodelamento miocárdico através de uma abordagem precoce dos defeitos e a compreensão das anomalias miocárdicas prévias ou intrínsecas.
A morfologia cardíaca distorcida nas cardiopatias congênitas leva a conseqüências hemodinâmicas variáveis que promovem adaptação miocárdica e podem acabar induzindo insuficiência cardíaca1. Uma vez que essas condições particulares de sobrecarga de volume e de pressão estão presentes desde a morfogênese cardíaca, o processo de remodelamento ocorre paralelamente ao processo de crescimento cardíaco antes e após o nascimento.
Embora o termo "remodelamento miocárdico" seja algumas vezes tomado como sinônimo de "dilatação cardíaca", seu conceito implica uma série de alterações em tamanho, forma e função do coração que histologicamente correspondem a hipertrofia ou perda (por necrose ou apoptose) dos miócitos, alterações na quantidade de matriz extracelular (principalmente fibrose), e alterações na microvasculatura, como proliferação capilar2. Particularmente em crianças pequenas, o mecanismo de hiperplasia dos miocardiócitos também pode fazer parte deste processo.
O remodelamento miocárdico histológico tem sido estudado em diferentes tipos de defeitos congênitos, embora não extensamente. Foi documentado um aumento da fibrose miocárdica intersticial em atresia tricúspide3,4, tetralogia de Fallot5, anomalia de Ebstein6 e na atresia pulmonar com septo interventricular íntegro7, enquanto que na síndrome do coração esquerdo hipoplásico a alteração da matriz extracelular descrita é no sentido de uma diminuição na porcentagem de colágeno por campo em relação ao normal8. Considera-se que a deposição de fibrose resulte em aumento da rigidez miocárdica, o que pode comprometer o enchimento ventricular. Foi descrita uma variação transmural na quantidade de fibrose, sendo o subendocárdio a região com a maior porcentagem3. A patogênese desta deposição matricial aumentada não está completamente esclarecida, mas acredita-se que a presença de hipóxia crônica e um suprimento coronário/capilar inadequado, especialmente na região subendocárdica, desempenhem um papel importante. Outro achado importante em pacientes portadores de atresia tricúspide foi uma correlação positiva entre a quantidade de tecido fibroso intersticial miocárdico e a idade4.
A hipertrofia de miocardiócitos é uma resposta não específica à sobrecarga de volume ou pressão dos ventrículos. Caracteristicamente, a sobrecarga de pressão leva a uma situação em que a espessura da parede aumenta, mas o raio da câmara permanece constante ou até diminui (hipertrofia concêntrica), como resultado do aumento do diâmetro transverso dos miócitos. Por outro lado, a hipertrofia por sobrecarga de volume progride com um crescimento proporcional nas dimensões transversa e longitudinal dos miócitos e dilatação das câmaras (hipertrofia excêntrica). A espessura da parede não está necessariamente aumentada, podendo ser normal ou diminuída. O desarranjo de miocardiócitos também pode acompanhar alguns casos que apresentam hipertrofia como uma característica não específica7. A indução de hipertrofia cardíaca por meio de sobrecarga de volume pode ser útil em casos de transposição das grandes artérias, que é obtida pela bandagem da artéria pulmonar antes da correção cirúrgica (operação de Jatene, também conhecida como cirurgia de troca arterial – em dois tempos)9,10. Há alguma discussão sobre os potenciais efeitos adversos dessa hipertrofia induzida, uma vez que os resultados tardios têm demonstrado que a contratilidade miocárdica é menor após a cirurgia de Jatene em dois tempos do que após a correção primária11.
Outro ponto de discussão sobre a remodelagem cardíaca é a possibilidade da reentrada dos cardiomiócitos no ciclo celular. Vários estudos têm demonstrado que os cardiomiócitos realmente sintetizam DNA sob determinadas condições12, mas não se sabe ao certo se há um aumento do número de células ou somente do número de núcleos13 . Parece haver um aumento no número de miócitos no início do período pós-natal, como foi experimentalmente demonstrado14. Assim, é possível que o coração humano portador de defeitos congênitos também possa se adaptar a diferentes condições hemodinâmicas após o nascimento por meio de hiperplasia celular.
Além de acompanhar proporcionalmente o crescimento cardíaco fisiológico, os capilares também estão envolvidos em todos os mecanismos de adaptação miocárdica sob condições adversas15. Em algumas circunstâncias que levam à hipertrofia cardíaca, acredita-se que o número inadequado de capilares aumente o potencial de dano isquêmico. Embora a hipóxia seja considerada um estímulo efetivopara o crescimento celular endotelial, são controversos os dados experimentais sobre a adaptação do suprimento capilar em resposta à hipóxia. O número de capilares foi considerado inadequado em corações de humanos portadores de síndrome do coração esquerdo hipoplásico16 e na atresia tricúspide4, o que pode ser interpretado como uma anomalia inerente com implicações para o desenvolvimento ventricular ou indicar uma maior vulnerabilidade desses corações à isquemia.
Em resumo, quando se pensa em remodelamento miocárdico nas cardiopatias congênitas, deve-se considerar que: trata-se de um processo em andamento desde a vida intrauterina, porque os defeitos estão presentes desde a morfogênese; acontece paralelamente ao processo de crescimento normal, o que o torna único e diferente do remodelamento em corações maduros, e que continua
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4. Binotto MA, Higuchi M L, Aiello VD. Left ventricular remodeling in hearts with tricuspid atresia: morphologic observations and possible basis for ventricular dysfunction after surgery. J Thorac Cardiovasc Surg. 2003; 126: 1026-32.
5. Peters TH, Sharma HS, Yilmaz E, Bogers AJ. Quantitative analysis of collagens and fibronectin expression in human right ventricular hypertrophy. Ann N Y Acad Sci. 1999; 874: 278-85.
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16. Anversa P, Ricci R, Olivetti G. Coronary capillaries during normal and pathological growth. Can J Cardiol. 1986; 2: 104-13.
Vera Demarchi Aiello Av. Dr. Enéas Carvalho Aguiar, 44 - São Paulo, SP - Brasil E-mail:
Artigo recebido em 05/12/06; revisado recebido em 03/01/07; aceito em 03/01/07.
Myocardial remodeling in congenital heart disease
Instituto do Coração do Hospital das Clínicas - FMUSP - São Paulo, SP - Brazil
Myocardial structure in congenital heart defects had not been extensively analyzed until recently. It was not until 15 or 20 years ago that the first studies appeared in the literature.
Back in the first half of the last century, the first challenge in the study of congenital heart defects was the understanding of the morphology and the approach to diagnosis .Morphology has now been studied for more than one century, and nowadays virtually all the anomalies have their anatomy well clarified.
With the advent of cardiac surgery in the 1950s, the next step was to correct or palliate the defects, and this, to a great extent, has also been achieved today.
In parallel to the improvement of diagnostic methods and surgical technique, clinical management also experienced an enormous development during the last five decades. Patients with heart defects, now surviving to adolescence and adulthood, required the specialization of clinicians and surgeons, in order to understand well the late outcome of their diseases and to treat their residual lesions.
The next goals to be achieved are the prevention of myocardial remodeling with an early approach to the defects and the understanding of the previous or intrinsic myocardial abnormalities.
The distorted cardiac morphology in congenital heart defects leads to variable hemodynamic consequences that promote myocardial adaptation and may, eventually, induce heart failure1. Since these particular conditions of volume and pressure overload are present from cardiac morphogenesis, the remodeling process occurs in parallel to the growth process of the heart, before and after birth.
Although the term "myocardial remodeling" has been sometimes taken as a synonym to "cardiacdilation", its concept implies a series of changes in size, shape and function of the heart, that histologically correspond to myocyte hypertrophy or loss (due to necrosis or apoptosis), changes in the amount of extracellular matrix (mainly fibrosis), and changes in the microvasculature, such as capillary proliferation2. Particularly in small children, the mechanism of myocyte hyperplasiamay also take part in the process.
Histological myocardial remodeling has been studied in different types of congenital defects, although not extensively.
An increase in interstitial myocardial fibrosis was documented in tricuspid atresia3,4, tetralogy of Fallot5, Ebstein's anomaly6 and in pulmonary atresia with intact ventricular septum7, while in hypoplastic left heart syndrome the described change of extracellular matrix is toward a decreased percentage of collagen per field when compared to normal8. Fibrosis deposition is thought to resultin in creased myocardial stiffness, which can impair ventricular filling. A transmural variation in the quantity of fibrosis was described, the subendocardium being the region with the highest percentage of fibrosis3. The pathogenesis of such increased matrix deposition is not fully explained, but the presence of chronic hypoxia and an inadequacy of coronary/capillary supply, especially in the subendocardial region, are believed to play an important role. Another important finding in patients with tricuspid atresia was a positive correlation between the amount of myocardial interstitial fibrous tissue and age4.
Myocyte hypertrophy is a non-specific response to volume or pressure overload of the ventricles. Characteristically, pressure overload leads to a situation where the wall thickness increases but the chamber radius remains constant or even diminishes (
Another point of discussion in cardiac remodeling is the possibility of cardio myocytes re-entering the cell cycle. Several studies have demonstrated that cardiac myocytes do synthesize DNA under certain conditions12, but whether the number of cells or just the number of nuclei increases has not been completely answered13.In creases in myocyte cell number appear to occur in the early postnatal period, as demonstrated experimentally14. Thus, it is possible that human hearts with congenital defects can also adapt to different hemodynamic conditions after birth by means of cell hyperplasia.
Besides proportionally accompanying physiological cardiac growth, capillaries are involved in all the mechanisms of myocardial adaptation under adverse conditions15. In some circumstances leading to cardiac hypertrophy, the inadequacy in their number is believed to increase the potential for ischemic damage. Although hypoxia is considered to be an effective stimulus for endothelial cell growth, experimental data of capillary supply adaptation in response to hypoxia are controversial. Numbers of capillaries were considered inadequate in hearts of humans presenting hypoplastic left heart syndrome16 and in tricuspid atresia4. This may be interpreted as an inherent abnormality with implications for ventricular development or indicate a greater vulnerability of these hearts to ischemia.
In summary, when thinking about myocardial remodeling in congenital heart disease, we should consider that: it is an ongoing process occurring since intrauterine life, because the defects are present since morphogenesis; it develops in parallel with the normal growth process, which makes it unique and different from remodeling in mature hearts, and it continues
1. Bolger AP, Gatzoulis MA. Towards defining heart failure in adults with congenital heart disease. Int J Cardiol. 2004; 97: 15-23.
2. Cohn JN, Ferrari R, Sharpe N. Cardiac remodeling-concepts and clinical implications: a consensus paper from am international forum on cardiac remodeling. J Am Coll Cardiol. 2000;35: 569-82.
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6. Akiba T, Becker AE. Disease of the left ventricle in pulmonary atresia with intact ventricula rseptum: the limiting factorfor long-lasting success fulsurgical intervention? J Thorac Cardiovasc Surg. 1994; 108: 1-8.
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9. Salih C, Sheppard MN, Ho SY. Morphometry of coronary capillaries in hypoplastic left heart syndrome. Ann Thorac Surg. 2004;77:903-7.
10. Wong K, Boheler KR, Petrou M, Yacoub MH. Pharmacological modulation of pressure-overload cardiac hypertrophy: changes in ventricular function, extracellular matrix, and gene expression. Circulation. 1997; 96 (7): 2239-46.
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12. Boutin C, Wernovsky G, Sanders SP, Jonas RA, Castaneda AR, Colan SD. Rapid two-stage arterial switch operation: evaluation of left ventricular systolic mechanics late after an acute pressure overload stimulus in infancy. Circulation. 1994; 90: 1294-303.
13. Beltrami CA, Di Loreto C, Finato N, Rocco M, Artico D, Cigola E, et al. Proliferating cell nuclear antigen (PCNA), DNA synthesis and mitosis in myocytes following cardiac transplantation in man. J Mol Cell Cardiol. 1997;29:2789-802.
14. Anversa P, Kajstura J. Ventricular myocytes are not terminally differentiated in the adult mammalian heart. Circ Res.1998; 83: 1-14.
15. Reiss K, Cheng W, Ferber A, Kajstura J, Li P, Li B, et al. Overexpression of insulin-like growth factor-1in the heart is coupled with myocyte proliferation in transgenic mice. Proc Natl Acad Sci USA. 1996; 93: 8630-5.
16. Anversa P, Ricci R, Olivetti G. Coronary capillaries during normal and pathological growth. Can J Cardiol. 1986; 2: 104-13.
Vera Demarchi Aiello Av. Dr. Enéas Carvalho Aguiar, 44 São Paulo, SP - Brazil E-mail:
Manuscript received December 5, 2006; revised received January 3, 2007; accepted January 3, 2007.