abc Arquivos Brasileiros de Cardiologia Arq. Bras. Cardiol. 0066-782X 1678-4170 Sociedade Brasileira de Cardiologia - SBC São Paulo, SP, Brazil rLzqzR3yCBqSqkHfZLpmhqq 00029 S0066-782X2007000500029 S0066-782X(07)08800529 10.1590/S0066-782X2007000500029 Atualização Clínica Uso clínico da ecocardiografia com contraste à base de microbolhas Tsutsui Jeane Mike Mathias Junior Wilson São Paulo SP USP FM Hospital das Clínicas 05 2007 88 5 e132 e138 This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial 4.0 International License. 15 06 2007

ATUALIZAÇÃO CLÍNICA

Uso clínico da ecocardiografia com contraste à base de microbolhas

Jeane Mike Tsutsui; Wilson Mathias Junior

Instituto do Coração do Hospital das Clínicas – FMUSP – São Paulo, SP

Correspondência

Palavras-chave: Ecocardiografia, arterosclerose coronária, microbolhas.

A ecocardiografia contrastada é uma técnica que utiliza agentes de contraste à base de microbolhas injetadas por via endovenosa periférica para melhorar o sinal ecocardiográfico. Seu uso está indicado para opacificação do ventrículo esquerdo e melhora da definição dos bordos endocárdicos em pacientes com imagem ecocardiográfica inadequada, tanto em repouso como durante o estresse. Os avanços tecnológicos e o emprego de agentes de contraste comercialmente disponíveis que possuem maior estabilidade na circulação têm posicionado a ecocardiografia com contraste como uma técnica segura e eficaz para avaliação da perfusão miocárdica. As aplicações clínicas da ecocardiografia com contraste miocárdico incluem a avaliação de pacientes com doença arterial coronária suspeita ou conhecida, a determinação da área de risco e eficácia das terapias de reperfusão em pacientes com infarto agudo do miocárdio, e a avaliação de viabilidade miocárdica após o infarto (identificação do fenômeno de no-reflow) e no contexto da doença arterial coronária crônica (identificação de miocárdio hibernado). Estudos recentes têm demonstrado que a análise da perfusão miocárdica pela ecocardiografia com contraste miocárdico em tempo real apresenta maior sensibilidade e acurácia para o diagnóstico de doença arterial coronária que a análise da motilidade segmentar pela ecocardiografia sob estresse. A quantificação do fluxo miocárdico regional e da reserva de fluxo miocárdico pela ecocardiografia contrastada parece apresentar valor adicional para estimar a gravidade da doença coronária.

Introdução

A ecocardiografia contrastada é uma técnica que utiliza agentes de contraste à base de microbolhas injetados por via endovenosa periférica para melhorar o sinal ecocardiográfico. O mecanismo primário pelo qual a injeção de microbolhas contrasta as diferentes estruturas cardíacas é decorrente da introdução de múltiplas interfaces gás-líquido na circulação, levando ao aumento da reflexão do ultra-som e melhorando a qualidade das imagens ecocardiográficas1,2. As microbolhas utilizadas atualmente são formadas por envoltório proteico ou lipídico contendo gases de alto peso molecular em seu interior, os perfluorocarbonos, o que lhes confere estabilidade suficiente para atravessar a barreira pulmonar e contrastar as cavidades cardíacas esquerdas e a circulação coronária3,4.

As indicações atuais da ecocardiografia com contraste incluem a opacificação ventricular esquerda e o delineamento dos bordos endocárdicos em pacientes com janela ecocardiográfica subótima2. O recente desenvolvimento de microbolhas com maior persistência na circulação sanguínea associado ao avanço das técnicas ultra-sonográficas permitiram o estudo da perfusão miocárdica, ampliando o papel da ecocardiografia contrastada na avaliação não-invasiva da doença arterial coronária (DAC). Assim, potenciais aplicações da ecocardiografia com microbolhas incluem a avaliação de isquemia miocárdica em pacientes com DAC crônica pela detecção de anormalidades de perfusão e reserva de fluxo coronariano ou com síndromes coronárias agudas pela delimitação da área de risco no infarto agudo do miocárdio (IAM) e fenômeno de no-reflow após reperfusão miocárdica, e, ainda, determinação de viabilidade miocárdica (tab. 1).

Embora as microbolhas melhorem a definição de bordas endocárdicas, sua maior contribuição para a ecocardiografia sob estresse está no potencial de permitir a detecção de alterações de perfusão miocárdica. O desenvolvimento de contrastes contendo microbolhas de menor diâmetro e maior estabilidade associado a avanços tecnológicos como a imagem harmônica intermitente e a imagem com baixo índice mecânico permitiram o estudo da perfusão miocárdica pela ecocardiografia5-7. Entretanto, estudos multicêntricos ainda são necessários para melhor padronização das técnicas de avaliação da perfusão miocárdica e definição de acurácia diagnóstica do método para detecção de DAC.

Ecocardiografia contrastada para opacificação do ventrículo esquerdo

O uso de agentes de contraste ecocardiográfico possibilita melhor definição dos bordos endocárdicos, resultando em avaliação mais adequada da função contrátil global e segmentar do ventrículo esquerdo, e medidas mais acuradas dos volumes ventriculares e fração de ejeção. Costa e cols.8 utilizaram a ecocardiografia contrastada em pacientes sob ventilação mecânica em unidades de terapia intensiva e reportaram que em 77% dos casos de exames não-diagnósticos o uso do contraste permitiu a correta avaliação da função global do ventrículo esquerdo. Essa técnica também tem comprovada utilidade na definição de alterações da anatomia cardiovascular9, podendo ser útil para a identificação de massas intracardíacas como tumores e/ou trombos (fig. 1), e para a definição da morfologia dos ventrículos direito e esquerdo em casos de cardiomiopatia hipertrófica e displasia do ventrículo direito. Adicionalmente, a detecção de complicações do IAM pela ecocardiografia bidimensional, como ruptura miocárdica e formação de pseudo-aneurismas, tem sido facilitada com o uso de contraste, como ilustrado na figura 210.

Os agentes de contraste também demonstraram benefícios para melhora do delineamento endocárdico durante a ecocardiografia sob estresse farmacológico, especialmente para avaliação da motilidade segmentar no pico do estresse11-13. Seu uso está indicado quando pelo menos dois segmentos miocárdicos não são adequadamente visibilizados em qualquer dos planos ecocardiográficos apicais em repouso2. Mathias e cols.13 estudaram 68 pacientes submetidos a ecocardiografia sob estresse pela dobutamina utilizando a associação da imagem em segunda harmônica e contraste ecocardiográfico PESDA (Perfluorocarbon-Exposed Sonicated Dextrose and Albumin). Nesse estudo, 23 pacientes (34%) que apresentavam janela acústica inadequada sem o uso de contraste tiveram os exames salvos pelo uso de contraste. Dos 2.176 segmentos miocárdicos analisados (1.088 em repouso e 1.088 no pico de infusão da dobutamina), o preenchimento completo da cavidade ventricular esquerda pelo contraste foi obtido em todos os pacientes. O adequado delineamento dos bordos endocárdicos aumentou de 81% dos segmentos analisados sem o contraste para 95% com o uso do contraste. Assim, foi demonstrado que o uso de contraste durante a ecocardiografia sob estresse pela dobutamina, em associação com imagem em segunda harmônica, aumenta o número de exames diagnósticos e melhora de forma significativa a definição dos bordos endocárdicos.

Ecocardiografia contrastada para avaliação de perfusão microvascular

Embora tanto a motilidade segmentar como a perfusão miocárdicas possam ser mantidas sem alterações em condições de repouso pelos mecanismos de auto-regulação coronária, a diminuição da reserva do fluxo coronário pode ser identificada por indução de anormalidades durante o estresse físico ou farmacológico em regiões supridas por artérias com lesões obstrutivas. A concentração das microbolhas na microcirculação coronária reflete o volume sanguíneo nas diferentes regiões do miocárdio, e forma a base para avaliação da perfusão pela ecocardiografia com contraste miocárdico (ECM). Assim, a diferença relativa de perfusão entre as regiões supridas por artérias sem obstruções e as supridas por artérias estenóticas pode ser detectada pela ECM utilizando diferentes tipos de agentes estressores, como os inotrópicos positivos e os vasodilatadores (fig. 3), ou exercício. Diversos estudos clínicos demonstraram boa correlação entre as alterações regionais de perfusão miocárdica obtidas pela ECM e a imagem harmônica intermitente induzidas por diferentes tipos de estresse farmacológico com cintilografia miocárdica e angiografia coronária7,14. A ECM com perfusão em tempo real é outra modalidade de imagem ecocardiográfica desenvolvida recentemente, que utiliza baixo índice mecânico e permite a avaliação simultânea da motilidade e da perfusão miocárdica em tempo real. A análise da perfusão miocárdica por essa técnica permite a detecção de defeitos perfusionais antes da indução de alterações da motilidade segmentar durante o estresse pela dobutamina15,16, de acordo com a seqüência de eventos fisiopatológicos conhecida como cascata isquêmica17.

Em estudo envolvendo grande número de pacientes (n = 1.486), avaliamos a exeqüibilidade, a segurança e a acurácia diagnóstica da ECM sob estresse pela dobutamina-atropina em comparação com a ecocardiografia sob estresse pela dobutamina convencional, sem uso de contraste ecocardiográfico18. Demonstramos que o uso de contraste ecocardiográfico permitiu adequada avaliação da perfusão miocárdica sem qualquer alteração na incidência de efeitos adversos ou arritmias cardíacas, quando comparado ao protocolo convencional. A avaliação da perfusão miocárdica aumentou a acurácia da análise da motilidade para detecção de DAC angiograficamente significativa (tab. 2). A exeqüibilidade da análise da perfusão miocárdica foi de 94% em repouso e de 95% no pico do estresse. O benefício dessa técnica foi também demonstrado na avaliação de pacientes diabéticos6. Avaliando 128 pacientes com diabetes melito submetidos a ECM com perfusão em tempo real e angiografia coronária quantitativa no intervalo máximo de 30 dias, Elhendy e cols.6 demonstraram que a detecção de defeitos de perfusão apresentou sensibilidade de 89%, especificidade de 52%, e acurácia de 81% para detecção de DAC. Em decorrência da boa resolução espacial das imagens ecocardiográficas, é possível detectar defeitos subendocárdicos de perfusão (fig. 4). Alterações reversíveis da perfusão foram detectadas em dois ou mais territórios vasculares em 44 dos 56 pacientes com DAC e em oito dos 63 pacientes sem DAC multiarterial (sensibilidade de 68%, especificidade de 87%, e acurácia de 79%). Os autores concluíram que a extensão das alterações perfusionais pela ECM pode identificar pacientes com DAC multiarterial com moderada sensibilidade e alta especificidade.

Em outro estudo, foi demonstrado que a ecocardiografia sob estresse pela dobutamina-atropina com estudo da perfusão miocárdica pode ser utilizada para avaliação de pacientes que chegam à sala de emergência com dor precordial e suspeita de síndrome coronária aguda5. A análise da perfusão miocárdica apresentou boa acurácia para detecção de DAC e mostrou-se um preditor independente de eventos cardíacos. Adicionalmente, a análise da perfusão miocárdica apresentou boa acurácia para detecção de DAC e mostrou-se um preditor independente de eventos cardíacos.

A dinâmica da reperfusão do contraste miocárdico em tempo real permite a quantificação de fluxo miocárdico, quando usada infusão contínua de contraste. O fluxo miocárdico pode ser quantificado utilizando-se modelos matemáticos a partir da estimativa da intensidade de platô e a velocidade média de repreenchimento da microcirculação pelas microbolhas19. O repreenchimento das microbolhas no miocárdio em função do tempo pode ser medido pelo aumento da intensidade acústica a cada quadro da seqüência de imagens após a destruição completa das microbolhas no miocárdio por um impulso de alta energia ultra-sônica (flash ecocardiográfico). A utilização de programas computacionais específicos para quantificação do contraste miocárdico nos permite a análise de seqüências de imagens e a quantificação do fluxo miocárdico regional, tanto em estado de repouso como após a indução de estresse cardiovascular, fornecendo, assim, a quantificação da reserva de fluxo miocárdico. Recentemente, nosso grupo20 estudou o valor da análise quantitativa da perfusão miocárdica para detecção de DAC durante o estresse pela dobutamina-atropina e pela adenosina. Os autores demonstraram que a reserva de velocidade de fluxo miocárdico obtida pela ecocardiografia com perfusão miocárdica em tempo real sob estresse pela dobutamina-atropina apresentou acurácia semelhante ao estresse pela adenosina para detecção de DAC (acurácia de 80% para ambos os fármacos). É interessante notar que a análise quantitativa da perfusão miocárdica durante o estresse pela dobutamina-atropina apresentou valor adicional significativo para o diagnóstico de DAC em relação à análise do eletrocardiograma em 12 derivações, à análise da motilidade segmentar e à análise qualitativa da perfusão miocárdica.

Ecocardiografia com contraste miocárdico em pacientes com infarto agudo do miocárdio

Há várias aplicações potenciais da ecocardiografia em pacientes com IAM. Durante a oclusão coronária aguda, a ECM permite a estratificação desses pacientes pela determinação da extensão da área de risco miocárdico de necrose. O tamanho final do IAM é resultante da duração da oclusão coronária, da área total suprida pela artéria relacionada ao infarto, e da presença de circulação colateral21. A ECM pode determinar a real área em risco, uma vez que as áreas supridas pela circulação colateral podem exibir algum grau de fluxo, que mantém a viabilidade miocárdica22. Assim, a ECM pode ser útil na diferenciação entre pacientes de baixo risco (área de risco restrita ou alto grau de fluxo colateral) e aqueles com maior risco de apresentar extensa área de infarto caso a reperfusão não seja estabelecida. A ECM também pode ser utilizada para avaliar a eficácia da terapia de reperfusão e ser um indicador de viabilidade miocárdica. Sabe-se que a patência angiográfica da artéria relacionada ao infarto não necessariamente resulta em restabelecimento da adequada perfusão miocárdica tecidual. A ausência de perfusão microvascular apesar do restabelecimento da patência da artéria coronária epicárdica é denominada de fenômeno de no-reflow23. Esse parece ser um marcador de necrose miocárdica e tem consistentemente sido associado com menor chance de recuperação funcional e pior prognóstico24-27.

Vários estudos têm demonstrado o valor da ECM na avaliação de viabilidade miocárdica após IAM. De forma geral, a ECM apresenta alta sensibilidade (62% a 90%) mas baixa especificidade (18% a 67%) para predizer a recuperação funcional após o IAM, com alto valor preditivo negativo28,29. Senior e Swinburn28 demonstraram que a sensibilidade e o valor preditivo negativo da ecocardiografia sob estresse pela dobutamina para avaliação de recuperação funcional de segmentos acinéticos três meses após o IAM melhoraram significativamente quando a opacificação miocárdica foi observada nos segmentos miocárdicos não-responsivos ao agente inotrópico. As sensibilidades da ECM, da ecocardiografia sob estresse pela dobutamina e da combinação de ambas foram de 58%, 59% e 79%, respectivamente (p < 0,001), e as especificidades foram de 76%, 84% e 69%, respectivamente (p < 0,05 comparado com análise da motilidade segmentar), para detecção de viabilidade miocárdica. A combinação da análise da perfusão e da motilidade segmentar foi um preditor independente de recuperação funcional, sugerindo que a ECM é uma técnica que deve ser utilizada para otimização da avaliação de viabilidade após o IAM. Além de predizer a recuperação funcional, a presença de no-reflow pela ECM é preditivo de complicações agudas após o IAM. Caldas e cols.29 avaliaram 31 pacientes com primo infarto de parede anterior submetidos a tratamento trombolítico, com análise da perfusão miocárdica pela ECM e imagem harmônica intermitente. Os autores demonstraram que a perfusão miocárdica determinada nas primeiras 48 horas do infarto foi preditora independente de remodelamento ventricular esquerdo em seis meses de acompanhamento.

Identificação de miocárdio hibernado

A identificação de miocárdio hibernado em pacientes com DAC crônica é de fundamental importância para seu adequado tratamento, uma vez que a cirurgia de revascularização miocárdica pode resultar em melhora dos sintomas e diminuição de risco para eventos futuros30. Muitas modalidades de imagem têm se mostrado úteis na identificação do miocárdio hibernado, incluindo ressonância magnética, cintilografia miocárdica, ecocardiografia sob estresse pela dobutamina, e tomografia com emissão de pósitrons. O fato de a integridade microvascular ser um pré-requisito para a manutenção do metabolismo miocelular nas áreas isquêmicas com potencial de recuperação funcional forma a base para a utilização da ECM para avaliação de viabilidade miocárdica. Dessa forma, alguns estudos demonstraram o potencial da ECM para identificação do miocárdio hibernado e como preditor de recuperação funcional após a revascularização. Shimoni e cols.31 recentemente descreveram o valor da ECM quantitativa em comparação com a ecocardiografia sob estresse pela dobutamina e cintilografia miocárdica com tálio 201 para a detecção de viabilidade miocárdica. A acurácia da análise quantitativa da perfusão miocárdica pela ECM foi maior que a interpretação qualitativa da perfusão, sendo a medida do fluxo miocárdico o melhor parâmetro para predizer recuperação funcional três a quatro meses após a revascularização cirúrgica. Adicionalmente, a análise quantitativa da perfusão apresentou acurácia semelhante e maior especificidade que a cintilografia miocárdica (tab. 3). Embora o número de estudos demonstrando o valor da ECM na avaliação de pacientes com DAC tenha aumentado, é importante enfatizar que estudos multicêntricos ainda são necessários para confirmar esses achados.

Considerações finais

Nos últimos anos, a ecocardiografia contrastada com injeção endovenosa de microbolhas tem se mostrado uma técnica útil para avaliação de pacientes com janela ecocardiográfica inadequada, permitindo melhor avaliação da anatomia cardíaca. As microbolhas podem ser caracterizadas como marcadores de fluxo de sangue, permanecendo totalmente dentro do espaço intravascular, e sua distribuição no miocárdio reflete a integridade da microcirculação coronária. A ECM mostrou-se segura e eficaz para avaliação da perfusão miocárdica, fornecendo dados adicionais aos obtidos pela análise da motilidade segmentar no amplo espectro de pacientes com doença coronária aguda e crônica.

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Jeane Mike Tsutsui

InCor

Av. Dr Enéas de Carvalho Aguiar, 44

05403-000 – São Paulo, SP

E-mail:

jeane.tsutsui@incor.usp.br

Artigo recebido em 15/06/06; revisado recebido em 24/09/06; aceito em 5/10/06.

Clinical Update Clinical use of contrast echocardiography with microbubble-based

CLINICAL UPDATE

Clinical use of contrast echocardiography with microbubble-based

Jeane Mike Tsutsui; Wilson Mathias Junior

Instituto do Coração do Hospital das Clínicas - FMUSP – São Paulo - Brazil

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Key words: Echocardiography; coronary arteriosclerosis; microbubbles.

Contrast echocardiography is a technique that uses a peripheral intravenous injection of microbubble contrast agents to improve the echocardiographic signal. It is indicated for left ventricular opacification and to enhance the endocardial border delineation in patients with suboptimal echocardiographic images at rest and during stress. Technological advances and the use of commercially available contrast agents that provide more stability in the circulatory system have established the contrast echocardiography as a safe and efficient technique to assess myocardial perfusion. Clinical applications of myocardial contrast echocardiography include: evaluation of patients with suspected or known coronary artery disease; determination of area at risk and efficacy of reperfusion therapies in patients with acute myocardial infarction; assessment of post-infarction viability (identification of the no-reflow phenomenon); and viability in the setting of chronic coronary artery disease (identification of hibernating myocardium). Recent studies have demonstrated that myocardial perfusion analysis using real-time myocardial contrast echocardiography presents higher sensitivity and accuracy for the detection of coronary artery disease than the analysis of wall motion during stress echocardiography. As an additional benefit, quantification of regional myocardial flow and myocardial flow reserve using contrast echocardiography may also be able to estimate the severity of the coronary disease.

Introduction

Contrast echocardiography is a technique that uses peripheral intravenous injection of microbubble contrast agents to improve the echocardiographic signal. The primary mechanism by whichmicrobubbles injection can enhance cardiac structures is based on the introduction of multiple liquid-gas interfaces into the circulation which increases the ultrasound reflection and improves echocardiographic image quality1,2. The microbubbles currently used consist of a protein or lipid shell containing high molecular weight gases, the perfluorocarbons, that have sufficient stability to traverse the pulmonary barrier contrasting the left cardiac cavities and coronary circulation3,4.

Current contrast echocardiography indications include left ventricular opacification and endocardial border delineation in patients with suboptimal echocardiography windows2. The recent development of microbubbles with greater persistence in the blood circulation as well as improved ultrasound techniques have made the analysis of myocardial perfusion possible, expanding the role of contrast echocardiography for the noninvasive assessment of coronary artery disease (CAD). Consequently, potential applications of contrast echocardiography include: assessment of myocardial ischemia in patients with chronic CAD through the detection of perfusion and coronary flow reserve abnormalities and the evaluation of patients with acute coronary syndromes by defining the acute myocardial infarction (AMI) risk area, the no-flow phenomenon after myocardial reperfusion and determining myocardial viability (Table 1).

Even though the microbubbles improve endocardial border delineation, their major contribution to stress echocardiography is the ability to detect myocardial perfusion alterations. The development of contrast agents with smaller, more stable microbubbles and the technological advances such as transient response harmonic imaging and low mechanical index imaging have made it possible to evaluate myocardial perfusion5-7. Nevertheless, further multicenter studies are required to better standardize myocardial perfusion evaluation techniques and define the diagnostic accuracy for the detection of CAD detection.

Contrast echocardiography for left ventricular opacification

Echocardiographic contrast agents improve endocardial border delineation enabling a better assessment of global and segmental left ventricular contractile function, as well as more accurate measurements of ventricular volume and ejection fraction. Costa et al used contrast echocardiography on mechanically ventilated patients in intensive care units and reported that the use of these agents made it possible to correctly assess global left ventricular function in 77% of the nondiagnostic tests8. This technique has also been used successfully to define cardiovascular anatomical alterations9 and can be useful for the identification of intracardiac masses such as tumors and/or thrombi (Figure 1) as well as the definition of right and left ventricular morphology in cases of hypertrophic cardiomyopathies and right ventricular dysplasia. Additionally, the detection of AMI complications by two-dimensional echocardiography, such as myocardial rupture and the formation of pseudoaneurysms, has been facilitated with the use of contrast agents as shown in Figure 210.

Contrast agents have also been demonstrated to improve endocardial delineation during pharmacologic stress echocardiography, particularly for wall motion evaluation at peak stress11-13. Contrast agents are indicated when at least two myocardial segments are not adequately visualized in any of the apical echocardiographic views at rest2. Mathias et al13 studied 68 patients who underwent dobutamine stress echocardiography using second harmonic imaging and PESDA (Perfluorocarbon-Exposed Sonicated Dextrose and Albumin). In this study, 23 patients (34%) that had inadequate acoustic windows without the use of contrast agents, had their images salvaged using contrast agents. From the 2176 myocardial segments analyzed (1088 at rest and 1088 at the peak dobutamine infusion) adequate endocardial border delineation increased from 81% of the segments analyzed without contrast to 95% using contrast agents. Therefore, it was demonstrated that the use of contrast agents during dobutamine stress echocardiography in association with second harmonic imaging increased the number of diagnostic tests and significantly improved endocardial border definition.

Contrast echocardiography to assess microvascular perfusion

Although coronary self-regulation mechanisms can maintain normal wall motion and myocardial perfusion at rest, a reduced coronary flow reserve can be identified by inducing abnormalities during physical or pharmacological stress in regions supplied by arteries with obstructive lesions.

Microbubbles concentration in the coronary microcirculation corresponds to the blood volume in the different myocardium regions and is the basis for perfusion assessment using the myocardial contrast echocardiography (MCE). Therefore, the relative perfusion differences between regions supplied by arteries without obstructions and those supplied by stenotic arteries can be detected by the MCE using different types of stressinducing agents such as positive inotropic agents and vasodilators (Figure 3) or exercise. Various clinical studies have demonstrated a positive correlation between regional myocardial perfusion defects detected by MCE using harmonic transient response imaging and those induced by different types of pharmacologic stress using myocardial scintigraphy and coronary angiography7,14. The recently developed MCE with real-time perfusion imaging is another echocardiography technique that uses a low mechanical index and is able to simultaneously assess wall motion and myocardial perfusion in real-time. Using this technique, mocardial perfusion defects may be detected before wall motion alterations during dobutamine stress test 15,16 in accordance with the pathophysiological sequence of events known as ischemic cascade17.

In a study involving a large number of patients (n = 1,486), we evaluated the feasibility, safety and diagnostic accuracy of the dobutamine-atropine stress MCE in comparison to the conventional dobutamine stress echocardiography without contrast. (18) We demonstrated that adequate myocardial perfusion assessment can be obtained with contrast echocardiography without changing the incidence of adverse effects or cardiac arrhythmias when compared to the conventional protocol. The myocardial perfusion assessment increased the accuracy for detecting angiographically significant CAD in comparison to wall motion analysis (Table 2). The feasibility of myocardial perfusion analysis was 94% at rest and 95% at peak stress. The value of this technique was also demonstrated in the diabetic patients6. Elhendy et all studied 128 patients with diabetes mellitus who underwent MCE with real-time perfusion imaging and quantitative coronary angiography during a maximum interval of 30 days. The authors demonstrated that the detection of perfusion abnormalities had sensitivity of 89%, specificity of 52%, and accuracy of 81% to detect CAD.

Because of the good spatial resolution quality of echocardiographic images, it is possible to detect subendocardial perfusion defects (Figure 4). Reversible perfusion alterations were detected in two or more vascular regions in 44 of the 56 patients with multivessel CAD and in 8 of the 63 patients without multivessel CAD (sensitivity 68%, specificity 87%, and accuracy 79%). The authors concluded that the extent of perfusion alterations identified by MCE can identify multivessel CAD patients with moderate sensitivity and high specificity.

In another study, it was demonstrated that dobutamine-atropine stress echocardiography and MCE can be used to assess patients that arrive at the emergency room with chest pain and suspected acute coronary syndrome5. Myocardial perfusion analysis is an accurate method to detect CAD and is an independent predictor of cardiac events.

The reperfusion dynamic of real-time myocardial contrast enables quantification of myocardial flow when the contrast agent is infused continuously. The myocardial flow can be quantified using mathematical models by estimating the plateau intensity and mean velocity of microcirculation refilling by the microbubbles19. The refilling time of the microbubbles in the myocardium can be measured by the increased acoustic intensity of each frame in the image sequence after the microbubbles destruction in the myocardium by a high energy ultra sonic pulse (flash). The use of specific computer programs to quantify myocardial contrast enables us to analyze the image sequences and quantify the regional myocardial flow, both at rest and after inducing cardiovascular stress resulting in determination of myocardial flow reserve. Recently, our group (20) studied the value of quantitative analysis of the myocardial perfusion to detect CAD during dobutamine-atropine and adenosine induced stress.

The authors demonstrated that the accuracy of myocardial flow velocity reserve obtained by the dobutamine-atropine stress real-time myocardial perfusion imaging was similar to that of adenosine stress test to detect CAD (accuracy of 80% for both drugs). Interestingly, the quantitative myocardial perfusion analysis during dobutamine-atropine stress test was significantly higher for CAD diagnosis in comparison to the 12 lead electrocardiogram, wall motion analysis and qualitative myocardial perfusion analysis.

MCE in AMI patients

Echocardiography has various potential applications for AMI patients. During acute coronary occlusion, MCE permits the stratification of these patients by determining the extent of the area at risk for myocardial necrosis. The ultimate AMI size is determined by the duration of the coronary occlusion, the total area supplied by the infarct-related artery and the presence of collateral circulation21. MCE can determine the actual area at risk since the areas supplied by the collateral circulation can exhibit some degree of flow that maintains myocardial viability22. Therefore, MCE has been demonstrated useful to differentiate low risk patients (restricted area at risk or high degree of collateral flow) from those with a higher risk to present an extensive infarcted area if reperfusion is not established. MCE has also been demonstrated useful to evaluate the efficacy of reperfusion therapy and myocardial viability. It is known that the angiographic patency of the infracted-related artery does not necessarily reestablish adequate myocardial tissue perfusion. The absence of microvascular perfusion even though the patency of the epicardical coronary artery has been reestablished is called the no-reflow phenomenon23. This seems to be a marker of myocardical necrosis and has been consistently associated with a lower probability of functional recovery and worse prognosis24-27.

Various studies have demonstrated the value of MCE to assess myocardial viability after AMI. Generally, MCE holds high sensitivity (62% to 90%) but low specificity (18% to 67%) to predict post AMI functional recovery, with high negative predictive value28,29. Senior et al28 demonstrated that the sensitivity and negative predictive values of dobutamine stress echocardiography to assess functional recovery of akinetic segments three months after the AMI improved significantly when myocardial opacification was observed in myocardial segments that did not respond to an inotropic agent. For the detection of myocardial viability, the sensitivities of MCE, dobutamine stress echocardiography and combination of the two were 58%, 59%, and 79%, respectively (p < 0.001) and the specificities were 76%, 84%, and 69%, respectively (p < 0.05 compared to wall motion analysis). The combined analysis of perfusion and wall motion was an independent predictor of functional recovery, suggesting that MCE is a technique that should be used to optimize the assessment of viability after AMI. In addition to the prediction of functional recovery, the presence of no-reflow detected by MCE are related to higher incidence of acute complications after AMI. Caldas et al29 evaluated 31 patients who had suffered their first anterior wall AMI and were submitted to thrombolytic therapy. The analysis of myocardial perfusion was performed with MCE using harmonic intermittent imaging. The authors demonstrated that determination of myocardial perfusion within 48 hours post infarction was an independent predictor for left ventricular remodelling in a six month follow-up period.

Identification of hibernated myocardium

Identifying hibernated myocardium in patients with chronic CAD is of utmost importance for adequate treatment of these patients, since coronary artery bypass surgery has been demonstrated to improve symptoms and decrease the risk for future events30. Many imaging modalities have proven to be accurate for the identification of hibernated myocardium, including magnetic resonance imaging, myocardial scintigraphy, dobutamine stress echocardiography and positron emission tomography. The assessment of myocardial viability by MCE is based on the fact that microvascular integrity is a prerequisite for maintenance of myocellular metabolism in the ischemic areas with viability. Some studies have demonstrated the value of MCE to identify hibernated myocardium and predict functional recovery after revascularization. Shimoni et al31 recently described the importance of quantitative MCE to detect myocardial viability in comparison with dobutamine stress echocardiography and thallium-201 myocardial scintigraphy.

The accuracy of quantitative MCE perfusion analysis was higher than the qualitative analysis of myocardial perfusion. The measurement of myocardial blood flow was the best parameter to predict functional recovery within 3 to 4 months after surgical revascularization. In addition, the quantitative analysis of myocardial perfusion had similar accuracy and higher specificity than myocardial scintigraphy (Table 3). Although an increasing number of studies has demonstrated the importance of MCE to assess patients with CAD, it is important to emphasize that further multicenter studies are required to confirm these findings.

Final comments

Throughout the past few years, it has been demonstrated that contrast echocardiography using intravenous injection of microbubbles is an useful technique for the assessment of patients with suboptimal imaging as it enables a better evaluation of the cardiac anatomy. Microbubbles act as blood flow tracer, remaining within the intravascular space, and their distribution in the myocardium indicate the integrity of coronary microcirculation. MCE has proven to be safe and efficient to assess myocardial perfusion, and has incremental value over the analysis of wall motion for the wide spectrum of patients with acute and chronic coronary disease.

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Jeane Mike Tsutsui

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Manuscript received June 15, 2006; revised received September 24, 2006; accepted October 5, 2006.

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