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Arquivos Brasileiros de Cardiologia

Arq. Bras. Cardiol.

0066-782X 1678-4170

Sociedade Brasileira de Cardiologia - SBC

São Paulo, SP, Brazil

xZZhLW5fKfK9cB3WGS74Syp

00028

S0066-782X2007000500028

S0066-782X(07)08800528

10.1590/S0066-782X2007000500028

Ponto de Vista

O uso de estatinas é benéfico para pacientes com insuficiência cardíaca?

Miname

Marcio Hiroshi

Santos

Raul D.

Forti

Neusa

Diament

Jayme

São Paulo

USP FM Hospital das Clínicas

05 2007

88 5 e127 e131

This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial 4.0 International License.

15 06 2007

PONTO DE VISTA

O uso de estatinas é benéfico para pacientes com insuficiência cardíaca?

Marcio Hiroshi Miname; Raul D. Santos; Neusa Forti; Jayme Diament

Instituto do Coração do Hospital das Clínicas – FMUSP – São Paulo, SP

Correspondência

Palavras-chave: Sinvastatina, inibidores de hidroximetilglutaril CoA redutases, débito cardíaco.

Desde o pioneiro estudo 4S¹, publicado em 1994, demonstrando o benefício da sinvastatina em reduzir mortalidade global e eventos coronários em uma população de pacientes com angina do peito ou com infarto do miocárdio prévio, surgiram outros grandes trabalhos confirmando os efeitos benéficos dos inibidores da hidroximetilglutaril-coenzima A redutase (estatinas) tanto na prevenção secundária como na prevenção primária de eventos cardiovasculares².

Estudos observacionais já demonstraram a forte relação entre doença arterial coronária e hipercolesterolemia. A redução do colesterol, em particular a fração do colesterol de lipoproteína de baixa densidade (LDL-colesterol), responde com grande parcela pelo mecanismo pelo qual as estatinas retardam ou mesmo bloqueiam o processo de aterosclerose. Entretanto, existem indícios de que as estatinas exercem vários efeitos pleiotrópicos que podem contribuir com seu potencial benéfico, tais como melhora da função endotelial, redução do estresse oxidativo e redução da atividade inflamatória, entre outros. O uso das estatinas baseado nesses efeitos pleiotrópicos também começou a ser investigado de forma minuciosa.

A proteína C-reativa ultra-sensível (PCR-us) é um marcador inflamatório que vem sendo utilizado como um elemento a mais para aumentar a acurácia na detecção de indivíduos sob maior risco de evento cardiovascular, mesmo entre indivíduos aparentemente saudáveis com baixos níveis de LDL-colesterol. Existem evidências de que os efeitos antiinflamatórios das estatinas acabam se traduzindo na redução da PCR-us. No entanto, ainda não se sabe se o tratamento com estatinas visando à redução da PCR-us como meta se traduz na redução de eventos cardiovasculares em população de pacientes com baixos níveis de LDL-colesterol, porém com níveis elevados de PCR-us, em caráter de prevenção primária. O estudo Justification for the Use of statins in Primary prevention: an Intervention (JUPITER), atualmente em andamento, tem por objetivo responder a essa questão. As estatinas também parecem reduzir o índice de complicações cardíacas e vasculares no perioperatório de cirurgias vasculares³. Outros estudos apontam para possíveis efeitos benéficos das estatinas no tratamento da sepse, baseado em sua influência sobre a cascata inflamatória e de coagulação.

Existe uma população específica de pacientes na qual o uso de estatinas ainda é tema de debate e dúvidas: os portadores de insuficiência cardíaca. A insuficiência cardíaca é uma síndrome caracterizada por uma série de alterações hemodinâmicas e neuro-humorais, além de levar a disfunção endotelial e elevação de marcadores inflamatórios. Parece natural que os efeitos pleiotrópicos das estatinas ofereçam efeito benéfico aos portadores de insuficiência cardíaca. Alguns ensaios clínicos parecem confirmar essa afirmação, porém outros modelos experimentais não são condizentes. Este ponto de vista tem o objetivo de discutir as evidências para o uso ou não das estatinas no tratamento da insuficiência cardíaca. É preciso lembrar que a insuficiência cardíaca apresenta diferentes etiologias e que o efeito das estatinas pode ser diferente, dependendo da etiologia da insuficiência cardíaca. Sabe-se que as estatinas têm maior beneficio quanto maior o risco de evento cardiovascular do paciente: por exemplo, pacientes diabéticos e hipertensos com insuficiência cardíaca terão maior benefício que pacientes com insuficiência cardíaca sem esses fatores de risco.

Por que as estatinas poderiam ser benéficas no tratamento de pacientes com insuficiência cardíaca?

Atualmente existem muitas evidências demonstrando que a patogênese da insuficiência cardíaca envolve diversos mediadores inflamatórios, os quais acabam por contribuir no remodelamento cardíaco. Alguns estudos demonstraram aumento dos níveis de citocinas inflamatórias, tais como fator de necrose tumoral-alfa, interleucina 1-beta e interleucina 6 nos pacientes com insuficiência cardíaca. Dessa forma, uma das linhas de pesquisa no tratamento da insuficiência cardíaca envolve o melhor entendimento de sua imunopatogênese, com o objetivo de melhorar o tratamento de distúrbios imunomodulatórios²¹.

1) O papel benéfico das estatinas na insuficiência cardíaca poderia ser explicado por seus efeitos antiinflamatórios. Nesse sentido, Mozaffarian e cols.⁴ conduziram um ensaio clínico randomizado, duplo-cego, placebo-controlado, com 22 pacientes portadores de insuficiência cardíaca (20 de etiologia não-isquêmica), com o objetivo de avaliar o efeito de 10 mg de atorvastatina sobre seus níveis de marcadores inflamatórios sistêmicos, durante 16 semanas de tratamento. Não houve elevação de creatinofosfoquinase (CPK) ou de enzimas hepáticas acima de três vezes o valor de referência. As alterações dos valores absolutos e porcentuais dos marcadores avaliados foram: redução do receptor-1 do fator de necrose tumoral em 132 pg/ml (p = 0,04) e 8% (p = 0,056), redução da PCR-us em 1,6 mg/l (p = 0,006) e 37% (p = 0,0002), e redução da endotelina-1 em 0,21 pg/ml (p = 0,007) e 17% (p = 0,01). Em análise post-hoc, foi constatado que a redução do receptor-1 do fator de necrose tumoral foi maior entre os pacientes com seus níveis basais mais altos. O tratamento com estatina não reduziu os níveis de outros marcadores inflamatórios avaliados, incluindo a interleucina-6 e o peptídeo natriurético atrial⁴. O estudo de Tousoulis e cols.⁵, incluindo 38 pacientes homens, portadores de insuficiência cardíaca isquêmica, demonstrou redução dos níveis de interleucina-6, fator de necrose tumoral-alfa e molécula de adesão vascular-1 no grupo tratado com atorvastatina 10 mg/dia durante quatro semanas. Esse efeito não foi observado nos outros dois grupos: placebo e atorvastatina 10 mg associada a vitamina E⁵.

2) Existem evidências de que pacientes com insuficiência cardíaca apresentam disfunção endotelial, a qual poderia contribuir para o aumento do tônus vasomotor e do processo de remodelamento vascular. Essa alteração da função endotelial pode ser explicada por vários mecanismos, tais como: a) aumento do nível de citocinas, reduzindo a expressão da enzima óxido nítrico sintase; b) distúrbios da via de transdução de sinalização endotélio-receptor e c) aumento da atividade da enzima conversora de angiotensina, provocando aumento da degradação de bradicinina⁵. O mesmo ensaio clínico de Tousoulis e cols.⁵, citado previamente, também estudou o efeito da atorvastatina sobre a função endotelial, avaliada por pletismografia. No grupo que recebeu atorvastatina 10 mg/dia, ocorreu aumento significativo do fluxo após hiperemia reativa (p < 0,05), além de aumento do porcentual do fluxo (HR%) (p < 0,01). Já no grupo que recebeu atorvastatina 10 mg/dia e vitamina E, ocorreu aumento significativo apenas do HR% (p < 0,05), mas não ocorreu alteração significativa do valor absoluto de fluxo pós-hiperemia reativa⁵. Os mesmos autores publicaram outro trabalho em que avaliaram 35 pacientes com insuficiência cardíaca (25 de etiologia isquêmica), sendo randomizados para dois grupos: atorvastatina 10 mg/dia e nenhuma estatina⁶. A função endotelial também foi avaliada por pletismografia. Não houve alteração significativa do valor absoluto do fluxo basal e pós-hiperemia reativa em ambos os grupos, porém ocorreu aumento do HR% no grupo que recebeu estatina (p < 0,01), fato não observado no grupo sem estatina. A melhora da função endotelial com o uso de estatinas já havia sido avaliada em outras populações e o mesmo parece ocorrer em pacientes portadores de insuficiência cardíaca. As estatinas podem exercer seu efeito protetor sobre o endotélio por remover ânion superóxido, aumentar a atividade da óxido nítrico sintase (eNOS) ou reduzir a excreção de endotelina-1⁷.

3) Na insuficiência cardíaca ocorre ativação adrenérgica generalizada e diminuição da atividade do sistema parassimpático. As estatinas exercem efeito normalizando a função autonômica e o efluxo simpático. Em um modelo experimental de insuficiência cardíaca, coelhos com insuficiência cardíaca induzida por taquicardia gerada por estímulo artificial foram divididos em três grupos: sem estatina, dose baixa de sinvastatina e dose alta de sinvastatina. O grupo que recebeu dose alta de sinvastatina apresentou atividade nervosa simpática renal igual à do grupo de coelhos sem insuficiência cardíaca (p = não-significativo), enquanto os demais grupos apresentaram atividade aumentada (p < 0,05). Além disso, existem evidências de que a sinvastatina pode melhorar o tono autonômico por meio da melhora da variabilidade de freqüência cardíaca.

4) Existem alguns estudos experimentais que demonstram que a neovascularização pós-natal não ocorre apenas pela proliferação de vasos já existentes, mas também pela contribuição de células progenitoras endoteliais derivadas da medula óssea⁸. Surgiram evidências de que as estatinas poderiam aumentar a mobilização de células progenitoras endoteliais e, dessa forma, contribuir para o remodelamento ventricular. Um estudo interessante, realizado por Landmesser e cols.⁹, demonstrou que a eNOS parece ter papel importante no mecanismo pelo qual as estatinas atuariam na mobilização de células progenitoras. Os autores estudaram camundongos selvagens e camundongos deficientes de eNOS, induziram infarto anterior extenso e administraram atorvastatina ou placebo por quatro semanas para os dois grupos. Os camundongos selvagens que receberam atorvastatina nesse estudo apresentaram maior mobilização de células progenitoras endoteliais e maior neovascularização da borda infartada do miocárdio, além de menor grau de disfunção ventricular e de fibrose intersticial. Todos esses fenômenos não ocorreram nos camundongos deficientes para eNOS que receberam atorvastatina.

Por que as estatinas poderiam ser deletérias no tratamento de pacientes com insuficiência cardíaca?

Existem evidências de que em algumas doenças graves, tais como sepse, queimaduras e trauma, o colesterol total (CT) baixo está associado a pior prognóstico. Horwich e cols.¹⁰ estudaram uma coorte de 1.134 pacientes encaminhados para um centro médico universitário para avaliação de transplante, com o objetivo de correlacionar o perfil lipídico com o prognóstico da insuficiência cardíaca¹⁰. A idade desses pacientes, dos quais 76% eram homens, variou de 16 a 82 anos. Etiologia isquêmica foi observada em 48% dos pacientes, etiologia idiopática em 40%, etiologia valvar em 4,5%, e etiologias alcoólica, hipertrófica e pós-parto em 7,5%. Apenas 14% dos pacientes faziam uso de medicação hipolipemiante. O seguimento foi de cinco anos. CT, LDL-c, colesterol de lipoproteína de alta densidade (HDL-colesterol) e triglicérides foram divididos em quintis. Após ajuste para sexo e idade, o CT no quintil mais baixo estava associado a maior risco de morte ou transplante de urgência. Mesmo após análise multivariada incluindo idade, sexo, fração de ejeção do ventrículo esquerdo, índice de massa corpórea, uso de inibidor da enzima de conversão da angiotensina (ECA), medicação hipolipemiante, pressão capilar pulmonar, nitrogênio uréico, creatinina, albumina, hipertensão, diabetes e tabagismo, o CT foi o único elemento do perfil lipídico que permaneceu como preditor independente de mortalidade ou de necessidade de transplante de urgência. Baseado em análise ROC (receiver operator curve), o melhor valor de corte para CT era de 190 mg/dl, com sensibilidade de 70% para predizer mortalidade em cinco anos. Dessa forma, os autores concluem que o CT baixo é um fator concomitante nos pacientes de pior prognóstico com insuficiência cardíaca avançada, embora não se possa afirmar que o CT baixo seja a causa desse pior prognóstico, sendo muito provavelmente conseqüência da insuficiência cardíaca.

Uma das hipóteses para explicar os possíveis efeitos deletérios das estatinas está baseada no aumento do nível sérico de endotoxinas, o qual pode contribuir para a progressão da insuficiência cardíaca. Tem sido postulado que níveis elevados de colesterol podem ser benéficos em pacientes com insuficiência cardíaca, porque as lipoproteínas ricas em colesterol ligam-se e neutralizam os efeitos deletérios dos lipopolissacarídeos de bactérias. Os lipopolissacarídeos atravessam a parede do intestino em pacientes com insuficiência cardíaca avançada, tornando-se um importante estímulo para a produção de citocinas pró-inflamatórias¹¹.

A coenzima Q10 (2,3 dimetoxi-5 metil-6-decaprenil benzoquinona), uma quinona lipossolúvel, semelhante à vitamina, mais conhecida como ubiquinona, CoQ e vitamina Q10, está relacionada ao metabolismo energético. A coenzima Q10, importante para a transferência apropriada de elétrons na cadeia respiratória oxidativa das mitocôndrias, tem como principal função a produção de adenosina trifosfato (ATP). Além disso, a coenzima Q10 parece aumentar os níveis de ATP por prevenir a perda do pool de adenina-nucleotídeo das células cardíacas. Adicionalmente, a coenzima Q10 demonstrou ser capaz de impedir a peroxidação lipídica, atuando como antioxidante. Alguns ensaios clínicos mais antigos demonstraram que a suplementação de Q10 a pacientes com insuficiência cardíaca poderia ser benéfica, melhorando sintomas e diminuindo o número de hospitalizações; contudo, trabalhos mais recentes não demonstraram esse efeito benéfico. De qualquer forma, já foi demonstrado que pacientes com insuficiência cardíaca apresentam deficiência de coenzima Q10 e que o grau da deficiência dessa coenzima estaria relacionado ao nível de gravidade da insuficiência cardíaca. Existem evidências de que as estatinas podem reduzir os níveis de coenzima Q10 e, dessa forma, seriam deletérias em pacientes com insuficiência cardíaca.

Para tornar esse tema mais controverso, Strey e cols.¹² estudaram 24 pacientes com insuficiência cardíaca sintomática (classe funcional II-III da New York Heart Association [NYHA]), fração de ejeção < 40%, randomizados para atorvastatina 40 mg ou placebo durante seis semanas, ao fim das quais foi realizado cross-over entre os grupos. O objetivo era avaliar a função endotelial por pletismografia e os níveis de coenzima Q10 no final do período de intervenção. Ocorreu melhora significativa da função endotelial no grupo atorvastatina, e esse fenômeno esteve significativamente correlacionado com a redução da coenzima Q10. Além disso, apesar de ocorrer correlação significativa entre as reduções de coenzima Q10 e do LDL-colesterol (p = 0,017), a análise multivariada ajustada para redução do LDL-colesterol demonstrou que a redução dos níveis de coenzima Q10 permaneceu associada como preditor da melhora da função endotelial relacionada ao uso da estatina. Os autores aventaram a hipótese de que a redução da coenzima Q10, provocada pelas estatinas, poderia limitar os efeitos benéficos máximos dessas drogas sobre a microcirculação e, indo mais além, que a redução da coenzima Q10 poderia ser um marcador biológico do pleiotropismo das estatinas¹².

Estudos de desfechos clínicos de estatinas em insuficiência cardíaca de diferentes etiologias

Estatinas e cardiomiopatia isquêmica

Existem evidências de que o uso de estatinas diminui o risco de a doença arterial coronária evoluir para insuficiência cardíaca. No estudo 4S, 4.444 pacientes com doença arterial coronária sem evidência de insuficiência cardíaca foram randomizados para receber placebo (n = 2.223) ou sinvastatina 20 mg a 40 mg (n = 2.221) e seguidos por mais de cinco anos. Entre os pacientes que receberam placebo, 228 (10,3%) desenvolveram insuficiência cardíaca durante o seguimento, comparativamente a 184 (8,3%) no grupo que recebeu estatina (p < 0,015)¹³.

Outro estudo prospectivo randomizou 486 pacientes não-dislipidêmicos e em período pós-infarto imediato para receberem qualquer estatina disponível (n = 241) ou nenhuma estatina (n = 245) durante 24 meses. O grupo estatina apresentou menor incidência de insuficiência cardíaca com necessidade de hospitalização (1 vs 9; p = 0,0154).

Horwich e cols.¹⁴ acompanharam uma coorte de 551 pacientes com insuficiência cardíaca, sendo 49% de etiologia isquêmica. O uso de estatinas não foi randomizado, sendo definido pelo médico de cada paciente. A maioria fazia uso de atorvastatina (28,1%). O grupo estatina era significativamente mais velho e incluía mais homens, com maior taxa de hipertensos, diabéticos e tabagistas. No grupo com etiologia isquêmica, o desfecho mortalidade e necessidade de transplante cardíaco de urgência foi significativamente menor no grupo estatina (81% vs 63%; p < 0,001), durante o seguimento de um ano¹⁴. Interessante notar estudos que, apesar do pequeno número de pacientes (n = 202), demonstrou melhora significativa da fração de ejeção em pacientes com insuficiência cardíaca (fração de ejeção < 40%), submetidos a intervenção percutânea por infarto agudo do miocárdio e que receberam estatina (sinvastatina 40 mg/dia), em comparação com o grupo que não recebeu estatina (31% para 42% vs 32% para 39%; p = 0,042), após seis meses de intervenção.

Estatinas e cardiomiopatia não-isquêmica

Os efeitos pleiotrópicos das estatinas poderiam ser benéficos nesse grupo de pacientes. De fato, o papel das estatinas em paciente com insuficiência cardíaca de etiologia não-isquêmica também tem sido alvo de estudo de alguns trabalhos clínicos.

Estudo recente de Wojnicz e cols.¹⁵ randomizou 74 pacientes com cardiomiopatia dilatada de etiologia inflamatória e com dislipidemia moderada para receber atorvastatina na dose de 40 mg/dia, associada a terapêutica convencional para insuficiência cardíaca ou apenas terapêutica convencional para insuficiência cardíaca. Os pacientes foram acompanhados por um período de seis meses. Dois pacientes do grupo estatina (5,5%) saíram do estudo, um por distúrbios gastrointestinais e outro por aumento de transaminases três vezes acima do valor de referência. No grupo estatina, ocorreu melhora significativa da fração de ejeção (p = 0,012), além de melhora da classe funcional (p = 0,016). Esse estudo é criticado pela falta de uso de placebo, apesar da avaliação cega para o tipo de tratamento¹⁵.

Outro estudo, desta vez em pacientes com cardiomiopatia dilatada idiopática com fração de ejeção < 40% e em classe funcional II-III da NYHA, incluiu 51 pacientes, randomizados para grupo placebo ou grupo sinvastatina (5 mg/dia, aumentados posteriormente para 10 mg/dia). Ao término de 14 semanas de intervenção, o grupo sinvastatina apresentou melhora da classe funcional pela NYHA em comparação com o grupo placebo (2,04 ± 0,06 vs 2,32 ± 0,05; p < 0,05), além de também apresentar aumento da fração de ejeção (34 ± 3% para 41 ± 4%; p < 0,05), o que não ocorreu no grupo placebo. Além disso, as concentrações plasmáticas de fator de necrose tumoral-alfa, interleucina-6 e fator natriurético atrial estavam significativamente mais baixas no grupo sinvastatina que no grupo placebo¹⁶.

Laufs e cols.¹⁷ randomizaram 15 pacientes com cardiomiopatia dilatada não-isquêmica e insuficiência cardíaca classe funcional II-III da NYHA para receberem cerivastatina 0,4 mg ou placebo. O tempo de seguimento foi de cerca de 20 semanas. Ao final, a qualidade de vida medida, por um questionário específico, e a capacidade de exercício, medida pelo teste de caminhada de seis minutos, aumentaram de forma significativa no grupo estatina, o que não ocorreu no grupo placebo¹⁷. A maior crítica a este estudo, além do pequeno número de pacientes, refere-se ao fato de a cerivastatina ter sido retirada do mercado pelo excessivo número de casos de rabdomiólise a ela relacionados.

Estatinas e insuficiência cardíaca diastólica

O uso de estatinas em pacientes com insuficiência cardíaca diastólica foi avaliado por Fukuta e cols.¹⁸, em estudo publicado em 2005. Foram analisados 137 pacientes com insuficiência cardíaca diastólica e fração de ejeção > 50% à ecocardiografia. O tempo de seguimento foi de 21 ± 12 meses e a medicação era prescrita a critério do médico de cada paciente. Os que estavam em uso de estatina apresentavam LDL-colesterol basal maior que aqueles que não estavam em uso de estatinas (153 ± 45 mg/dl vs 98 ± 33 mg/dl; p < 0,01). Após o início da estatina, os níveis de LDL-colesterol caíram para valores semelhantes aos de pacientes que não receberam estatina (98 ± 33 mg/dl). Os pacientes do grupo estatina apresentaram menor mortalidade (risco relativo de morte ajustado [intervalo de confiança de 95% - IC 95%], 0,20 [0,006 a 0,62]) após ajuste de variáveis clínicas entre os grupos (hipertensão, diabetes, doença arterial coronária e creatinina sérica). Os autores discutem possíveis mecanismos pelos quais as estatinas poderiam ser benéficas nessa população e inferem que provavelmente esses mecanismos independeriam dos níveis de LDL-colesterol, já que seus níveis foram semelhantes nos grupos com e sem estatina. Apesar de suscitar a possibilidade de pacientes com insuficiência cardíaca diastólica se beneficiarem de seus efeitos pleiotrópicos, esse pequeno estudo apresenta uma série de limitações, entre as quais destacam-se o pequeno número de pacientes, a não-randomização do uso de estatina, a não-disponibilidade do perfil lipídico dos períodos basal e de seguimento para todos os pacientes, e o poder limitado do estudo.

Perspectivas futuras

Alguns grandes estudos sobre insuficiência cardíaca e estatinas ainda estão em andamento, como é o caso do Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza nell’Infarto miocardico (GISSI Heart Failure Trial). Trata-se de um grande estudo randomizado, duplo-cego, cujo objetivo será testar os efeitos dos ácidos graxos poliinsaturados n-3 e da rosuvastatina na morbidade e na mortalidade de pacientes com insuficiência cardíaca sintomática¹⁹. Serão recrutados cerca de sete mil pacientes com insuficiência cardíaca classes II a IV e com terapêutica otimizada, os quais serão randomizados para ácidos graxos poliinsaturados n-3 ou placebo, e também para o grupo rosuvastatina 10 mg/dia ou placebo.

Outro relevante estudo em andamento é o Controlled Rosuvastatin Multinational Trial (CORONA), cujo objetivo é avaliar o efeito da rosuvastatina na dose de 10 mg/dia vs placebo em pacientes com cardiomiopatia isquêmica sintomática sobre o desfecho combinado de morte cardiovascular, infarto do miocárdio não-fatal ou acidente vascular cerebral não-fatal²⁰.

Conclusões

O uso de estatinas em pacientes com insuficiência cardíaca ainda é tema de controvérsia. Do ponto de vista teórico, é possível que gere malefícios, porém diversos estudos clínicos têm demonstrado que os pacientes com insuficiência cardíaca podem se beneficiar com seu uso. De qualquer forma, devemos estar cientes de que a própria insuficiência cardíaca, com suas mais diversas etiologias, é uma síndrome heterogênea e que, talvez, diferentes subgrupos possam responder de forma distinta ao uso das estatinas. Por exemplo, seria natural pensar que o uso das estatinas em pacientes portadores de insuficiência cardíaca de etiologia isquêmica poderia ser benéfico, com maior embasamento teórico, já que o benefício das estatinas em portadores de doença arterial coronária é indiscutível. Já o papel das estatinas em insuficiência cardíaca de outras etiologias também parece ser benéfico, como foi demonstrado nos ensaios clínicos discutidos previamente. Mesmo com todas as evidências apontando a estatina como possível nova medicação no tratamento da insuficiência cardíaca, esse tema ainda carece de rigorosos estudos clínicos que confirmem essa hipótese. Por enquanto, acreditamos que o uso de estatinas ainda deve ser baseado nos níveis de LDL-colesterol e na estratificação de risco de doença aterosclerótica de cada indivíduo. Não existem evidências concretas o suficiente para que a estatina seja colocada ao lado do inibidor da enzima de conversão e do betabloqueador como peça fundamental no tratamento da insuficiência cardíaca de qualquer etiologia, de forma independente dos níveis de LDL-colesterol e também na ausência de doença aterosclerótica.

Potencial Conflito de Interesses

Marcio Miname – Recebeu honorário para revisão de site da indústria farmacêutica Pfizer e participa de estudos patrocinados por laboratórios.

Raul D. Santos – Ministra palestras para os laboratórios Pfizer, Merck-Sharp, Astra Zeneca e participa de estudos patrocinados por laboratórios.

Referências

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Correspondência:

Marcio Hiroshi Miname

Rua Guimarães Passos, 738

04107-031 – São Paulo, SP

E-mail:

marciominame@cardiol.br

Artigo recebido em 07/08/06; revisado recebido em 23/01/07; aceito em 16/02/07.

Point of View

Are statins beneficial in heart failure?

POINT OF VIEW

Are statins beneficial in heart failure?

Marcio Hiroshi Miname; Raul D. Santos; Neusa Forti; Jayme Diament

Instituto do Coração do Hospital das Clínicas - FMUSP – São Paulo, SP - Brazil

Mailing address

Key words: Sinvastatin; hydroxymethylglutaryl CoA reductase; inhibitors; cardiac output.

Since the pioneering 4S study (Scandinavian Simvastatin Survival Study)¹, published in 1994, demonstrating the effectiveness of simvastatin in reducing all-cause mortality and coronary events in a population of patients with angina pectoris or previous myocardial infarction, other large-scale trials have confirmed the beneficial effects of hydroxymethylglutaryl-coenzyme A reductase inhibitors (statins) both in primary and secondary prevention of cardiovascular events².

Observational studies have already shown the strong correlation between coronary artery disease and hypercholesterolemia. Cholesterol reduction, particularly the LDL-cholesterol fraction, accounts, to great extent, for the mechanism by which statins delay or even block the atherosclerotic process. However, evidence suggests that statins exert several pleiotropic effects that can contribute to their potential benefit, such as enhancement of endothelial function and decrease in oxidative stress and in inflammatory activity, among others. The use of statins based on these pleiotropic effect is now being thoroughly investigated.

High-sensitivity CRP (hs-CRP) is an inflammatory marker that has been used to further improve accuracy in detecting subjects at higher risk of experiencing cardiovascular events, even those apparently healthy and with low LDL-cholesterol levels. There is evidence that the antiinflammatory effects of statins are translated into hs-CRP decrease. Nevertheless, it is still unclear whether statin therapy aiming at reducing hs-CRP may translate into decreased cardiovascular events in a population of patients with low LDL-cholesterol but elevated hs-CRP levels as a primary prevention. The JUPITER study, currently underway, is addressing this question. Statins also seem to decrease perioperative cardiac and vascular events in patients undergoing vascular surgery³. Other studies have suggested that statins are likely to have beneficial effects on the management of sepsis, based on their influence on inflammatory and coagulation cascades.

There is a specific population of patients in whom the use of statins still raise debates and doubts, namely, those with heart failure (HF). Heart failure is a syndrome characterized by a series of hemodynamic and neurohumoral changes, in addition to resulting in endothelial dysfunction and elevation of inflammatory markers. It seems natural that the pleiotropic effects of statins might be beneficial in heart failure patients. Some clinical trials appear to confirm this hypothesis, while other experimental models do not. The purpose of this viewpoint is to discuss the evidence for or against statin therapy in the management of heart failure. It should be kept in mind that HF has different etiologies and that statin effect may differ depending on the HF etiology. It is known that the higher the risk of cardiovascular event the greater the benefit from statins; for example, in HF patients with diabetes and hypertension, statins will be more effective than in those without these risk factors.

Why would statins be more beneficial in HF patients?

At present, ample evidence exists that heart failure pathogenesis involves several inflammatory mediators that contribute to cardiac remodeling. Some studies have demonstrated increased levels of inflammatory cytokines, such as tumor necrosis factor-alpha (TNF-a), interleukin-1 b, and interleukin-6, in HF patients. Therefore, one of the lines of research in the management of heart failure involves the greater understanding of its immunopathogenesis, in order to improve immunomodulatory disorder treatment.

1) The beneficial role of statins in HF may be explained by its antiinflammatory effects. In this respect, Mozaffarian et al⁴ conducted a randomized, double-blind, placebo-controlled clinical trial with 22 HF patients (20 of them with nonischemic HF) to evaluate the effect of atorvastatin 10 mg on their levels of systemic inflammatory markers during the 16-week treatment. No elevation in creatine phosphokinase (CPK) or liver enzymes exceeded three times the reference value. Absolute and percentage changes in the assessed inflammatory markers were as follows: decrease in tumor necrosis factor receptor-1 by 132pg/ml (p = 0.04) and 8% (p = 0.056), in hs-CRP by 1.6mg/L (p = 0.006) and 37% (p = 0.0002), and in endothelin-1 by 0.21pg/ml (p = 0.007) and 17% (p=0.01). A post-hoc analysis revealed that the decrease in tumor necrosis factor receptor-1 was greater in patients with higher baseline levels. Statin therapy failed to decrease the levels of other inflammatory markers, including interleukin-6 and atrial natriuretic peptide⁴. The study conducted by Tousoulis et al⁵, which included 38 male patients with ischemic heart failure, showed a decrease in serum levels of interleukin-6, tumor necrosis factor-alpha, and vascular cell adhesion molecule-1 in the group receiving atorvastatin 10 mg/day during four weeks. This effect was not observed in the other two groups: placebo and atorvastatin 10 mg plus vitamin E⁵.

2) There is evidence that HF patients have endothelial dysfunction, which may contribute to an increase in both vasomotor tone and vascular remodeling. This change in endothelial function may be explained by several mechanisms, among them: a) increased cytokine levels, thereby downregulating NO synthase expression; b) disorders in the endothelium-receptor signal transduction pathway and c) enhanced angiotensin-converting enzyme activity, resulting in increased bradykinin degradation⁵. The same clinical trial conducted by Tousoulis et al⁵, mentioned earlier, has also studied the effect of atorvastatin on endothelial function, as assessed by plethysmography. In the group receiving atorvastatin 10 mg/day a significant increase in blood flow occurred after reactive hyperemia (p < 0.05), in addition to an increase in flow percentage (HR%) (p < 0.01). In the group receiving atorvastatin 10 mg/day plus vitamin E, however, only HR% increased significantly (p < 0.05); in this group, no significant change was found in the absolute value of post-reactive hyperemia blood flow⁵. These same authors published another study evaluating 35 HF patients (25 of them with ischemic HF), who were randomly assigned to two groups: atorvastatin 10 mg/day and no statin⁶. Endothelial function was also assessed using plethysmography. No significant change was found from baseline to post-reactive hyperemia blood flow in either group; yet HR% increased in the statin group (p<0,01), but not in the non-statin group. Endothelial function improvement provided by statins had already been assessed in other populations, and the same seems to hold true for HF patients. Statins may exert their endothelial protective effect by removing superoxide anion, upregulating endothelial nitric oxide synthase (eNOS) or downregulating entothelin-1 excretion⁷.

3) In heart failure, overall adrenergic activation occurs, as well as a decrease in parasympathetic nerve activity. Statins exert their effect by normalizing the autonomic function and sympathetic outflow. In an experimental model of heart failure, rabbits with HF induced by pacing-elicited tachycardia were divided into three groups: no statins, low-dose simvastatin and high-dose simvastatin. Renal sympathetic nerve activity (RSNA) did not differ between the high-dose simvastatin group and that of normal rabbits (p = NS), while the other groups showed increased activity (p < 0.05). In addition, evidence suggests that simvastatin may enhance autonomic tone by improving heart rate variability.

4) Some experimental studies have demonstrated that post-natal neovascularization does not occur only by proliferation of already existing vessels, but also involves the contribution of bone marrow-derived endothelial progenitor cells⁸. Evidence has emerged that statins might improve endothelial progenitor cell mobilization, thereby contributing to ventricular remodeling. An interesting study conducted by Landmesser et al⁹ has demonstrated that nitric oxide synthase (eNOS) seems to play a key role in the mechanism by which statins would mobilize progenitor cells. These authors studied wild-type mice (WT) and e-NOS-deficient mice (e-NOS–/–) with extensively induced anterior myocardial infarction and administered atorvastatin or placebo during four weeks to both groups. They found that wild-type mice receiving atorvastatin showed improved endothelial progenitor cell mobilization and myocardial neovastularization, in addition to a lesser degree of ventricular dysfunction and intersticial fibrosis. All these phenomena did not occur in eNOS-deficient mice receiving atorvastatin.

Why would statins be deleterious in HF patients?

There is evidence that in some severe diseases, such as sepsis, burns and trauma, low serum cholesterol is associated with worse prognosis. Horwich et al¹⁰ studied a cohort of 1134 patients referred to a university medical center for transplant evaluation in order to correlate the lipid profile with the HF prognosis¹⁰. Seventy-six percent were men, and ages ranged from 16 to 82. Heart failure etiologies were ischemic in 48%, idiopathic in 40%, and valvular in 4.5%; the remaining (7.5%) included alcohol-induced, hypertrophic, and postpartum cardiomyopathy. Only 14% of the patients were on lipid-lowering drugs. Follow-up period was 5 years. Total cholesterol (TC), LDL-C, HDL-C, and triglycerides were divided into quintiles. After gender and age adjustment, TC in the lowest quintile was associated with higher risk of death or urgent heart transplantation. Even after a multivariate analysis including age, gender, left ventricular ejection fraction, body mass index, use of ACE inhibitors, lipid-lowering drugs, pulmonary capillary pressure, blood urea nitrogen, creatinine, albumin, hypertension, diabetes, and cigarette smoking, TC was the single plasma lipid component that remained as an independent predictor of mortality or need for urgent heart transplantation. Based on a ROC (receiver operating characteristic) curve analysis, the best cut-off point for TC was 190mg/dL, with 70% sensibility to predict five-year mortality. Therefore, these authors concluded that low serum TC is seen in advanced HF patients with worse prognosis. However, we cannot say that low serum TC accounts for this worse prognosis, but rather that is very likely secondary to heart failure.

One of the hypotheses that might explain possible deleterious effects of statins is based on serum endotoxin elevation, which may contribute to heart failure progression. It has been postulated that high cholesterol levels may be beneficial in heart failure patients, because cholesterol-rich lipoproteins bind and neutralize the detrimental effects of bacterial lipopolysaccharides. Lipopolysaccharides can cross the intestinal wall in patients with advanced heart failure, stimulating proinflammatory cytokine production¹¹.

Co-enzyme Q10 (2,3 dimethoxy-5 methyl-6 decaprenyl benzoquinone) is a fat-soluble, vitamin-like quinone best known as ubiquinone, CoQ, and vitamin Q10, which is related to energy metabolism. Coenzyme Q10 is very mportant for the proper transfer of electrons within the mitochondrial oxidative respiratory chain, whose primary function is adenosine triphosphate production (ATP). Moreover, it seems to increase ATP levels by preventing the loss of the adenine nucleotide pool from cardiac cells. It has also been demonstrated that coenzyme Q10 can prevent lipid peroxidation by acting as an antioxidant. Earlier clinical trials showed that coenzyme Q10 supplementation may be advantageous to heart failure patients, improving symptoms and reducing the number of hospitalizations; yet, more recent studies have failed to demonstrate this beneficial effect. At any rate, it has already been demonstrated that HF patients have coenzyme Q10 deficiency, the degree of which is related to heart disease severity. Evidence exists that statins decrease coenzyme Q10 levels and, therefore, may be harmful for HF patients.

To make this issue even more controversial, Strey et al¹² studied 24 patients with symptomatic heart failure (NYHA functional class II-III) and ejection fraction < 40% who were randomized to atorvastatin 40 mg or placebo for six weeks, at the end of which the groups were crossed-over. Their purpose was to evaluate both endothelial function by plethysmography and coenzyme Q10 levels at the end of the intervention. Significant improvement occurred in endothelial function in the atorvastatin group, and this phenomenon was significantly correlated with coenzyme Q10 reduction. In addition, although a significant correlation was found between coenzyme Q10 and LDL-C reductions (p = 0.017), the multivariate analysis adjusted for LDL-C decrease revealed that coenzyme Q10 reduction remained associated as predictor of statin-related endothelial function improvement. These authors hypothesized that coenzyme Q10 reduction, afforded by statins, may limit the maximal beneficial effects of these drugs on microcirculation and, going a step further, that coenzyme Q10 reduction may be a biomarker of statins pleiotropism¹².

Clinical endpoints of statin therapy in HF of different etiologies

Statins and ischemic cardiomyopathy

There is evidence that statins lower the risk of patients with coronary artery disease (CAD) progress to heart failure. In the 4S trial, 4444 CAD patients with no evidence of heart failure were randomized to receive placebo (n = 2223) or simvastatin 20-40 mg (n – 2221) and followed up on for more than five years. Among the patients in the placebo group, 228 (10.3%) developed heart failure during the follow-up period, compared with 184 (8.3%) in the statin group (p < 0.015)¹³.

Another prospective study randomized 486 nondyslipidemic patients in the immediate post-AMI period to receive any available statin (n = 241) or no statin at all (n = 245) for 24 months. Incidence of heart failure requiring hospitalization was lower in the statin-treated patients (1 vs 9, p = 0.0154).

Horwich et al¹⁴ followed-up a cohort of 551 patients with heart failure, 49% of them of ischemic etiology. Statin use was not randomized, but rather defined by each patient’s physician. Most patients were on atorvastatin (28.1%). Patients in the statin group were significantly older and predominantly male, with higher rates of hypertension, diabetes, and cigarette smoking. In the ischemic group, the endpoint mortality and need for urgent heart transplantation was significantly lower in the statin group (81% vs 63%, p < 0.001) during the one-year follow-up¹⁴. Interestingly, despite its small number of patients (n = 202), studies showed significant improvement in the ejection fraction of HF patients (EF < 40%) who underwent percutaneous coronary intervention (PCI) for acute myocardial infarction and received statin (simvastatin 40 mg/day), compared with the non-statin group (31% to 42% vs 32% to 39%, p = 0.042), after six months of intervention.

Statins and nonischemic cardiomyopathy

The pleiotropic effects of statins may be beneficial in this group of patients. Indeed, the role of these drugs in patients with nonischemic HF has also been studied in some clinical trials.

In a recent study conducted by Wojnicz et al¹⁵, 74 patients with inflammatory dilated cardiomyopathy and moderate dyslipidemia were randomized to receive atorvastatin 40 mg/day associated with standard HF therapy or only standard HF therapy. Follow-up period was six months. Two patients in the statin group (5.5%) dropped out of the study: one due to gastrintestinal disorders and the other due to a three-fold elevation in transaminases above the upper limit of normal. In the statin group, significant improvements were found in ejection fraction (p = 0.012) and functional class (p = 0.016). One criticism of this study is the lack of a placebo group, even though the evaluation was blind to the type of treatment given¹⁵.

Another study, this time involving patients with idiopathic dilated cardiomyopathy, ejection fraction < 40%, and NYHA functional class II-III, included 51 patients, who were randomly assigned to placebo or simvastatin (5 mg/day, increased later to 10 mg/day). After 14 weeks, the simvastatin group showed improved NYHA functional class (2.04 ± 0.06 versus 2.32 ± 0.05, p < 0.05) and higher ejection fraction (34 ± 3 to 41 ± 4%, p < 0.05), but the placebo group did not. Moreover, plasma concentrations of tumor necrosis factor-alpha, interleukin-6, and atrial natriuretic peptide were significantly lower in the simvastatin group, compared with the placebo group¹⁶.

Lufs et al¹⁷ randomized 15 patients with nonischemic dilated cardiomyopathy and NYHA functional class II-III heart failure to receive cerivastatin 0.4 mg or placebo for about 20 weeks. At study completion, quality of life, measured by a specific questionnaire, and exercise capacity, measured by a six-minute walk test, increased significantly in the statin group, but not in the placebo group¹⁷. The main criticism of this study, in addition to the small number of patients, is the fact that cerivastatin was withdrawn from the market due to the excessive number of cases of rhabdomyolysis related to its use.

Statins and diastolic HF

In a study published in 2005, Fukuta et al¹⁸ evaluated statin administration to patients with diastolic heart failure. One hundred and thirty-seven patients with diastolic HF and ejection fraction > 50% on echocardiogram were analyzed. Follow-up period was 21 ± 12 months, and every patient was medicated according to his/her doctor’s prescription. Patients on statins had higher baseline LDL-C than those who were not on statins (153 ± 45 vs 98 ± 33 mg/dL, p < 0.01). Once statin therapy was initiated, LDL-C levels fell to values similar to those of patients who were not receiving statins (98 ± 33mg/dL). After adjustment for clinical variables between groups (hypertension, diabetes, coronary artery disease, and serum creatinine), patients in the statin group showed lower mortality (adjusted relative death risk [95% CI]) CI] 0.20 [0.006 to 0.62]; p = 0.005). These authors discuss the potential mechanisms by which statins could be beneficial in this population and infer that they are not dependent on LDL-C levels, since these were similar in both the statin and non-statin groups. While this small study raises the possibility of patients with diastolic HF to benefit from their pleiotropic effects, it presents a series of limitations, such as the small number of pacients, the nonrandomized use of statin, the fact that baseline and follow-up lipid profiles were not available for all the patients, and the limited statistical power, among other factors.

Future perspectives

Some large-scale studies on HF and statins are currently uderway. One of them is the GISSI heart failure trial, a large, randomized, double-blind clinical trial designed to assess the effects of n-3 polyunsaturated fatty acids and rosuvastatin on morbidity and mortality of patients with symptomatic heart failure¹⁹. Approximately 7000 patients with NYHA class II-IV heart failure and optimized therapy will be enrolled and randomized to n-3 polyunsaturated fatty acids or placebo, as well as to a group of rosuvastatin 10 mg/day or placebo.

CORONA (Controlled Rosuvastatin Multinational Trial) is another important and ongoing clinical trial. This study was designed to determine the effect of rosuvastatin 10 mg/day versus placebo on the combined endpoint of cardiovastular death, non-fatal myocardial infarction or non-fatal stroke in patients with symptomatic ischemic cardiomyopathy²⁰.

Conclusions

Statin therapy for HF patients is still a controversial issue. Theoretically, it might be detrimental; however, a number of clinical trials have demonstrated that HF patients may benefit from their use. In any case, we should bear in mind that heart failure itself, with its many etiologies, is a heterogeneous syndrome and that perhaps different subgroups may respond distinctivelly to statins. For example, it would be natural to think that administering statins to patients with ischemic HF might be useful, as well as more theoretically substantiated, since the fact that they are beneficial in coronary artery disease is unquestionable. The role of statins in heart failure of other etiologies, in turn, also appears to be beneficial, as was demonstrated by the clinical trials mentioned previously. Even though all evidence points to statins as being a potential new medication in the management of HF, strict clinical trials confirming this hypothesis are still lacking. At present, we believe that statin therapy should be based on LDL-C levels and on risk stratification for atherosclerotic disease of each patient. There is no hard evidence for us to align statins with angiotensin-converting enzyme and beta-blocker inhibitors as a mainstay in the treatment of heart failure of any etiology, independent of LDL-C levels and in the absence of atherosclerotic disease.

Potential Conflict of Interests

Marcio Miname - Received honoraries for reviewing the site of the pharmaceutical industry Pfizer and participates in studies sponsored by laboratories.

Raul D. Santos - Delivers lectures for Pfizer, Merck-Sharp and Astra Zeneca laboratories and participates in studies sponsored by laboratories.

References