abc Arquivos Brasileiros de Cardiologia Arq. Bras. Cardiol. 0066-782X 1678-4170 Sociedade Brasileira de Cardiologia - SBC São Paulo, SP, Brazil xY6M33hYSHgcCwYsQtkLMYC 00014 S0066-782X2007000500014 S0066-782X(07)08800514 10.1590/S0066-782X2007000500014 Artigos Originais Proteína C-reativa: marcador inflamatório com valor prognóstico em pacientes com insuficiência cardíaca descompensada Villacorta Humberto Masetto Antonio Claudio Mesquita Evandro Tinoco Rio de Janeiro Universidade Federal Fluminense Faculdade de Ciências Médicas Brazil Rio de Janeiro RJ Hospital Pró-Cardíaco Departamento de Emergência 05 2007 88 5 585 589 27 11 2006 07 09 2006 15 07 2006 This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial 4.0 International License.

FUNDAMENTO: A inflamação vem sendo implicada na fisiopatologia de uma série de doenças cardiovasculares. A proteína C-reativa (PCR) titulada é um marcador de inflamação de fácil obtenção na sala de emergência. OBJETIVO: Estudar o valor prognóstico da PCR em pacientes admitidos por insuficiência cardíaca (IC) descompensada. MÉTODOS: Coorte prospectiva de 119 pacientes com IC descompensada, atendidos na sala de emergência, com média de idade de 74 ± 11 anos, dos quais 76 (64%) eram do sexo masculino. Todos estavam em classe funcional III ou IV da New York Heart Association. A dosagem da PCR foi realizada por ocasião da admissão na sala de emergência, pelo método de nefelometria. Os pacientes foram acompanhados, após a alta hospitalar, por um tempo médio de 12 ± 9,7 meses e o desfecho analisado foi a mortalidade cardiovascular. RESULTADOS: Houve 44 (36,9%) óbitos, todos por causa cardiovascular. Indivíduos com PCR > 3 mg/dl apresentaram maior mortalidade que indivíduos com valores inferiores a esse (p=0,018). A análise multivariada pelo modelo proporcional de Cox destacou como fator independente para prognóstico mais importante a PCR (razão de chances de 0,0916 [intervalo de confiança de 95% = 0,0341 a 0,1490] para aumentos de uma unidade na PCR). CONCLUSÃO: A PCR é um preditor independente de mortalidade cardiovascular em pacientes com IC descompensada, indicando que a inflamação representa componente importante na fisiopatologia da doença.

 Proteína C-reativa inflamação citocinas insuficiência cardíaca baixo débito cardíaco 15 06 2007

ARTIGO ORIGINAL

Proteína C-reativa: marcador inflamatório com valor prognóstico em pacientes com insuficiência cardíaca descompensada

Humberto Villacorta; Antonio Claudio Masetto; Evandro Tinoco Mesquita

Universidade Federal Fluminense – Faculdade de Ciências Médicas/Departamento de Emergência do Hospital Pró-Cardíaco – Rio de Janeiro, RJ

Correspondência

RESUMO

FUNDAMENTO: A inflamação vem sendo implicada na fisiopatologia de uma série de doenças cardiovasculares. A proteína C-reativa (PCR) titulada é um marcador de inflamação de fácil obtenção na sala de emergência.

OBJETIVO: Estudar o valor prognóstico da PCR em pacientes admitidos por insuficiência cardíaca (IC) descompensada.

MÉTODOS: Coorte prospectiva de 119 pacientes com IC descompensada, atendidos na sala de emergência, com média de idade de 74 ± 11 anos, dos quais 76 (64%) eram do sexo masculino. Todos estavam em classe funcional III ou IV da New York Heart Association. A dosagem da PCR foi realizada por ocasião da admissão na sala de emergência, pelo método de nefelometria. Os pacientes foram acompanhados, após a alta hospitalar, por um tempo médio de 12 ± 9,7 meses e o desfecho analisado foi a mortalidade cardiovascular.

RESULTADOS: Houve 44 (36,9%) óbitos, todos por causa cardiovascular. Indivíduos com PCR > 3 mg/dl apresentaram maior mortalidade que indivíduos com valores inferiores a esse (p=0,018). A análise multivariada pelo modelo proporcional de Cox destacou como fator independente para prognóstico mais importante a PCR (razão de chances de 0,0916 [intervalo de confiança de 95% = 0,0341 a 0,1490] para aumentos de uma unidade na PCR).

CONCLUSÃO: A PCR é um preditor independente de mortalidade cardiovascular em pacientes com IC descompensada, indicando que a inflamação representa componente importante na fisiopatologia da doença.

Palavras-chave: Proteína C-reativa, inflamação, citocinas, insuficiência cardíaca, baixo débito cardíaco.

Introdução

A insuficiência cardíaca (IC) aguda pode se apresentar como uma descompensação em pacientes previamente portadores de IC ou ocorrer em pacientes sem história prévia de IC. Além da doença de base, alguns fatores podem influenciar um episódio de descompensação, sendo identificados como fatores precipitantes. Entre eles, destacam-se não-adesão à dieta ou à medicação, hipertensão arterial não controlada, síndromes coronarianas agudas, arritmias cardíacas e infecções1.

Sabe-se, há algum tempo, que a inflamação apresenta papel importante na fisiopatologia de algumas doenças cardiovasculares, como nas síndromes coronarianas agudas, em que apresenta valor prognóstico2. Mais recentemente, seu papel na IC aguda tem sido destacado, podendo ser um fator precipitante de descompensação3-5. Seu papel na evolução a longo prazo após internação, no entanto, é pouco conhecido.

A proteína C-reativa (PCR), descrita inicialmente em 1930, é uma proteína de fase aguda, sendo um marcador inespecífico de inflamação sistêmica6. Seu valor prognóstico está bem estabelecido em pacientes com doença arterial coronariana7-9. O objetivo deste trabalho foi analisar o valor prognóstico a longo prazo, da PCR titulada, em pacientes admitidos em uma unidade de emergência, com insuficiência cardíaca agudamente descompensada (ICAD).

Métodos

De março de 1997 a dezembro de 1999, 170 pacientes consecutivos foram atendidos com ICAD na unidade de emergência de um hospital terciário do Rio de Janeiro, dos quais 108 eram homens, com idade variando entre 17 e 99 anos. Os pacientes que apresentavam sinais de infecção, síndrome coronariana aguda, infarto agudo do miocárdio, doenças neoplásicas e outras doenças inflamatórias, como pericardite e artrite reumatóide, foram excluídos do estudo. Após as exclusões, foram incluídos 119 pacientes, 76 (64%) homens e 43 (36%) mulheres, com média de idade de 74 ± 11 anos. As etiologias da IC foram isquêmica em 73 (61,5%) casos, hipertensiva em 21 (18%), valvar em 9 (7,7%), e outras em 16 (12,8%). Todos estavam em classe funcional III ou IV da New York Heart Association (NYHA). Todos os pacientes tinham troponina I inferior a 1,0 ng/l e creatina cinase fração MB (CK-MB) inferior a 10 UI/l. Os pacientes com fração de encurtamento do ventrículo esquerdo inferior a 25% foram considerados portadores de disfunção sistólica e 82 (68,9%) encontravam-se nesse grupo.

O diagnóstico de IC foi baseado nos critérios de Boston, sendo incluídos apenas pacientes com mais de oito pontos10. As variáveis estudadas foram idade, sexo, etiologia, classificação funcional da NYHA, pressão arterial média, fração de encurtamento do ventrículo esquerdo, creatinina e níveis séricos de sódio. A dosagem plasmática de PCR foi realizada à admissão, sendo determinada pelo método de nefelometria (Array 360 System Beckman, Abbott Laboratories, North Chicago, IL, USA). Valores abaixo de 0,8 mg/dl são considerados normais (coeficiente de variação inferior a 5%)11.

Seguimento - A evolução e os eventos dos 119 pacientes foram obtidos por contato telefônico com os pacientes ou parentes e médicos assistentes a cada seis meses, durante três anos (média de 12,4 ± 9,7 meses). As mortes foram classificadas pelo critério de Narang e cols.12, considerando-se atividade, causa, modo e evento relacionados ao óbito. O desfecho primário analisado foi mortalidade cardiovascular.

Análise estatística - As informações coletadas foram analisadas pelo pacote estatístico SPSS, versão 6.0. As comparações univariadas categóricas foram realizadas pelo teste do c2 e as variáveis contínuas foram analisadas pelo teste t de Student ou pelo teste de Mann-Whitney para distribuições não-normais. A probabilidade de sobrevida foi estimada pelo método de Kaplan-Meier e as comparações foram feitas pelo teste de log-rank. As comparações multivariadas dos fatores que influenciaram a sobrevida foram realizadas pelo método proporcional de Cox. Valores de p < 0,05 foram considerados significativos.

O estudo foi aprovado pelo comitê de ética institucional, estando de acordo com os critérios de Helsinque. Foi obtido consentimento informado de todos os pacientes.

Resultados

Não houve diferenças entre as características basais dos pacientes estratificadas de acordo com tercis da PCR, com exceção de maior número de pacientes coronarianos no grupo com PCR > 4,3 mg/dl quando comparado ao grupo com PCR < 1,3 mg/dl (p=0,04), como demonstrado na tabela 1. Dos 119 pacientes, 44 (36%) faleceram no seguimento, sendo 26 homens (21,8%) e 18 mulheres (15,2%). Trinta pacientes (68,2%) faleceram em decorrência de falência circulatória por progressão da IC, nove pacientes (20,5%) de morte súbita, dois pacientes (4,5%) de acidente vascular encefálico, dois pacientes (4,5%) durante cirurgia cardíaca e um paciente (2,3%) de tromboembolismo pulmonar. A taxa de probabilidade acumulada de sobrevida de todos os pacientes foi de 73,6% em seis meses (87 vivos), de 66% em 12 meses (78 vivos) e de 52% em 24 meses (61 vivos). As taxas de PCR entre os portadores de disfunção sistólica e naqueles com função sistólica preservada foram, respectivamente, de 3,8 ± 4,3 mg/dl e de 3,5 ± 3,6 mg/dl (p = 0,79). Houve tendência a maior valor de PCR nos pacientes coronarianos que nos não-coronarianos (4,4 ± 4,9 mg/dl vs 3,03 ± 3 mg/dl; p=0,08).

Concentrações de proteína C-reativa e mortalidade - Em 87 pacientes (73,2%), as concentrações de PCR estavam acima dos valores normais. A média do grupo foi de 3,8 ± 4,2 mg/dl. O valor médio de PCR dos pacientes que faleceram no hospital foi de 5,4 ± 4,8 mg/dl, sendo de 3,9 ± 4,7 mg/dl nos sobreviventes (p=0,21).

Durante o seguimento, o valor médio de PCR dos pacientes que faleceram foi de 5,1 ± 5,0 mg/dl, enquanto entre os sobreviventes era de 3,02 ± 3,4 mg/dl (p=0,02), conforme demonstrado na figura 1.

Os pacientes foram subdivididos pelos níveis de PCR séricos maior e menor ou igual a 3 mg/dl, valor da mediana dos valores de PCR. A probabilidade de sobrevida aos 12 meses entre aqueles com valores acima de 3 mg/dl foi de 52%, sendo de 77% para os pacientes com mensurações abaixo desse valor (p=0,018). A curva de sobrevida está ilustrada na figura 2.

Variáveis relacionadas à sobrevida - A análise pelo teste log-rank demonstrou que PCR (p=0,02), idade (p=0,037) e pressão arterial média (relação inversa, p=0,041) foram as variáveis relacionadas à sobrevida em 12 meses. A pressão arterial média nos pacientes que faleceram e nos sobreviventes foi, respectivamente, de 96 ± 28 mmHg e de 106 ± 22 mmHg (p=0,041). A fração de encurtamento (p=0,152), a creatinina sérica (p=0,156), a etiologia isquêmica (p=0,200) e o sódio sérico (p=0,788) não se relacionaram com a sobrevida.

Análise proporcional de riscos de Cox - As variáveis relacionadas de modo independente com a sobrevida foram PCR (razão de chances [RC] 0,0916, intervalo de confiança de 95% [IC 95%] 0,0341 a 0,1490, para cada aumento de uma unidade no valor da PCR) e idade (RC 0,034, IC 95% 0,0274 a 0,0333, para cada aumento de uma unidade no valor da idade). A pressão arterial média (RC -0,0128, IC 95% -0,0263 a 0,0007) não foi preditor independente de sobrevida (tab. 2). A PCR foi o fator independente de maior valor prognóstico.

Discussão

Neste estudo, que acrescentou novas informações sobre o papel da inflamação na ICAD, foi demonstrado que a dosagem da PCR, exame facilmente obtido na sala de emergência, consegue predizer eventos a longo prazo, após internação hospitalar.

Desde a década de 1990, já havia sido demonstrado que a PCR estava elevada em pacientes com IC crônica13,14. Pouco tempo depois, observou-se elevação em pacientes com ICAD3-5. Mais recentemente, seu valor prognóstico foi estabelecido em pacientes com IC crônica15,16. Uma análise retrospectiva do Valsartan Heart-Failure Trial (Val-HeFT) demonstrou que, em relação ao quartil mais baixo dos valores de PCR, pacientes que se encontravam no quartil mais elevado apresentavam maior risco de morte ou de um primeiro evento mórbido16. Os valores de PCR não mudaram ao longo do tempo nos pacientes do grupo placebo, mas mudaram no grupo tomando valsartan sem inibidores da enzima de conversão da angiotensina, sugerindo modulação da inflamação com a medicação.

Seu papel prognóstico em pacientes com ICAD foi recentemente demonstrado em um estudo semelhante a este. Müeller e cols.17 estudaram, retrospectivamente, 214 pacientes atendidos na unidade de emergência com ICAD que foram seguidos por 24 meses. As taxas de mortalidade do primeiro ao terceiro tercis de valores de PCR foram, respectivamente, de 33,5%, 42,2% e 53,6%. Após ajuste multivariado, a PCR permaneceu como preditor independente de morte ou de morte combinada a hospitalizações. Este estudo confirma esses achados e apresenta algumas particularidades em relação ao estudo de Müeller. Primeiramente, este estudo é o único de que se tem conhecimento em que essa questão foi avaliada de forma prospectiva. Além disso, foram excluídos os pacientes que tinham infecção ou doenças inflamatórias. Os dados deste trabalho, portanto, sugerem que a inflamação estava relacionada à IC e não a fatores externos. Por outro lado, o trabalho de Müeller sugere que, mesmo quando a inflamação está associada a infecção, existe impacto sobre o prognóstico a curto e longo prazos no paciente com ICAD.

Os mecanismos por meio dos quais a inflamação é deflagrada não estão bem definidos. Existem algumas teorias além da infecciosa, como mecanismo auto-imune, sobrecarga hemodinâmica, hipoxia tissular e oxidação de LDL18. Outra teoria que vem ganhando espaço é a da endotoxina4,19. De acordo com essa teoria, edema e hipoperfusão do intestino causariam aumento da permeabilidade capilar, permitindo a translocação de bactérias e endotoxinas para a circulação, levando à ativação dos processos inflamatórios observados na IC. Peschel e cols.4 demonstraram elevadas concentrações de endotoxinas em veias hepáticas em comparação com o ventrículo esquerdo, em pacientes com ICAD, dando suporte a essa teoria. Já foi demonstrado, também, que, com o tratamento do edema com diuréticos, os níveis de endotoxinas séricas são reduzidos20. Reforçando ainda mais essa hipótese, Conraads e cols.21 demonstraram que a descontaminação intestinal seletiva com uso de antibióticos em pacientes com IC crônica grave reduz endotoxinas e citocinas inflamatórias plasmáticas, com melhora da função endotelial.

Algumas implicações clínicas merecem destaque. O presente estudo sugere que alterações imunológicas não são um epifenômeno em pacientes com IC descompensada, tendo papel importante na fisiopatologia da doença. Isso proporciona oportunidade terapêutica, uma vez que procedimentos que reduzam a inflamação poderiam levar à melhora do prognóstico. Isso poderia explicar a boa resposta com estatinas em pacientes com IC aguda22,23. Nosso grupo está em fase inicial de um projeto de descontaminação intestinal com neomicina em pacientes com IC grave e descompensada, em que serão avaliados desfechos clínicos, remodelagem cardíaca e dosagem de citocinas inflamatórias.

Algumas limitações devem ser comentadas. Concentrações séricas da PCR podem ser influenciadas por outros fatores, como medicações, reposição hormonal e tabagismo. Os dados deste estudo não foram ajustados para esses fatores. Outra limitação refere-se a causas infecciosas. Por mais que se tenha tido cuidado de excluir os pacientes com pneumonia, esse diagnóstico nem sempre é fácil em pacientes idosos com ICAD associada e alguns casos podem ter passado despercebidos no momento da admissão. Por último, a PCR foi medida por ocasião da admissão. Embora o valor dessa dosagem seja evidente, medidas seriadas poderiam ter valor até maior, uma vez que o pico da PCR costuma acontecer 48 horas após a admissão5.

Em conclusão, foi demonstrado que a dosagem da PCR na admissão em pacientes com ICAD apresenta importante valor prognóstico a longo prazo.

Financiamento: Hospital Pró-Cardíaco.

Potencial Conflito de Interesses

Declaro não haver conflitos de interesses pertinentes.

Humberto Villacorta

Rua Raimundo Correia, 23/601

22040-040 – Rio de Janeiro, RJ

E-mail:

hyvillacorta@globo.com

Artigo recebido em 15/07/06; revisado recebido em 07/09/06; aceito em 27/11/06.

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BACKGROUND: Inflammation has been implicated in the pathophysiology of a series of cardiovascular diseases. C-reactive protein (CRP) is a marker of inflammation easily obtained in the emergency room. OBJECTIVE: To study the prognostic value of CRP in patients admitted for acute decompensated heart failure (ADHF). METHODS: A prospective cohort of 119 patients with ADHF treated in the emergency room. Mean age was 74±11 years and 76 (64%) of patients were male. All were New York Heart Association Functional Class III or IV. CRP was measured by nephelometry at admission. Patients were followed after hospital discharge for an average of 12±9.7 months and cardiovascular mortality was the outcome analyzed. RESULTS: There were 44 (36.9%) deaths, all from cardiovascular causes. Individuals with CRP > 3 mg/dl had higher mortality than those below this level (p=0.018). In the multivariate analysis using Cox proportional model, CRP proved to be the most important independent prognostic factor (odds ratio 0.0916 [95% CI = 0.0341 - 0.1490] for each one-unit increment in CRP). CONCLUSION: CRP is an independent cardiovascular mortality predictor in patients with ADHF, indicating that inflammation represents an important component in the pathophysiology of the disease.

 C-reactive protein inflammation cytokines heart failure cardiac output low

ORIGINAL ARTICLE

C-reactive protein: an inflammatory marker with prognostic value in patients with decompensated heart failure

Humberto Villacorta; Antonio Claudio Masetto; Evandro Tinoco Mesquita

Universidade Federal Fluminense, Faculdade de Ciências Médicas – Niterói, RJ – Emergency Department - Pró-Cardíaco Hospital – Rio de Janeiro, RJ, Brazil

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SUMMARY

BACKGROUND: Inflammation has been implicated in the pathophysiology of a series of cardiovascular diseases. C-reactive protein (CRP) is a marker of inflammation easily obtained in the emergency room.

OBJECTIVES: To study the prognostic value of CRP in patients admitted for acute decompensated heart failure (ADHF).

METHODS: A prospective cohort of 119 patients with ADHF treated in the emergency room. Mean age was 74±11 years and 76 (64%) of patients were male. All were New York Heart Association Functional Class III or IV. CRP was measured by nephelometry at admission. Patients were followed after hospital discharge for an average of 12±9.7 months and cardiovascular mortality was the outcome analyzed.

RESULTS: There were 44 (36.9%) deaths, all from cardiovascular causes. Individuals with CRP > 3 mg/dl had higher mortality than those below this level (p=0.018). In the multivariate analysis using Cox proportional model, CRP proved to be the most important independent prognostic factor (odds ratio 0.0916 [95% CI = 0.0341 - 0.1490] for each one-unit increment in CRP).

CONCLUSION: CRP is an independent cardiovascular mortality predictor in patients with ADHF, indicating that inflammation represents an important component in the pathophysiology of the disease.

Key words: C-reactive protein; inflammation; cytokines; heart failure; cardiac output, low.

Introduction

Acute heart failure (HF) can appear as a decompensation in patients who are already in heart failure or occur in patients with no prior heart failure history. Besides the underlying disease, some factors can influence a decompensation episode and are identified as precipitating factors. Among these we underscore non-compliance with diet or medication, uncontrolled arterial hypertension, acute coronary syndromes, cardiac arrhythmias, and infections1.

It has been known for some time that inflammation plays a vital role in the pathophysiology of some cardiovascular diseases, such as acute coronary syndromes, where it has prognostic value2. More recently, its participation in acute HF has been evident since it may be a precipitating factor in a decompensation3-5. Its role in the long-term progression of a disease after hospitalization, however, is poorly understood.

Initially described in 1930, C-reactive protein (CRP) is an acute phase protein and an unspecific marker of systemic inflammation6. Its prognostic value is well established in patients with coronary artery disease7-9. The objective of this article was to analyze the long-term prognostic value of CRP measured in patients admitted to an emergency unit with acute decompensated heart failure (ADHF).

Methods

From March 1997 to December 1999, 170 consecutive patients were seen with ADHF at the emergency unit of a tertiary hospital in Rio de Janeiro (108 were male, age range of 17 to 99 years). Patients were excluded from the study if they showed signs of infection, acute coronary syndrome, acute myocardial infarct, neoplastic diseases, and other inflammatory illnesses such as pericarditis and rheumatoid arthritis. After exclusions, 119 patients were included, 76 (64%) men and 43 (36%) women, with a mean age of 74±11 years. Etiologies for HF were ischemic in 73 (61.5%) cases, hypertensive in 21 (18%), valvar in 9 (7.7%), and 'other' in 16 patients (12.8%). All were NYHA functional class III or IV. All patients had a troponin I levels lower than 1.0 ng/l and CK-MB lower than 10 UI/l. Patients with LV shortening fractions < 25% were considered as having systolic dysfunction and 82 (68.9%) of them were in this group.

The diagnosis of HF was based on Boston criteria, and only patients with more than 8 points were included10. Variables studied were age, sex, etiology, New York Heart Association (NYHA) functional class, mean blood pressure, left ventricle shortening fraction, creatinine, and serum sodium levels. CRP plasma levels were determined upon admission by nephalometry (Array 360 System Beckman, Abbott Laboratories, North Chicago, IL). Values under 0.8 mg/dl are considered normal (variation coefficient under 5%)11.

Follow-up - Clinical progression and events from 119 patients were obtained by telephone contact with the patients or their relatives and referring physicians every six months for three years (mean 12.4±9.7 months). Deaths were classified according to the criterion established by Narang et al12, considering activity, cause, mode, and event related to the death. The primary outcome analyzed was cardiovascular mortality.

Statistical analysis - The data collected were analyzed using SPSS statistical package, version 6.0. The univariate comparisons with categorical variables were performed using the chi-square test - c2, and continuous variables were analyzed by Student’s t test or the Mann-Whitney test for non-normal distributions. Survival probability was estimated using the Kaplan-Meier method and comparisons were made by the log-rank test. Multivariate comparisons of the factors that influenced survival were done using the Cox poportional method. Values for p<0.05 were considered significant.

The study was approved by the institutional ethics committee, and is compliant with Helsinki criteria. Informed consent was obtained from all patients.

Results

There were no differences among the baseline characteristics of patients stratified according to CRP terciles, with the exception of a greater number of coronary patients in the group with CRP>4.3 mg/dl when compared to the group with CRP<1.3 mg/dl (p=0.04), as shown in Table 1. Of the 119 patients, 44 (36%) died during follow-up, 26 of them men (21.8%) and 18 women (15.2%). Thirty patients (68.2%) died from circulatory failure due to HF progression, 9 patients (20.5%) from sudden death, 2 patients (4.5%) from stroke, 2 patients (4.5%) during cardiac surgery, and 1 patient (2.3%) from pulmonary thromboembolism. The accumulated probability of survival for all patients was 73.6% in six months (87 alive), 66% in 12 months (78 alive), and 52% in 24 months (61 alive). CRP levels among systolic dysfunction patients and those with preserved systolic function were, respectively, 3.8±4.3 and 3.5±3.6 mg/dl (p=0.79). There was a tendency toward a higher CRP value in coronary patients than in non-coronary patients (4.4±4.9 vs 3.03±3 mg/dl, p=0.08).

CRP concentrations and mortality - In 87 patients (73.2%), CRP concentrations were above normal values. The group mean was 3.8±4.2 mg/dl. The mean CRP of patients who died at hospital was 5.4±4.8 mg/dl, and 3.9±4.7 in the survivors (p=0.21).

During follow-up, the mean CRP for patients who died was 5.1±5.0 mg/dl, while among survivors it was 3.02±3.4 mg/dl (p=0.02), as shown in Figure 1.

Patients were subdivided by serum CRP levels above and below or equal to 3 mg/dl, the median of CRP values. Twelve-month survival probability among those with levels over 3 mg/dl was 52%, and 77% for patients with levels below this value (p=0.018). The survival curve is illustrated in Figure 2.

Variables related to survival - The log-rank test analysis demonstrated that CRP (p=0.02), age (p=0.037), and mean blood pressure (inverse relation, p=0.041) were the variables related to 12-month survival. The mean blood pressure in patients who died and survivors was, respectively, 96±28 and 106±22 (p=0.041). The shortening fraction (p=0.152), serum creatinine (p=0.156), ischemic etiology (p=0.200), and serum sodium (p=0.788) did not correlate with survival.

Cox proportional hazards analysis - The variables independently associated with survival were CRP (odds ratio [OR] = 0.0916, 95% confidence interval [95% CI]: 0.0341 - 0.1490, for each one-unit increment in CRP), and age (OR = 0.0304, 95% CI: 0.0274 - 0.0333, for each one-unit increase in age). Mean blood pressure (OR= -0.0128, 95% CI: -0.0263 - 0.0007) was not an independent predictor for survival (Table 2). CRP was the independent factor with the greatest prognostic value.

Discussion

This study adds new information on the role of inflammation in ADHF. We demonstrated that CRP measurement, a test easily carried out in the emergency room, is capable of predicting long-term events after a hospital stay.

In the 1990s, it was shown that CRP is elevated in patients with chronic HF13,14. Shortly after that, its elevation in patients with ADHF was observed3-5. More recently, its prognostic value was established in patients with chronic HF15,16. A retrospective analysis of the Val-HeFT study showed that, regarding the lowest CRP quartile, patients in the highest quartile had a higher risk of death or of a morbid event16. CRP values have not changed over time for patients in the placebo group, but they did change in the group receiving valsartan without angiotensin conversion enzyme inhibitors, suggesting a modulation of inflammation with the medication.

The prognostic role of CRP in patients with ADHF was recently demonstrated in a study similar to ours. Mueller et al17 retrospectively studied 214 ADHF patients treated at the emergency unit who were followed up for 24 months. Mortality rates from the first to the third tercile in CRP values were, respectively, 33.5%, 42.2%, and 53.6%. After multivariate adjustment, CRP remained as an independent predictor of death or death combined with hospitalizations. Our study confirms these findings and presents some particularities relative to the study done by Mueller et al. First of all, ours is the only study that we are aware of in which this issue was prospectively evaluated. Second, we excluded patients who had infections or inflammatory diseases. Therefore, data from our study suggest that inflammation was related to HF and not to external factors. On the other hand, Müeller suggests that, even when inflammation is associated to an infection, there is an impact on the short-term and long-term prognosis in the ADHF patient.

The mechanisms by which inflammation is set off are not yet well defined. Different theories besides that of infection include an autoimmune mechanism, hemodynamic overload, tissue hypoxia, and LDL oxidation18. Another increasingly accepted theory is that of endotoxins4,19. According to this assumption, intestinal edema and hypoperfusion would cause an increased capillary permeability, allowing the translocation of bacteria and endotoxins to circulation and leading to the activation of the inflammatory processes seen in heart failure. Peschel et al4 demonstrated the presence of high concentrations of endotoxins in hepatic veins compared to the left ventricle in patients with ADHF, supporting this premise. It has also been shown that with treatment for the edema using diuretics, serum levels of endotoxins are reduced20. Reinforcing this hypothesis even further, Conraads demonstrated that selective intestinal decontamination with antibiotics in patients with serious chronic HF reduces plasma inflammatory endotoxins and cytokines with an improvement in endothelial function21.

Some clinical implications merit emphasis. This study suggests that immune modifications are not an epiphenomenon in decompensated HF patients, but play an important role in the pathophysiology of the illness. This affords a therapeutic opportunity, since procedures that reduce inflammation could lead to an improved prognosis. This could explain the good response with statins in acute HF patients22,23. Our group is in an initial phase of a project of intestinal decontamination with neomycin in patients with serious and decompensated HF, which will evaluate clinical outcomes, cardiac remodeling, and inflammatory cytokine quantification.

Some limitations need to be mentioned. Serum CRP concentration may be influenced by other factors, such as hormone replacement and smoking. Our data were not adjusted for these factors. Another limitation refers to infectious causes. Despite our great care in excluding patients with pneumonia, this diagnosis is not always easy to make in elderly patients with associated ADHF, and some cases may have not been caught at admission. Lastly, we measured CRP at admission. Although the value of this measurement is evident, successive measurements would be even more important, since peak levels of CRP usually take place 48 hours after admission5.

Concluding, we demonstrated that CRP quantification at admission in patients with ADHF has an important long-term prognostic value.

Supported by: Pró-Cardíaco Hospital.

Potential Conflict of Interest

No potential conflict of interest relevant to this article was reported.

References

Humberto Villacorta

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E-mail:

hyvillacorta@globo.com

Manuscript received July 15, 2006; revised manuscript received September 7, 2006; accepted November 27, 2006.