abc Arquivos Brasileiros de Cardiologia Arq. Bras. Cardiol. 0066-782X 1678-4170 Sociedade Brasileira de Cardiologia - SBC São Paulo, SP, Brazil MS5Lv5c53kcLBS5r3f3dGrt 00009 S0066-782X2007000500009 S0066-782X(07)08800509 10.1590/S0066-782X2007000500009 Artigos Originais Reserva de fluxo coronariano na anemia falciforme Souza Júnior José Leão de Rodrigues Ana Clara Tude Buck Paula Cássia Guallandro Sandra Fátima Menosi Mady Charles São Paulo São Paulo Universidade de São Paulo FM Hospital das Clínicas Brazil São Paulo Universidade de São Paulo FM Hospital das Clínicas Brazil 05 2007 88 5 552 558 16 10 2006 16 10 2006 24 11 2006 This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial 4.0 International License.

FUNDAMENTO: Pacientes com anemia falciforme (FAL) apresentam freqüentemente episódios de dor precordial, possuem alterações eletrocardiográficas em repouso e exibem alterações da estrutura e das funções cardíacas. OBJETIVO: Avaliar o efeito dos episódios repetitivos de vaso-oclusão sobre a microcirculação coronariana. MÉTODOS: Pacientes estáveis com FAL (n = 10, cinco mulheres, 24,4 + 5,4 anos) foram submetidos a medida das velocidades de fluxo coronariano e da reserva de fluxo coronariano (RFC) na artéria coronária descendente anterior por meio de ecocardiografia transesofágica em estado basal e após hiperemia máxima, obtida com adenosina intravenosa. Esses pacientes foram comparados a pacientes com traço falciforme (TRA, n = 10, cinco mulheres, 27,7 + 3,2 anos), anemia ferropriva (FER, n = 8, oito mulheres, 26,6 + 5,2 anos) e grupo controle (NOR, n = 10, cinco mulheres, 26,3 + 6,3 anos). RESULTADOS: O grupo FAL apresentou aumento das velocidades de fluxo coronariano diastólico (p < 0,01) em estado basal e durante hiperemia máxima (67,3 + 14,0 cm/s e 198,2 + 37,9 cm/s, respectivamente), quando comparado aos três outros grupos (TRA, 34,4 + 11,9 cm/s e 114,7 + 36,4 cm/s; FER, 42,4 + 10,4 cm/s e 141,0 + 18,7 cm/s e NOR, 38,1 + 10,0 cm/s e 126,8 + 24,6 cm/s). Entretanto, a RFC foi normal no grupo FAL (3,0 + 0,7) e comparável (p = 0,70) aos demais grupos (TRA, 3,4 + 0,8; FER, 3,5 + 1,2 e NOR, 3,4 + 0,8). CONCLUSÃO: Apesar de maiores velocidades de fluxo coronariano já em estado basal e também durante hiperemia máxima, a RFC é normal na FAL, o que sugere integridade da microcirculação coronariana. Os episódios de vaso-oclusão não são responsáveis pelos achados cardiológicos da doença.

 Anemia falciforme microcirculação ecocardiografia 15 06 2007

ARTIGO ORIGINAL

Reserva de fluxo coronariano na anemia falciforme

José Leão de Souza JúniorI; Ana Clara Tude RodriguesI; Paula Cássia BuckI; Sandra Fátima Menosi GuallandroII; Charles MadyI

IInstituto do Coração do Hospital das Clínicas – FMUSP

IIDisciplina de Hematologia e Hemoterapia do HC – FMUSP - São Paulo, SP

Correspondência

RESUMO

FUNDAMENTO: Pacientes com anemia falciforme (FAL) apresentam freqüentemente episódios de dor precordial, possuem alterações eletrocardiográficas em repouso e exibem alterações da estrutura e das funções cardíacas.

OBJETIVO: Avaliar o efeito dos episódios repetitivos de vaso-oclusão sobre a microcirculação coronariana.

MÉTODOS: Pacientes estáveis com FAL (n = 10, cinco mulheres, 24,4 + 5,4 anos) foram submetidos a medida das velocidades de fluxo coronariano e da reserva de fluxo coronariano (RFC) na artéria coronária descendente anterior por meio de ecocardiografia transesofágica em estado basal e após hiperemia máxima, obtida com adenosina intravenosa. Esses pacientes foram comparados a pacientes com traço falciforme (TRA, n = 10, cinco mulheres, 27,7 + 3,2 anos), anemia ferropriva (FER, n = 8, oito mulheres, 26,6 + 5,2 anos) e grupo controle (NOR, n = 10, cinco mulheres, 26,3 + 6,3 anos).

RESULTADOS: O grupo FAL apresentou aumento das velocidades de fluxo coronariano diastólico (p < 0,01) em estado basal e durante hiperemia máxima (67,3 + 14,0 cm/s e 198,2 + 37,9 cm/s, respectivamente), quando comparado aos três outros grupos (TRA, 34,4 + 11,9 cm/s e 114,7 + 36,4 cm/s; FER, 42,4 + 10,4 cm/s e 141,0 + 18,7 cm/s e NOR, 38,1 + 10,0 cm/s e 126,8 + 24,6 cm/s). Entretanto, a RFC foi normal no grupo FAL (3,0 + 0,7) e comparável (p = 0,70) aos demais grupos (TRA, 3,4 + 0,8; FER, 3,5 + 1,2 e NOR, 3,4 + 0,8).

CONCLUSÃO: Apesar de maiores velocidades de fluxo coronariano já em estado basal e também durante hiperemia máxima, a RFC é normal na FAL, o que sugere integridade da microcirculação coronariana. Os episódios de vaso-oclusão não são responsáveis pelos achados cardiológicos da doença.

Palavras-chave: Anemia falciforme, microcirculação, ecocardiografia.

Introdução

A doença falciforme é a alteração hematológica hereditária de maior prevalência no mundo. Seu genótipo anemia falciforme (FAL) representa a forma clínica de maior gravidade, com incidência estimada de 1:300 a 1:600 nascimentos de crianças da raça negra1. Entretanto, em decorrência da constante miscigenação entre os povos, essa doença atualmente não está restrita apenas a essa raça. Desde o primeiro ano de vida, pacientes com FAL manifestam anemia hemolítica e fenômenos repetitivos de oclusão microvascular, o que resulta em isquemia tecidual e conseqüente lesão orgânica crônica. Desse modo, a FAL reduz progressivamente a qualidade e a expectativa de vida2.

A doença cardiovascular é uma manifestação clínica freqüente da FAL e contribui para o aumento da morbidade e da mortalidade desses pacientes. As alterações cardiovasculares presentes na FAL são mais intensas e persistentes que as produzidas por outras formas de anemia3. Já na infância, todos os pacientes com FAL apresentam hipertrofia cardíaca e iniciam progressiva dilatação das câmaras cardíacas, em especial do ventrículo esquerdo4,5. Além disso, estudos histológicos têm demonstrado presença de lesões degenerativas nas miofibrilas cardíacas e displasia fibromuscular das arteríolas coronárias6,7.

As alterações cardíacas encontradas na FAL têm sido atribuídas à presença crônica de anemia, sendo secundárias a sobrecarga de volume e a síndrome de alto débito cardíaco. Por outro lado, as repetidas oclusões da microcirculação coronariana pelos episódios de falcização também podem caracterizar um evento decisivo nos achados cardíacos da doença. Como vários estudos têm apontado presença de isquemia miocárdica na FAL, tanto em crianças como em adultos sem fatores de risco para aterosclerose8-10, já foi proposta a existência de uma cardiomiopatia falcêmica11. Entretanto, até o presente momento, não existem estudos que tenham avaliado a integridade funcional da microcirculação coronariana na FAL.

A reserva de fluxo coronariano (RFC) avaliada pela ecocardiografia Doppler transesofágica (ETE) tem sido vastamente usada para estudo da integridade da microcirculação coronariana em várias doenças12-14. Trata-se de um exame seguro, extensivamente validado, com alta resolução espacial e que pode ser utilizado de maneira seriada. O objetivo deste estudo, por meio do uso dessa técnica, foi avaliar o papel da microcirculação coronariana no desenvolvimento das anormalidades cardíacas encontradas na FAL.

Métodos

Foram estudados, de forma prospectiva, 38 indivíduos de ambos os sexos, com idade superior a 18 anos (variação de 19 a 39 anos). Do total de pacientes, 10 com FAL e 10 com traço falciforme (TRA) foram randomicamente selecionados do ambulatório da Disciplina de Hematologia e Hemoterapia do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo. Os pacientes encontravam-se clinicamente estáveis, sem crises álgicas, internações hospitalares ou transfusões sanguíneas nos últimos três meses que antecederam a realização do estudo. Nenhum paciente recebia medicação citotóxica, como hidroxiuréia. Pacientes com TRA encontravam-se assintomáticos e não apresentavam anormalidades laboratoriais, como anemia ou alterações morfológicas das hemácias. O diagnóstico de ambas as doenças foi confirmado por meio de eletroforese de hemoglobina (Hb).

Oito pacientes do sexo feminino com anemia ferropriva crônica (FER) e 10 indivíduos saudáveis (NOR) foram consecutivamente selecionados do Banco de Sangue do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo. A FER foi confirmada pela presença de Hb < 12 g/dL, volume corpuscular médio das hemácias (VCM) < 82 µ3, ferritina sérica < 9 ng/mL e saturação da transferrina < 16%. As pacientes com FER exibiam sintomas atribuíveis à anemia há mais de um ano, estando cronicamente adaptadas à mesma. A anemia foi ocasionada por hipermenorréia secundária a mioma uterino em cinco pacientes e deficiência alimentar nas demais mulheres. O grupo NOR foi constituído por voluntários doadores de sangue assintomáticos, que realizaram a última doação em um intervalo superior a três meses de sua inclusão no estudo.

Pacientes com hipertensão arterial sistêmica e pulmonar, diabetes, dislipidemia, doença da artéria coronária ou história de dor precordial, asma ou doença pulmonar obstrutiva, doença esofágica, insuficiência renal, acidente vascular cerebral, gravidez, presença de anticorpos contra vírus da imunodeficiência humana, alcoolismo e tabagismo não foram incluídos no estudo.

O estudo foi realizado de acordo com os termos da Declaração de Helsinque e aprovado pela Comissão de Ética em Pesquisa do Instituto do Coração. Termo de consentimento por escrito foi obtido de todos os participantes do estudo.

Avaliação clínica - Os participantes do estudo foram submetidos a anamnese e exame físico completos, eletrocardiografia de 12 derivações, oximetria de pulso, análise de urina, radiografia de tórax, eletroforese de Hb e testes sanguíneos para análise do perfil tanto hematológico como bioquímico.

Estudo ecocardiográfico - Os participantes foram submetidos a dieta para alimentos contendo xantinas 24 horas antes do estudo e estavam em jejum de 12 horas. Um investigador que não estava ciente dos dados clínicos dos participantes realizou todos os exames. O aparelho Acuson, modelo Sequóia 512 (Acuson Corporation, Mountain View, Califórnia, EUA), foi utilizado para a realização dos exames, com as medidas ecocardiográficas representando a média aritmética de valores obtidos durante pelo menos três ciclos cardíacos consecutivos, de boa qualidade técnica. Ecocardiografia transtorácica foi realizada com o uso de transdutor multifreqüência de 3,5 MHz, enquanto a ETE foi realizada com transdutor de alta freqüência V5M de 7 MHz. Monitorização eletrocardiográfica, oximetria de pulso e medida não-invasiva da pressão arterial foram continuamente realizadas durante os exames, utilizando equipamento automático não-invasivo de monitorização. Ecocardiografia transtorácica modo M, guiada pelo modo bidimensional, foi usada para a determinação da estrutura e das funções cardíacas e os parâmetros foram gravados de acordo com as recomendações da Sociedade Americana de Ecocardiografia15. Em decorrência da reduzida área de superfície corpórea (ASC) dos grupos FAL e FER, as medidas ecocardiográficas foram indexadas. As medidas da função diastólica foram realizadas usando-se o Doppler pulsátil sobre o fluxo transvalvar mitral e em veias pulmonares, de acordo com as recomendações do consenso canadense de ecocardiografia16.

Para a avaliação da função ventricular esquerda de forma a minimizar a influência das condições de cargas impostas ao coração que estão alteradas na FAL, foi utilizado o método validado por Denenberg e cols.17, que consiste na razão entre o estresse sistólico parietal final do ventrículo esquerdo (ESFVE) e o índice de volume sistólico final do ventrículo esquerdo (iVSF). O ESFVE foi estimado por método não-invasivo, segundo fórmula de Reichek e cols.18.

Após término do exame transtorácico, foi realizada ETE para a determinação das velocidades de fluxo coronariano (VFC). A introdução da sonda no esôfago foi precedida de anestesia tópica da orofaringe com xilocaína spray e administração intravenosa de midazolam, na dose máxima de 15 mg, para leve sedação. A sonda foi posicionada no corte axial basal curto da valva aórtica, identificando-se a artéria coronária descendente anterior (ADA). O sinal do Doppler pulsátil foi então orientado sobre a porção proximal da ADA, mantendo-se angulação do feixe de ultra-som não superior a 30 graus, e as VFC sistólico e diastólico foram identificadas e continuamente gravadas em condições basais (VFCbas) e após hiperemia máxima (VFCmáx), obtida com infusão intravenosa de adenosina na dose de 140 µg/kg/min, durante seis minutos. Após a administração de adenosina, foram selecionados para análise os registros de maiores velocidades de fluxo observadas. A RFC foi calculada como a razão entre a velocidade de pico do fluxo diastólico máximo coronariano e a velocidade de pico do fluxo diastólico basal coronariano19. Valores < 2,0 foram considerados representativos de redução da RFC.

Análise estatística - Os resultados foram expressos como média ± desvio padrão. O teste de Kolmogorov-Smirnov foi empregado para avaliação da distribuição normal em todas as variáveis quantitativas. Para a determinação da diferença entre os quatro grupos, foi utilizado o teste de Kruskal-Wallis. Quando se encontrou diferença entre eles, foi realizada a comparação dois a dois, utilizando-se o teste de Tukey-HSD (honest significant differences). O coeficiente de correlação de Pearson foi empregado para verificação da correlação entre a RFC e as variáveis clínicas, hematológicas e ecocardiográficas. Foi considerado como nível de significância estatística p < 0,05.

Resultados

Características clínicas - As características clínicas e demográficas dos participantes arrolados no estudo estão apresentadas na tabela 1. A média da ASC dos grupos FAL e FER foi menor que a observada nos grupos TRA e NOR (p = 0,03). Não houve diferenças significativas no nível médio de Hb observado entre os grupos FAL e FER (p = 0,17) e entre os grupos TRA e NOR (p = 0,39). Entretanto, os grupos FAL e FER apresentaram menores níveis de Hb que os grupos TRA e NOR (p < 0,01). O grupo FER foi constituído apenas por mulheres. A média de idade e a distribuição racial foram similares entre os grupos.

Estrutura e funções cardíacas - Como pode ser observado na tabela 2, pacientes com FAL apresentaram maiores índices de diâmetro tanto diastólico como sistólico do ventrículo esquerdo, espessura da parede do ventrículo esquerdo e do septo interventricular, diâmetro de ventrículo direito, diâmetro de átrio esquerdo, diâmetro de aorta, massa ventricular esquerda, com significância estatística, quando comparados aos grupos TRA, FER e NOR (p < 0,05). Os parâmetros de função sistólica e de função diastólica do ventrículo esquerdo foram similares entre os grupos estudados, à exceção da menor relação ESFVE/iVSF no grupo FAL, estatisticamente significativa em comparação aos grupos TRA, FER e NOR (p < 0,01). Esses resultados estão de acordo com os dados prévios da literatura4,5,20,21.

Velocidades de fluxo coronariano e reserva de fluxo coronariano - Em condições basais, o grupo FAL apresentou maiores VFCbas diastólico e sistólico em comparação com os grupos TRA e NOR (p < 0,01). Quando comparado ao grupo FER, o grupo FAL apresentou maiores VFCbas diastólico e sistólico, mas a diferença da VFCbas sistólico não alcançou significância estatística (p = 0,12). Como pode ser observado na tabela 3, durante infusão de adenosina, o grupo FAL novamente apresentou maiores valores das VFCmáx diastólico e sistólico quando comparados aos dos grupos TRA, FER e NOR, de forma estatisticamente significativa (p < 0,01). Entretanto, houve aumento proporcional da VFCmáx em todos os grupos, em média, de três vezes os valores basais. Assim, a RFC que corresponde à razão entre VFCmáx diastólico e VFCbas diastólico foi normal nos quatro grupos estudados, não havendo diferença estatística entre eles (p = 0,70), apesar de, em termos porcentuais, ser 14% menor no grupo FAL (fig. 1). Não houve correlação estatisticamente significativa entre a RFC e as variáveis clínicas, hematológicas, da estrutura cardíaca e das VFC.

Discussão

Neste estudo foi observado que a RFC não está alterada na FAL, comprovando a integridade funcional da microcirculação coronariana nessa doença. Apesar da maior VFCbas na FAL, a capacidade vasodilatadora dos vasos de resistência coronariana está preservada e permite adequado aumento na VFCmáx.

Vários fatores descritos na literatura poderiam sugerir, em uma primeira análise, resultados diferentes dos encontrados neste estudo.

Em primeiro lugar, a simples presença de anemia tem sido apontada como responsável pela redução da RFC19,22,23. A hipoxia tecidual presente nessas síndromes determina queda da resistência arteriolar coronariana, levando ao conseqüente aumento do fluxo coronariano em estado basal. Assim, já em estado basal, parte da capacidade vasodilatadora microvascular seria utilizada, limitando a capacidade de aumento do fluxo coronariano durante hiperemia máxima. Os resultados deste estudo demonstraram que, mesmo com a VFCbas aumentada, a anemia presente nos grupos FAL e FER não ocasionou essa redução da VFCmáx, havendo aumento proporcional em comparação aos grupos sem anemia, TRA e NOR. Apesar de as maiores VFCbas nos grupos FAL e FER estarem de acordo com resultados de estudos hemodinâmicos nas anemias24,25, chama a atenção a diferença nas velocidades encontradas entre os dois grupos, já que ambos apresentavam concentração de Hb equiparável (8,0 ± 1,2 g/dL e 9,3 ± 0,9 g/dL, respectivamente; p = 0,17). O grupo FAL demonstrou média de VFCbas cerca de 1,6 vez maior que o grupo FER, com diferença estatisticamente significativa (p < 0,01). Como mencionado anteriormente, o maior determinante do aumento das VFC nas anemias é a queda da resistência vascular coronariana, ocasionada pela redução do conteúdo arterial de oxigênio. Dados prévios sugerem que a FAL, com mesmo nível de Hb comparativamente à FER e outras formas de anemia, proporciona maior grau de hipoxemia tecidual25.

Em segundo lugar, a hipertrofia cardíaca leva a alterações nos padrões de fluxo coronariano, com redução da VFCmáx26. Diante da hipertrofia excêntrica encontrada na FAL, também poderia ser esperada menor RFC. Tanto a hipertrofia como a dilatação ventricular esquerda se desenvolvem como medida compensadora diante da sobrecarga de volume, de forma a diminuir o estresse parietal ventricular e a normalizar o desempenho do coração27. Entretanto, o crescimento da microcirculação coronariana não é proporcional ao aumento da massa cardíaca, havendo incremento da resistência vascular coronariana mínima e queda da perfusão sanguínea para o endocárdio. Além disso, a fibrose intersticial e a hipertrofia da camada média vascular também contribuem para a redução da capacidade vasodilatadora28,29. De maneira comparativa, em doenças como miocardiopatia dilatada idiopática30 ou insuficiência aórtica crônica31, ambas com hipertrofia excêntrica, existe diminuição da RFC e sua presença caracteriza um subgrupo de pacientes com aumento da mortalidade, de forma independente do grau de disfunção ventricular esquerda30. Entretanto, os resultados deste estudo não são concordantes com esses relatos. Além da RFC normal, também não houve correlação entre a RFC e o índice de massa do ventrículo esquerdo no grupo FAL.

Alguns estudos experimentais têm demonstrado evidências de aumento da densidade capilar em hipertrofias secundárias a sobrecarga de volume32,33, estimulação por tiroxina34 e também após treinamento físico35. Nessas situações, ocorreria crescimento proporcional entre microvasculatura coronariana e hipertrofia do miócito. Além disso, em seres humanos, resultado semelhante ao deste estudo foi observado em atletas com hipertrofia do ventrículo esquerdo36. Esses dados sugerem que, para a formação da hipertrofia cardíaca, a especificidade do estímulo indutor é importante, sendo alguns deles capazes de induzir também uma adaptação fisiológica da microvasculatura coronariana. Fortalecendo essa hipótese, sabe-se que alguns dos estímulos capazes de produzir crescimento microvascular estão presentes nas anemias, como hipoxia tecidual, aumento da velocidade de fluxo sanguíneo e vasodilatação microvascular37. Além disso, tem sido relatada presença de marcadores séricos de angiogênese em pacientes com FAL, tanto em estado basal como durante crises de hipoxemia38.

Em terceiro lugar, apesar de o músculo cardíaco possuir alta taxa de extração de oxigênio do sangue arterial, o coração não apresenta microcirculação sinuosa ou pH reduzido, fatores que favorecem o afoiçamento da hemácia falciforme e sua aderência ao endotélio vascular. O processo de polimerização da hemoglobina S (Hb S) não ocorre de forma instantânea. Existe um período, denominado período de retardo, durante o qual é ativada a cascata de eventos formadores da agregação da Hb S. Esse período é atribuído ao processo de nucleação da hemácia, em que a Hb S forma pequenos agregados, porém sem modificar ainda a viscosidade interna da hemácia. Quando esses agregados alcançam massa substancial, ocorre rápida adição de novas unidades de Hb S, formando, então, os polímeros, que destorcem a hemácia e levam a sua conformação característica em foice39. O tempo de retardo é estimado em 10 a 15 segundos, sendo inversamente proporcional à concentração intracelular de Hb S nas hemácias40. Caso a Hb S seja reoxigenada dentro desse tempo, a hemácia não apresentará alterações estruturais importantes, não aderindo ao endotélio. Assim, o aumento da velocidade de fluxo sanguíneo coronariano pode atuar como fator protetor, favorecendo rápido tempo de trânsito e oxigenação da hemácia em tempo adequado. Essa ação pode evitar que a hemácia falcizada se ligue ao endotélio vascular coronariano.

Conclusão

Dessa forma, conclui-se que, apesar de maiores velocidades de fluxo coronariano já em estado basal e também durante hiperemia máxima, a RFC é normal na FAL, o que sugere integridade da microcirculação coronariana. Este estudo não encontrou evidências de que lesões produzidas pelos vasos de resistência coronarianos sejam responsáveis pelas alterações cardíacas encontradas na doença, sendo estas decorrentes da presença crônica de anemia.

José Leão de Souza Júnior

Rua Manoel da Nóbrega, 405/11

04001-082 – São Paulo, SP

E-mail:

jleaojunior@cardiol.br

Artigo recebido em 16/10/06; revisado recebido em 16/10/06; aceito em 24/11/06.

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BACKGROUND: Patients with sickle cell anemia (SCA) frequently present with episodes of chest pain, alterations in the resting electrocardiogram, and changes in cardiac structure and functions. OBJECTIVE: To evaluate the effect of recurrent episodes of vaso-occlusion on the coronary microcirculation. METHODS: Coronary flow velocity and coronary flow reserve (CFR) of stable patients with SCA (n=10, 5 females, 24.4±5.4 years) were measured in the anterior descending coronary artery with transesophageal echocardiogram at baseline and after intravenous adenosine-induced maximum hyperemia, and compared to those of patients with sickle cell trait (TRA, n=10, 5 females, 27.7±3.2 years), iron deficiency anemia (IRO, n=8, 8 females, 26.6±5.2 years) and control group (NOR, n=10, 5 females, 26.3±6.3 years). RESULTS: The SCA group presented increased diastolic coronary flow velocities (p<0.01) at baseline and during maximum hyperemia (67.3±14.0 and 198.2±37.9 cm/s, respectively) when compared with the other three groups - TRA (34.4±11.9 and 114.7±36.4 cm/s), IRO (42.4±10.4 and 141.0±18.7 cm/s) and NOR (38.1±10.0 and 126.8±24.6 cm/s). However, CFR was normal in the SCA group (3.0±0.7) and comparable (p=0.70) to the other groups - TRA (3.4±0.8), IRO (3.5±1.2), and NOR (3.4±0.8). CONCLUSION: Despite the higher coronary flow velocities already observed at baseline and also during maximum hyperemia, CFR is normal in SCA, which suggests preserved coronary microcirculation. The episodes of vaso-occlusion are not responsible for the cardiologic findings in this disease.

 Anemia; sickle cell microcirculation echocardiography

ORIGINAL ARTICLE

Coronary flow reserve in sickle cell anemia

José Leão de Souza JúniorI; Ana Clara Tude RodriguesI; Paula Cássia BuckI; Sandra Fátima Menosi GuallandroII; Charles MadyI

IInstituto do Coração do Hospital das Clínicas – FMUSP

IIDisciplina de Hematologia e Hemoterapia do HC – FMUSP - São Paulo, SP - Brazil

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SUMMARY

BACKGROUND: Patients with sickle cell anemia (SCA) frequently present with episodes of chest pain, alterations in the resting electrocardiogram, and changes in cardiac structure and functions.

OBJECTIVE: To evaluate the effect of recurrent episodes of vaso-occlusion on the coronary microcirculation.

METHODS: Coronary flow velocity and coronary flow reserve (CFR) of stable patients with SCA (n=10, 5 females, 24.4±5.4 years) were measured in the anterior descending coronary artery with transesophageal echocardiogram at baseline and after intravenous adenosine-induced maximum hyperemia, and compared to those of patients with sickle cell trait (TRA, n=10, 5 females, 27.7±3.2 years), iron deficiency anemia (IRO, n=8, 8 females, 26.6±5.2 years) and control group (NOR, n=10, 5 females, 26.3±6.3 years).

RESULTS: The SCA group presented increased diastolic coronary flow velocities (p<0.01) at baseline and during maximum hyperemia (67.3±14.0 and 198.2±37.9 cm/s, respectively) when compared with the other three groups - TRA (34.4±11.9 and 114.7±36.4 cm/s), IRO (42.4±10.4 and 141.0±18.7 cm/s) and NOR (38.1±10.0 and 126.8±24.6 cm/s). However, CFR was normal in the SCA group (3.0±0.7) and comparable (p=0.70) to the other groups – TRA (3.4±0.8), IRO (3.5±1.2), and NOR (3.4±0.8).

CONCLUSION: Despite the higher coronary flow velocities already observed at baseline and also during maximum hyperemia, CFR is normal in SCA, which suggests preserved coronary microcirculation. The episodes of vaso-occlusion are not responsible for the cardiologic findings in this disease.

Key words: Anemia; sickle cell; microcirculation; echocardiography.

Introduction

Sickle cell disease is the most prevalent hereditary blood disorder worldwide. The sickle cell anemia (SCA) genotype represents its most severe clinical form, with an estimated incidence of 1:300 to 1:600 births of black children1. However, because of the constant miscegenation between peoples, this disease is not restricted to this race any longer. Since the first year of life, patients with SCA present hemolytic anemia and recurrent episodes of microvascular occlusion that result in tissue ischemia and subsequent chronic organ damage. Thus, SCA progressively reduces quality of life and life expectancy2.

Cardiovascular diseases are the most frequent clinical manifestation of SCA and contribute to increase the morbidity and mortality of these patients. Cardiovascular alterations in SCA are more intense and persistent than those produced by other forms of anemia3. During childhood, all SCA patients already present cardiac hypertrophy, and a progressive dilatation of the heart chambers starts, especially of the left ventricle4,5. Additionally, histological studies have demonstrated the presence of degenerative lesions in cardiac myofibrils and fibromuscular dysplasia of coronary arterioles6,7.

The cardiac alterations found in SCA have been attributed to the chronic presence of anemia, and volume overload, as well as high output syndrome, play a secondary role. On the other hand, recurrent occlusions of the coronary microcirculation due to sickling episodes may also characterize a decisive event in the cardiac findings of the disease. Several studies have pointed to the presence of myocardial ischemia in SCA, both in children and adults with no risk factors for atherosclerosis8-10. For this reason, a sickle cell cardiomyopathy has already been proposed11. However, up to this moment, no studies evaluating the functional integrity of the coronary microcirculation in SCA are available.

Coronary flow reserve (CFR) assessed by transesophageal Doppler echocardiography (TDE) has been widely used in the study of the integrity of coronary microcirculation in several diseases12-14. TDE is a safe, extensively validated procedure that has a high spatial resolution and can be performed serially. By means of this technique, the objective of this study was to evaluate the role of the coronary microcirculation in the development of the cardiac abnormalities found in SCA.

Methods

A total of 38 individuals of both genders with age above 18 years (ranging from 19 to 39) were prospectively studied. Ten patients with SCA and 10 patients with sickle cell trait (TRA) were randomly selected from the outpatient clinic of the Discipline of Hematology and Hemotherapy of Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo. Patients were clinically stable, with no pain crises, hospitalizations or blood transfusion in the three months prior to the beginning of the study. No patients received cytotoxic drugs such as hydroxyurea. Patients with TRA were asymptomatic and had no laboratory alterations such as anemia or morphologic alterations of erythrocytes. Diagnosis of both diseases was confirmed with hemoglobin electrophoresis.

Eight female patients with chronic iron deficiency anemia (IRO) and 10 healthy individuals (NOR) were consecutively selected from the Blood Bank of Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo. IRO was confirmed by the presence of hemoglobin (Hb) < 12 g/dL, erythrocyte mean corpuscular volume (MCV) < 82 µ3, serum ferritin < 9 ng/mL and transferrin saturation < 16%. Patients with IRO had had symptoms attributable to anemia for more than a year, and were chronically adapted to it. Anemia resulted from hypermenorrhea secondary to uterine myoma in five patients and nutritional deficiency in the remaining women. The NOR group was comprised of asymptomatic volunteer blood donors who had donated for the last time more than three months prior to admission to the study.

Patients with systemic and pulmonary hypertension, diabetes, dyslipidemia, coronary artery disease or history of chest pain, asthma or obstructive pulmonary disease, esophageal disease, renal failure, stroke, pregnancy, presence of antibodies against human immunodeficiency virus, alcohol consumption and smoking were not included in the study.

The study was conducted according to the principles of the Declaration of Helsinki and approved by the Research Ethics Committee of Instituto do Coração (Heart Institute). Awritten consent form was obtained from all participants in the study.

Clinical assessment - Complete history taking and physical examination, as well as 12-lead electrocardiogram, pulse oximetry, urinalysis, chest radiograph, hemoglobin electrophoresis, and blood tests for hematological and biochemical profiles were performed for all participants in the study.

Echocardiographic study - The participants received a diet with xanthine-containing food 24 hours prior to the study, and had been fasting for 12 hours. An investigator blinded to the participants’ clinical data performed all tests. The Acuson Sequoia 512 system – Acuson Corporation, Mountain View, California, USA, was used to perform the tests with echocardiographic measurements representing the arithmetic mean of the values obtained during at least three consecutive cardiac cycles; the results showed good technical quality. Transthoracic echocardiogram was performed with a 3.5 MHz multifrequency transducer, whereas TDE was performed with a 7 mHHz V5M high frequency transducer. Electrocardiographic monitoring, pulse oximetry and non-invasive arterial pressure measurement were continuously performed during the tests, with a non-invasive automatic monitoring instrument. M-mode transthoracic echocardiography guided by the two-dimensional mode was used to determine the cardiac structure and functions, and the parameters were recorded according to the recommendations of the American Society of Echocardiography15. Because of the small body surface area (BSA) of the SCA and IRO groups, the echocardiographic measurements were indexed. Diastolic function measurements were performed with pulsed Doppler on the transmitral flow and in pulmonary veins, according to recommendations of the Canadian Consensus on Echocardiography16.

The method validated by Denenberg et al17 was used to assess the left ventricular function, so as to minimize the influence of the loading conditions imposed to the heart, which are altered in SCA; this method consists in the ratio between left ventricular end-systolic wall stress (LVESS) and the left ventricular end-systolic volume index (iESV). LVESS was estimated by a noninvasive method, according to Reichek et al’s formula18.

After the end of the transthoracic examination, TDE was performed to determine coronary flow velocities. Introduction of the probe into the esophagus was preceded by local anesthesia of the oropharynx with xylocaine spray and intravenous administration of midazolam, at a maximum dose of 15 mg, for mild sedation. The probe was positioned at the basal short-axis section of the aortic valve, with identification of the anterior descending coronary artery (ADA). The pulsed Doppler signal was then oriented over the proximal portion of the ADA, maintaining an ultrasound beam angulation not higher than 30º; systolic and diastolic coronary flow velocities were identified and continuously recorded in baseline conditions (CFVbas) and after maximum hyperemia (CFVmax) obtained after intravenous infusion of adenosine, at a dose of 140 µg/kg/min for six minutes. After adenosine administration, the records of the highest flow velocities observed were selected for analysis. Coronary arterial flow reserve (CFR) was calculated as the ratio between peak hyperemic diastolic coronary flow velocity and peak baseline diastolic coronary flow velocity19. Values < 2.0 were considered representative of a CFR reduction.

Statistical analysis - Results were expressed as mean ± standard deviation. The Kolmogorov-Smirnov test was used to evaluate the normal distribution in all quantitative variables. The Kruskal-Wallis test was used for determining the difference between the four groups. When differences were found between them, a pairwise comparison was made using the Tukey – HSD (Honest Significant Differences) test. Pearson’s correlation coefficient was used to verify the correlation between CFR and clinical, hematological and echocardiographic variables. P values < 0.05 were considered statistically significant.

Results

Clinical characteristics - Clinical and demographic characteristics of the individuals participating in the study are shown in Table 1. Mean BSA of the SCA and IRO groups were lower than those observed in the TRA and NOR groups (p=0.03). No significant differences were observed in the mean Hb level between the SCA and IRO groups (p=0.17), and between the TRA and NOR groups (p=0.39). However, both SCA and IRO groups had Hb levels lower than TRA and NOR groups (p<0.01). The IRO group was comprised only of females. Mean age and race distribution were similar between the groups.

Cardiac structure and functions - As shown in Table 2, patients with SCA had higher indexes of left ventricular systolic and diastolic diameter, left ventricular wall and interventricular septal thickness, right ventricular diameter, left atrial diameter, aortic diameter, and left ventricular mass with statistical significance when compared with TRA, IRO and NOR groups – p<0.05. Left ventricular systolic and diastolic function parameters were similar between the groups studied, except for the lower LVESS / iESV ratio in the SCA group, which was statistically significant in comparison with TRA, IRO and NOR groups – p<0.01. These results corroborate previous data from the literature4,5,20,21.

Coronary flow velocity and coronary flow reserve - At baseline, the SCA group had higher systolic and diastolic CFVbas in comparison with TRA and NOR groups (p<0.01). When compared with the IRO group, the SCA group had higher systolic and diastolic CFVbas; however, the systolic CFVbas difference did not reach statistical significance (p=0.12). As shown in Table 3, during adenosine infusion the SCA group also showed higher values of systolic and diastolic CFVmax when compared with the TRA, IRO and NOR groups, with a statistically significant difference – p<0.01. However, a proportional increase of CFVmax was verified in all groups, on average of three times the baseline values. Thus, CFR, which corresponds to the ratio between diastolic CFVmax and diastolic CFVbas was normal in the four study groups, with no statistical difference between them (p=0.70), although it was 14% lower in the SCA group – Figure 1. No statistically significant correlation was observed between CFR and clinical, hematological, cardiac structure, and coronary flow velocity variables.

Discussion

The present study found no alterations of CFR in SCA, and proved the functional integrity of the coronary microcirculation in this disease. Despite a higher CFVbas in SCA, the vasodilatation capacity of coronary resistance vessels is preserved and allows an adequate increase in CFVmax.

Several factors described in the literature could suggest, in an initial analysis, results different from those found in this study. First, the bare presence of anemia has been pointed as the responsible for a reduction in CFR19,22,23. Tissue hypoxia observed in these syndromes determines a reduction in coronary arteriolar resistance, with a subsequent increase in baseline coronary flow. Thus, part of the microvascular vasodilation capacity would already be used at baseline, thus limiting the capacity of coronary flow increase during maximum hyperemia. Our results show that even with increased CFVbas, anemia observed in the SCA and IRO groups did not result in this reduction of CFVmax, with a proportional increase occurring in comparison with the groups without anemia, TRA and NOR.

Although higher values of CFVbas in the SCA and IRO groups corroborate the results of hemodynamic studies in anemias24,25, the difference in velocities found between the two groups claims attention, since both present similar hemoglobin concentration – 8.0±1.2 and 9.3±0,9 g/dL, respectively – p=0.17. The SCA group had a mean CFBbas approximately 1.6 times higher than that of the IRO group, with a statistically significant difference – p< 0.01. As previously mentioned, the most important factor determining the increase in coronary flow velocity in anemia is the decrease in coronary vascular resistance resulting from the reduction in arterial oxygen content. Previous data suggest that SCA with a similar Hb level in comparison with IRO and other forms of anemia causes a higher degree of tissue hypoxemia25.

Second, cardiac hypertrophy leads to alterations in coronary flow patterns with reduction of CFVmax26. In light of the eccentric hypertrophy found in SCA, a lower CFR could also be expected. Left ventricular hypertrophy and dilatation develop as a compensatory measure in response to volume overload, so as to reduce the ventricular wall stress and normalize the cardiac performance27. However, growth of the coronary microcirculation is not proportional to the increase in the cardiac mass, with an increased minimum coronary vascular resistance and decreased blood flow to the endocardium being observed. In addition, interstitial fibrosis and vascular media hypertrophy also contribute to the reduction of vasodilation capacity28,29. Comparatively, in diseases such as idiopathic dilated cardiomyopathy30 or in chronic aortic regurgitation31, both with eccentric hypertrophy, a reduction in CFR is observed, and its presence characterizes a subgroup of patients with increased mortality, regardless of the degree of left ventricular dysfunction30. However, our results do not corroborate these reports. Also, in addition to a normal CFR, no correlation between CFR and left ventricular mass index was observed in the SCA group .

Some experimental studies have demonstrated evidences of increased capillary density in hypertrophies secondary to volume overload32,33, thyroxin stimulation34, and also following physical training35. In these situations, a proportional growth would occur between the coronary microvasculature and myocyte hypertrophy. Additionally, in humans, a result similar to that of the present study was observed in athletes with left ventricular hypertrophy36. These data suggest that the specificity of the inducing stimulus is important to the development of cardiac hypertrophy, and some of them are also able to induce a physiologic adaptation of the coronary microvasculature. In support of this hypothesis, some of the stimuli able to produce microvascular growth such as tissue hypoxia, increased blood flow velocity, and microvascular vasodilation are known to be present in anemias37. Additionally, the presence of serum markers of angiogenesis has been reported in patients with SCA, both at baseline and during painful crises38.

Third, although the heart muscle has a high rate of oxygen extraction from the arterial blood, the heart does not have a sinuous microcirculation or reduced pH, which are factors that favor red cell sickling and its adherence to the vascular endothelium. The hemoglobin S polymerization process does not occur instantaneously. There is a period of time, called delay time, during which the cascade of events leading to HbS aggregation is activated. This period is attributed to the process of red cell nucleation, in which HbS forms small clusters, however without modifying the inner red cell viscosity yet. When these clusters grow to form a substantial mass, a rapid addition of new HbS units occurs, thus forming polymers that distort the red cells and lead to the characteristic conformation of a sickle39. Delay time is estimated at 10 to 15 sec, and is inversely proportional to the intracellular concentration of HbS in the erythrocytes40. If the HbS is reoxygenated within this period of time, the erythrocyte will not present significant structural alterations and will not adhere to the endothelium. Therefore, increased coronary blood flow velocity may act as a protective factor, thus favoring a rapid transit time and erythrocyte oxygenation in adequate time. This action may prevent sickled cells from binding to the coronary vascular endothelium.

Conclusion

Thus, we conclude that despite higher coronary flow velocities at baseline and also during maximum hyperemia, CFR is normal in SCA, which suggests integrity of the coronary microcirculation. This study did not find evidence that the lesions produced by coronary resistance vessels are responsible for the cardiac alterations found in this disease, so such alterations result from the chronic presence of anemia.

References

José Leão de Souza Júnior

Rua Manoel da Nóbrega, 405/11

04001-082 – São Paulo, SP - Brazil

E-mail:

jleaojunior@cardiol.br

Manuscript received October 16, 2006; revised manuscript received October 16, 2006; accepted November 24, 2006.