abcArquivos Brasileiros de CardiologiaArq. Bras. Cardiol.0066-782X1678-4170Sociedade Brasileira de Cardiologia - SBCSão Paulo, SP, Brazil7x83kJCWwdtpfFZjwVwtvvm00019S0066-782X2007000400019S0066-782X(07)0880041910.1590/S0066-782X2007000400019Artigos OriginaisInfluência da gestação na evolução clínica materno-fetal de portadoras de cardiomiopatia hipertróficaAvilaWalkiria SamuelAmaralFlorence M. CavalcantiRamiresJose Antonio FranchiniRossiEduardo GiustiGrinbergMaxBortolottoMaria Rita LemosMadyCharlesKriegerJosé EduardoZugaibMarceloSão PauloSão PauloUniversidade de São PauloFM Hospital das ClínicasBrazil042007884480485140720061208200609102006This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial 4.0 International License.
OBJETIVOS: Estudar a evolução clínica de gestantes com CMH, a influência da gestação sobre o curso natural da CMH e a freqüência da doença nos filhos dessas mulheres no início da infância. MÉTODOS: Foi realizado um estudo prospectivo em 35 portadoras de CMH com a mesma idade e classe funcional (CF). Vinte e três estavam grávidas (grupo G), e 12 pacientes que não estavam grávidas serviram como controle (grupo NG). Foram realizadas avaliações clínicas mensais, bem como eletrocardiograma e ecocardiograma transtorácico Os desfechos para os filhos foram taxas de natimortalidade e prematuridade e investigação de CMH durante a infância. RESULTADOS: Não houve mortes em nenhum dos dois grupos. A ocorrência de arritmias cardíacas foi significantemente maior (p< 0,05) no grupo NG (33,3% vs. 13,4%), e não foram observadas diferenças nos índices de insuficiência cardíaca (30,3% vs. 16,6%) ou acidente vascular cerebral isquêmico (4,3% vs. 8,3%) entre os grupos (p > 0,05). No grupo NG, a necessidade de hospitalização para tratamento de complicações cardíacas foi mais freqüente (p = 0,05) em pacientes com história familiar de CMH (71,4% vs. 25,0%). Doze pacientes (52%) foram submetidas à cesariana por razões obstétricas, sete bebês (30,4%) nasceram prematuramente e um bebê (4,3%) teve morte neonatal. Uma criança teve diagnóstico clínico de CMH, e seu estudo genético identificou mutação no gene da cadeia pesada da b-miosina, situado no cromossomo 14. CONCLUSÃO: Insuficiência cardíaca é uma complicação freqüente em portadoras de CMH durante a gravidez, principalmente em pacientes com antecedentes familiares da doença, mas não altera o curso natural da CMH. Em uma criança, o exame clínico identificou HMC no início da infância.
Influência da gestação na evolução clínica materno-fetal de portadoras de cardiomiopatia hipertrófica
Walkiria Samuel Avila; Florence M. Cavalcanti Amaral; Jose Antonio Franchini Ramires; Eduardo Giusti Rossi; Max Grinberg; Maria Rita Lemos Bortolotto; Charles Mady; José Eduardo Krieger; Marcelo Zugaib
Instituto do Coração do Hospital das Clínicas - FMUSP – São Paulo, SP
Correspondência
RESUMO
OBJETIVOS: Estudar a evolução clínica de gestantes com CMH, a influência da gestação sobre o curso natural da CMH e a freqüência da doença nos filhos dessas mulheres no início da infância.
MÉTODOS: Foi realizado um estudo prospectivo em 35 portadoras de CMH com a mesma idade e classe funcional (CF). Vinte e três estavam grávidas (grupo G), e 12 pacientes que não estavam grávidas serviram como controle (grupo NG). Foram realizadas avaliações clínicas mensais, bem como eletrocardiograma e ecocardiograma transtorácico Os desfechos para os filhos foram taxas de natimortalidade e prematuridade e investigação de CMH durante a infância.
RESULTADOS: Não houve mortes em nenhum dos dois grupos. A ocorrência de arritmias cardíacas foi significantemente maior (p< 0,05) no grupo NG (33,3% vs. 13,4%), e não foram observadas diferenças nos índices de insuficiência cardíaca (30,3% vs. 16,6%) ou acidente vascular cerebral isquêmico (4,3% vs. 8,3%) entre os grupos (p > 0,05). No grupo NG, a necessidade de hospitalização para tratamento de complicações cardíacas foi mais freqüente (p = 0,05) em pacientes com história familiar de CMH (71,4% vs. 25,0%). Doze pacientes (52%) foram submetidas à cesariana por razões obstétricas, sete bebês (30,4%) nasceram prematuramente e um bebê (4,3%) teve morte neonatal. Uma criança teve diagnóstico clínico de CMH, e seu estudo genético identificou mutação no gene da cadeia pesada da b-miosina, situado no cromossomo 14.
CONCLUSÃO: Insuficiência cardíaca é uma complicação freqüente em portadoras de CMH durante a gravidez, principalmente em pacientes com antecedentes familiares da doença, mas não altera o curso natural da CMH. Em uma criança, o exame clínico identificou HMC no início da infância.
A gravidez constitui um risco potencial para mulheres com cardiomiopatia hipertrófica (CMH); entretanto, o seu prognóstico ainda não está claro. A interação entre as mudanças hemodinâmicas fisiológicas da gravidez, como débito cardíaco elevado1, e as alterações fisiopatológicas da CMH, como obstrução da via de saída do ventrículo esquerdo, disfunção diastólica e isquemia miocárdica2, podem ser responsáveis por taxas de mortalidade materna substanciais durante a gestação, o parto e o puerpério3.
Até agora, os relatos publicados limitam-se a séries pequenas4-6 ou baseiam-se em revisões3 e estudos retrospectivos7, dificultando a obtenção de dados suficientes para a avaliação de portadoras de CMH durante a gravidez. A grande variação da taxa de complicações cardiovasculares durante a gravidez, estimada entre 5% e 40%7-9, foi atribuída à seleção das pacientes e, sobretudo, à heterogeneidade do fenótipo dessa doença cardíaca10.
Outra importante questão que deve ser levada em consideração na gravidez de portadoras de CMH é o grande risco de transmissão da doença para a criança. A cardiomiopatia hipertrófica é um traço autossômico dominante mendeliano que pode ser causada também por mutações em um qualquer um dos dez genes que codificam os componentes do sarcômero cardíaco11.
Embora os estudos de genética molecular ao longo da última década tenham contribuído sobremaneira para a compreensão da heterogeneidade clínica e genética da CMH12, a complexidade dessa doença ainda não permitiu a determinação da sua verdadeira incidência em recém-nascidos aparentemente saudáveis que não apresentam anormalidades ao ecocardiograma bidimensional.
Portanto, o objetivo deste estudo foi analisar prospectivamente a evolução de pacientes portadoras de CMH durante a gestação, os fatores da gravidez que influenciam o prognóstico materno e a ocorrência de CMH nos filhos dessas mulheres no início da infância.
Métodos
População do estudo - Entre 1985 e 2002, foi realizado um estudo prospectivo em 35 portadoras de CMH de mesma idade e classe funcional (CF), sendo 23 grávidas (grupo G) e 12 pacientes não-grávidas que serviram como controle (grupo NG). Todas as pacientes foram acompanhadas no Instituto do Coração (InCor) de São Paulo por um período de 12 a 18 meses (média =16 ± 3.5). No começo do estudo, todas apresentavam classe funcional I/II e ritmo sinusal, exceto três pacientes do grupo NG, que estavam com fibrilação atrial. O diagnóstico de CMH baseou-se na demonstração, ao ecocardiograma bidimensional, de um ventrículo esquerdo hipertrofiado e sem dilatação (espessura da parede de pelo menos 15 mm em adultos) e na ausência de outra doença cardíaca ou sistêmica capaz de produzir um grau semelhante de hipertrofia13. A presença de obstrução da via de saída do ventrículo esquerdo foi considerada quando o pico de gradiente instantâneo de pressão na via de saída do ventrículo era de pelo menos 30 mm Hg, medido por meio de ecodopplercardiografia de onda contínua em condições de repouso14. As características basais dos grupos G e NG são apresentadas na (Tab. 1).
Protocolo do estudo - De acordo com a nossa rotina de cuidados pré-natais, as avaliações clínicas mensais registravam as mudanças na CF e as complicações cardíacas, como insuficiência cardíaca, arritmias cardíacas, acidente vascular cerebral isquêmico (episódio embólico) e endocardite infecciosa. As pacientes que tiveram complicações foram internadas para controle clínico e ajuste da terapia. O protocolo do estudo incluía exames de eletrocardiograma e ecocardiograma transtorácico, que foram realizados em dois momentos: no começo do estudo e seis meses depois em ambos os grupos (terceiro trimestre de gestação no grupo G). O estudo eletrocardiográfico registrava as variações do ritmo cardíaco, e o ecocardiograma media a espessura do septo ventricular e da parede livre do ventrículo esquerdo, bem como o grau de insuficiência mitral e de obstrução da via de saída do ventrículo esquerdo. Os registros eletrocardiográficos e ecocardiográficos eram comparados com os dados obtidos antes do início do estudo.
O tratamento de complicações cardíacas durante o estudo baseou-se em estratégias terapêuticas convencionais, segundo a apresentação clínica15; a primeira opção para a farmacoterapia foram betabloqueadores (propranolol) e antagonistas de cálcio (verapamil).
O acompanhamento obstétrico registrava a ocorrência de bebês natimortos e prematuros (parto antes da 37ª semana de gestação). Todos os recém-nascidos eram examinados pela equipe pediátrica para exclusão de malformações congênitas e, durante a infância (de 1 a 10 anos), as crianças foram submetidas a novos exame físicos cardíacos e ecocardiogramas transtorácicos. Além disso, foram realizados estudos genéticos com técnicas de extração de DNA, reação em cadeia da polimerase (PCR) e eletroforese de todas as crianças com diagnóstico clínico de CMH.
Análise estatística - As variáveis são apresentadas com médias e desvios-padrão. Os dados categóricos foram avaliados pelo teste qui-quadrado ou teste de Fisher. Os dados paramétricos foram comparados com os testes t pareados e não-pareados de Student. Valores de p < 0.05 foram considerados estatisticamente significantes. Este protocolo foi aprovado pelo Conselho de Ética em Pesquisa Científica do Instituto do Coração da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo, e todos os pacientes e seus tutores legais assinaram um termo de consentimento livre e esclarecido.
Resultados
Evolução clínica - Não houve mortalidade materna no grupo G, e doze (52,2%) pacientes evoluíram sem intercorrências. Onze (47,8%) pacientes tiveram complicações cardíacas, inclusive sete (30,4%) casos de insuficiência cardíaca (um durante o segundo trimestre e seis durante o terceiro trimestre de gestação), três (13,4%) casos de arritmia cardíaca (dois de fibrilação atrial paroxística e um de taquicardia supraventricular) e um (4,3%) caso de acidente vascular cerebral isquêmico. Das onze pacientes que apresentaram complicações, seis (85,5%) precisaram ser hospitalizadas em virtude de grave insuficiência cardíaca, e todas foram medicadas com propranolol, verapamil ou ambos, em doses de 160 mg/dia e 240 mg/dia, respectivamente, mais furosemida 40 mg/dia. Três pacientes (27,2%) tiveram de guardar repouso no hospital até o parto, para controle dos sintomas.
Não houve óbitos no grupo NG, e cinco (41,7%) pacientes evoluíram sem complicações. Sete (58,3%) pacientes tiveram complicações clínicas, inclusive quatro 4 (33,3%) novos casos de arritmia cardíaca - três com fibrilação atrial e um com taquicardia ventricular não-sustentada -, dois (16,6%) casos de insuficiência cardíaca e um (8.3%) de acidente vascular cerebral isquêmico.
Uma análise comparativa entre os grupos G e NG demonstrou que as arritmias cardíacas eram mais freqüentes no grupo NG (13,4% vs. 33,3% - p < 0,05). Não houve diferença significante entre o porcentual de insuficiência cardíaca (30,3% vs. 16,6%) e acidente vascular cerebral (4,3% vs. 8,3%) entre os grupos.
No grupo NG, a comparação entre sete pacientes que tiveram complicações graves e precisaram ser internadas e 16 pacientes que não foram reinternadas não mostrou diferenças quanto à idade, etnia e variáveis ecocardiográficas. A taxa de internação foi mais elevada (p = 0,05) em pacientes com história familiar de CMH (Tab. 2).
Dados ecocardiográficos - O ecocardiograma realizado antes da gestação no grupo G mostrou que 17 (73,9%) pacientes tinham obstrução da via de saída do ventrículo esquerdo e 12 (56,5%) tinham insuficiência mitral. As análises comparativas dos dados ecocardiográficos demonstraram que o gradiente ventricular esquerdo aumentou consideravelmente durante a gestação (Fig. 1). As análises ecocardiográficas no grupo NG revelaram obstrução da via de saída do ventrículo esquerdo em cinco (41,6%) pacientes e insuficiência mitral em quatro (33,3%); esses dados permaneceram inalterados durante o estudo.
Evoluções obstétrica e neonatal - A media da idade gestacional na época do parto foi de 37,06 ± 2,78 semanas; por razões obstétricas, houve indicação de cesariana para 12 (52%) pacientes, e sete (26%) bebês nasceram prematuros. O peso médio ao nascimento foi de 2,550 ± 578 gramas; houve três 3 (13%) casos de retardo de crescimento intra-uterino e um caso de morte neonatal (no 20º dia após o nascimento) em decorrência de sangramento pulmonar atribuído à prematuridade extrema. A idade gestacional à época do parto e o peso do recém-nascido foram menores (p < 0,05) nas pacientes que precisaram ser internadas para controle de eventos clínicos. O tipo de parto, as complicações obstétricas e os escores de Apgar (vitalidade do recém-nascido) no primeiro, segundo e quinto minutos foram semelhantes em ambos os grupos. (tab. 1). O exame clínico das crianças durante a infância (média de 3,5 anos) detectou a presença de sopro cardíaco em uma delas aos sete meses de vida.
O estudo ecocardiográfico de 13 crianças revelou CMH em uma delas aos sete meses de vida. Nesse caso, o estudo ecocardiográfico foi repetido aos quatro anos de idade, demonstrando progressão da espessura do septo ventricular (13 vs. 25 mm), da parede posterior do ventrículo esquerdo (11 vs. 12 mm) e do gradiente pressórico ventricular (25 vs. 76 mm Hg). A mãe dessa criança tinha a forma obstrutiva da doença e história familiar de morte subida cardíaca. O estudo genético constatou mutação do gene da cadeia pesada da b-miosina, situado no cromossomo 14q1.
Discussão
Este estudo, realizado com uma grande série de mulheres com CMH em acompanhamento prospectivo e controlado, mostrou que a gravidez representa um alto risco para pacientes portadoras de CMH. Embora não tenha havido mortalidade materna, quase metade das gestantes teve eventos cardíacos, e um grande número precisou ser internada para controle de insuficiência cardíaca durante a gravidez.
A prevalência global de CMH gira em torno de 0,02 a 0,2% da população16, e foi estimada em 0,015% em um estudo de coorte com gestantes portadoras de cardiopatia17. Essa baixa incidência e a diversidade dos relatos anteriores sobre a evolução clínica de gestantes portadoras de CMH não permitiram que se determinasse o seu prognóstico e, conseqüentemente, um aconselhamento adequado antes da gravidez.
Oakley e cols.18 observaram uma boa evolução da gravidez de 54 gestações em 23 portadoras de CMH, sem ocorrência de mortalidade materna, e concluíram que a gravidez pode ser bem tolerada em pacientes com CMH. Outro estudo19, que teve a participação de 41 portadoras de CMH, também não relatou ocorrência de mortes nem piora na CF durante a gestação. Entretanto, nenhum dos dois estudos forneceu dados sobre o tipo morfológico da doença, tampouco sua correlação com a evolução clínica durante a gravidez.
Por outro lado, a revisão de Elkayam e cols.3 revelou piora na CF em 58% das pacientes, 20% de taxa de insuficiência cardíaca, um caso de morte súbita na 39ª semana de gestação, levando à conclusão de que a gravidez representa um alto risco para portadoras de CMH. Além disso, Autore e cols.7 relataram maior taxa de mortalidade materna em gestantes com CMH do que na população italiana em geral, além de progressão da CF para III e IV em 42% das pacientes durante a gestação.
A taxa considerável de insuficiência cardíaca no grupo G, de 30,3%, ilustrou a pouca tolerância das pacientes com CMH à sobrecarga circulatória relacionada à gravidez1. Na verdade, o aumento progressivo da volemia e do débito cardíaco que ocorre entre a 6ª e 33ª semana, em níveis 50% superiores aos anteriores à gravidez, constitui um fator agravante da disfunção diastólica na CMH . Essas alterações hemodinâmicas poderiam explicar a progressão para CF III/IV observada em 35,9% das pacientes, a maior incidência de insuficiência cardíaca no grupo G e a dificuldade de controlar esse quadro, inclusive a necessidade de internação hospitalar de 6 das 7 pacientes que tiveram essa complicação.
Nesse aspecto, a maior ocorrência de insuficiência cardíaca no nosso estudo, em relação aos estudos retrospectivos publicados anteriormente, poderia estar relacionada com a conhecida heterogeneidade da CMH. Neste estudo, todas as pacientes, grávidas ou não, foram inscritas após terem sido encaminhadas a um hospital terciário, estabelecendo um viés de seleção para uma forma mais grave da doença.
A arritmia cardíaca encontrada no grupo NG é compatível com relatos anteriores sobre a história natural da CMH, que geralmente se manifesta como taquicardia supraventricular e fibrilação atrial20, principalmente em casos com importante insuficiência mitral ou obstrução ventricular. Em um único caso de fibrilação atrial paroxística no grupo G, observada no terceiro trimestre de gestação, o desenvolvimento fetal não foi comprometido, provavelmente graças a uma eficaz cardioversão elétrica.
A incidência semelhante de eventos cardíacos nos grupos G e NG demonstrou que, a despeito de uma carga hemodinâmica transitória, a gravidez não alterou o curso natural da CMH. A análise da relação entre deterioração clínica e os dados clínicos e ecocardiográficos das pacientes do grupo G revelou que a existência de história familiar de CMH era mais freqüente nas pacientes que precisaram ser hospitalizadas (tab. 1), permitindo pressuposições sobre uma possível correlação entre a forma familiar da doença e pior evolução materna durante a gravidez.
Em relação aos dados ecocardiográficos, a incidência de 73,9% da forma obstrutiva da doença no grupo G, superior à relatada para pacientes com CMH em geral21, pode ser justificada pelo fato de a amostra ter sido selecionada de hospitais terciários. O aumento do gradiente ventricular observado no grupo G durante a gestação confirma o agravamento funcional da obstrução da via de saída do ventrículo esquerdo associado ao aumento da volemia e da contratilidade miocárdica que ocorrem na gravidez. Embora a obstrução da via de saída do ventrículo esquerdo em repouso seja considerada um preditor independente de progressão para sintomas graves de insuficiência cardíaca21, no presente estudo não foi observada correlação entre evolução clínica e o grau de obstrução da via de saída.
O tratamento de complicações clínicas com propranolol e/ou verapamil, fármacos considerados sem efeitos teratogênicos22,23, e a eventual internação, quando necessária, permitiram o controle clínico de todos os casos, sem mortalidade materno-fetal. O uso de propranolol em doses de até 160 mg/dia não foi associado com complicações obstétricas, como parto prematuro, nem com complicações neonatais, como bradicardia, hipoglicemia, hiperbilirrubinemia e policitemia. Entretanto, a administração de propranolol e a restrição do débito secundário à CMH podem ter contribuído para as taxas de menor crescimento e baixo peso dos bebês ao nascimento.
A ocorrência de complicações obstétricas em 57% das pacientes do grupo G que precisaram ser internadas confirma o mau prognóstico fetal em portadoras de CMH, sobretudo em casos de insuficiência cardíaca. Esses resultados são compatíveis com a revisão feita por Elkayam3 de 82 gestações de pacientes com CMH, que revelou 20% de aborto espontâneo e 10% de bebês com baixo peso ao nascimento. Nesta série, a maior parte das indicações de cesarianas foi determinada por má evolução fetal, e quase a metade dos casos estava relacionado com retardo de crescimento intra-uterino e/ou sofrimento fetal.
Considerando-se que dois terços dos portadores de CMH têm antecedentes familiares da doença24,25, recomenda-se uma triagem clínica de parentes de primeiro grau por meio de anamnese e exame físico, bem como a realização de ECG de 12 derivações e ecocardiograma bidimensional nas avaliações dos filhos até o final da adolescência. No entanto, a hipertrofia miocárdica raramente é documentada na infância, mesmo nos portadores de defeito genético.
Maron & Spirito26 observaram que a progressão da hipertrofia em crianças raramente está associada com sintomas, uma vez que estes se tornam aparentes após a adolescência. Por outro lado, Suda e cols.27, em um estudo retrospectivo de nove crianças com menos de um ano de idade portadoras de CMH, encontraram uma forte correlação entre hipertrofia progressiva da parede posterior do ventrículo esquerdo e má evolução da doença.
Nesta série, foi detectado apenas um caso de CMH entre treze crianças submetidas a exames clínicos e ecocardiográficos, e vale a pena ressaltar que a mãe dessa criança tinha a forma obstrutiva da doença e história familiar de CMH com morte súbita cardíaca.
Um estudo genético28 de crianças e adolescentes assintomáticos com antecedentes familiares de CMH identificou portadores de mutação "saudáveis". No entanto, existem importantes obstáculos à aplicação clínica das pesquisas genéticas, como a heterogeneidade genética, a baixa freqüência com que cada mutação causal ocorre na população geral portadora de CMH e dificuldades metodológicas, como a identificação de uma única mutação patogênica entre dez genes diferentes e técnicas laboratoriais demoradas e caras.
Tendo em vista esses fatores, foi realizado um estudo genético na criança com história familiar e características clinicas de CMH deste estudo, que revelou mutação no gene da cadeia pesada da b-miosina.
Provavelmente, a aplicação clínica da triagem genética continuará a ser complexa; não obstante, os esforços efetuados nessa identificação podem ajudar a detectar portadores da doença, preparando, assim, o terreno para a estratificação de riscos, o estabelecimento do prognóstico e a elaboração de um tratamento para CMH.
Limitações do estudo - Esta série pode ser considerada um dos maiores experimentos sobre gravidez de portadoras de CMH realizado com controles e acompanhado pela mesma equipe clínica e obstétrica. No entanto, resultou em um pequeno número de pacientes, o que pode ter restringido a análise dos fatores prognósticos da doença durante a gravidez.
Além do mais, o fato de dez crianças não terem sido acompanhadas comprometeu o diagnóstico clínico mais precoce da CMH durante a infância. Como a CMH parece ser uma cardiopatia relacionada ao desenvolvimento, a investigação clínica em crianças deve ser estendida pelo menos até o final da adolescência, sobretudo na população assintomática.
Por fim, atualmente, a análise laboratorial do DNA para pesquisa de genes mutantes é o método mais definitivo para o estabelecimento do diagnóstico de CMH, mas devido à sua complexidade não foi possível realizá-la em todas as crianças acompanhadas neste estudo.
Conclusão
A gravidez em portadoras de CMH foi associada com elevada prevalência de insuficiência cardíaca, eventos clínicos e baixo peso ao nascimento, mas não influenciou o curso natural da doença. A história familiar parece estar associada com uma evolução materna desfavorável. Apesar da doença cardíaca de herança autossômica dominante, o exame realizado no início da infância possibilitou a identificação de CMH em uma criança desta série.
Potencial Conflito de Interesses
Declaro não haver conflitos de interesses pertinentes.
Walkíria Samuel Ávila
Rua Apiaças, 688/31
05017-020 – São Paulo, SP
E-mail:
wsavila@cardiol.br
Artigo recebido em 14/07/06; revisado recebido em 12/08/06; aceito em 09/10/06.
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OBJECTIVES: To study clinical evolution of women with HCM during pregnancy; the influencing factors of gestation on natural course of HCM and the frequency of HCM in their children in early childhood. METHODS: A prospective study was conducted in 35 women with HCM; there were 23 pregnant women (PG group) and 12 nonpregnant control patients (NP group), matched for age and functional class (FC). Clinical monthly evaluations were carried out and electrocardiogram and transthoracic echocardiography tests were performed. The offspring endpoints included stillbirth and prematurity rates and investigation of HCM during childhood. RESULTS: No deaths occurred in either group. Cardiac arrhythmias were significantly (p< 0.05) more frequent in the NP group (33.3% vs. 13.4%), and no differences were observed between the groups (p>0.05) in heart failure (30.3% vs. 16.6%) or ischemic stroke (4.3% vs. 8.3%) rates. In the PG group, required hospitalization for treatment of cardiac complication was more frequent (p=0.05) in patients with family history of HCM (71.4% vs. 25.0%). Cesarean section was performed in 12 (52%) patients, for obstetrical reasons; there were 7 (30.4%) premature babies and 1 (4.3%) neonatal death. One child was clinically diagnosed as having HCM, and his genetic study identified a mutation in the beta myosin heavy chain gene, located on chromosome 14. CONCLUSION: Heart failure is a frequent cardiac complication in women with HCM during pregnancy, particularly in patients with family history of the disease, but this did not influence the natural course of HCM. In one child, clinical examination allowed HCM identification during early childhood.
Influence of pregnancy on clinical course and fetal outcome of women with hypertrophic cardiomyopathy
Walkiria Samuel Avila; Florence M. Cavalcanti Amaral; Jose Antonio Franchini Ramires; Eduardo Giusti Rossi; Max Grinberg; Maria Rita Lemos Bortolotto; Charles Mady; José Eduardo Krieger; Marcelo Zugaib
Instituto do Coração do Hospital das Clínicas - FMUSP – São Paulo, SP - Brazil
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SUMMARY
OBJECTIVES: To study clinical evolution of women with HCM during pregnancy; the influencing factors of gestation on natural course of HCM and the frequency of HCM in their children in early childhood.
METHODS: A prospective study was conducted in 35 women with HCM; there were 23 pregnant women (PG group) and 12 nonpregnant control patients (NP group), matched for age and functional class (FC). Clinical monthly evaluations were carried out and electrocardiogram and transthoracic echocardiography tests were performed. The offspring endpoints included stillbirth and prematurity rates and investigation of HCM during childhood.
RESULTS: No deaths occurred in either group. Cardiac arrhythmias were significantly (p< 0.05) more frequent in the NP group (33.3% vs. 13.4%), and no differences were observed between the groups (p>0.05) in heart failure (30.3% vs. 16.6%) or ischemic stroke (4.3% vs. 8.3%) rates. In the PG group, required hospitalization for treatment of cardiac complication was more frequent (p=0.05) in patients with family history of HCM (71.4% vs. 25.0%). Cesarean section was performed in 12 (52%) patients, for obstetrical reasons; there were 7 (30.4%) premature babies and 1 (4.3%) neonatal death. One child was clinically diagnosed as having HCM, and his genetic study identified a mutation in the beta myosin heavy chain gene, located on chromosome 14.
CONCLUSION: Heart failure is a frequent cardiac complication in women with HCM during pregnancy, particularly in patients with family history of the disease, but this did not influence the natural course of HCM. In one child, clinical examination allowed HCM identification during early childhood.
Pregnancy constitutes a potential risk for women with hypertrophic cardiomyopathy (HCM); however, its prognosis is not yet clear. The interaction of physiologic hemodynamic changes in pregnancy, such as high cardiac output1 and HCM pathophysiological changes, including left ventricular outflow obstruction, diastolic dysfunction and myocardial ischemia2, may cause substantial maternal morbidity rates during gestation, delivery, and puerperium3.
Thus far published reports are limited to small series4-6 or are based on review3 and retrospective studies7, making it difficult to obtain appropriate data for assessment of women with HCM during pregnancy. The wide variations of cardiovascular complications rates during pregnancy, reportedly from 5% to 40%7-9, has been attributed to patient selection and especially to the heterogeneity of the phenotype of this cardiac disease10.
Another important issue to be considered in pregnancy of woman with HCM is the high potential risk of genetic transmission of this disease to her child. HCM is inherited as the Mendelian autosomal dominant trait and may be also caused by mutations in any one of 10 genes, each encoding protein components of the cardiac sarcomere11.
Although molecular genetic studies over the past decade have provided important insight into the clinical and genetic heterogeneity of HCM12, its complexity, at present, has not permitted the determination of the real incidence of HCM in apparently healthy newborn without abnormalities in two-dimensional echocardiogram tests.
Therefore, the aims of this study were to analyze prospectively, the evolution of patients with HCM during gestation; to analyze factors influencing pregnancy in maternal prognosis and to assess the occurrence of HCM in their children in early childhood.
Methods
Study population - From 1985 to 2002, a prospective study was conducted on 35 women with HCM. The study group included 23 pregnant women (PG group) and 12 nonpregnant control patients (NP group), matched for age and functional class according NYHA (FC). All patients were followed-up at the Heart Institute ( InCor) of São Paulo, during an observation period ranging from 12 to 18 ( mean=16± 3.5) months. At start, all patients were in FC I/II with sinus rhythm, except for 3 patients in the NP group, who were in atrial fibrillation. The diagnosis of HCM was based on demonstration by two-dimensional echocardiography of a hypertrophied, nondilated left ventricle (wall thickness of at least 15mm in adults) in the absence of another cardiac or systemic disease capable of producing a similar degree of hypertrophy13. Obstruction of the left ventricular outflow tract was considered to be present when the peak instantaneous outflow gradient was estimated to be at least 30mmHg with the use of continuous-wave Doppler echocardiography under basal (resting) conditions14. Baseline characteristics of the PG and NP groups are depicted in (Tab.1).
Study protocol - According to our prenatal care routine, monthly clinical evaluations recorded FC changes and cardiac complications, such as heart failure, cardiac arrhythmias, ischemic stroke (embolic episode) and infective endocarditis. Patients who had complications were admitted to the hospital for clinical control and therapy adjustment. The protocol study included electrocardiogram and transthoracic echocardiogram tests performed twice: at the beginning of the study and six months later in both groups (third trimester of gestation in the PG group). The electrocardiogram study considered cardiac rhythm variations, and the echocardiogram test measured the thickness of the ventricular septum and the free wall of the left ventricle dimension, and the degree of mitral valve regurgitation and left ventricular outflow tract obstruction. The electrocardiogram and echocardiogram registers were compared with baseline data before the study.
Management of cardiac complications during the study was based on conventional treatment strategies; in accordance with clinical presentation15, beta-blockers (propranolol) and calcium antagonists (verapamil) were the first options for the pharmacological therapy.
Obstetrical follow-up registered the occurrence of stillbirth and premature infants (delivery before 37 weeks of gestation). All newborns were examined by the pediatric team to rule out congenital malformations, and during their childhood (from one up to 10 years) they underwent physical heart examinations and transthoracic echocardiograms. In addition, a genetic study using DNA extraction analysis, polymerase chain reaction (PCR) and electrophoresis techniques was made on the children with clinical diagnosis of HCM.
Statistical analysis - Variables are presented as means and standard deviations (SD). Categorical data were evaluated by the chi-square or Fisher test. Parametric data were compared with the Student paired and unpaired t tests. The p value <.05 was considered to be statistically significant. This protocol was approved by the Ethics and Scientific Committee of the Heart Institute (InCor) of the University of São Paulo Medical School, and all patients and their guardians gave written informed consent.
Results
Clinical outcome - In the PG group there were no maternal deaths and 12 (52.2%) patients had an uneventful outcome. Eleven (47.8%) patients had cardiac complications, including 7 (30.4%) cases of heart failure (one during the second trimester and six during the third trimester of pregnancy), 3 (13.4%) cases of cardiac arrhythmia, such as paroxysmal atrial fibrillation in two and supraventricular tachycardia in one, and, finally, one (4.3%) case of ischemic stroke. Out of the 11 patients who experienced complications, 6 (85.7%) needed hospitalization due to severe heart failure; all of them were medicated with propranolol, verapamil, or both, in doses up to 160 mg/day and 240 mg/day, respectively, plus furosemide at 40 mg/day. Three patients (27.2%) were required to remain at rest in the hospital until delivery to control symptoms.
In the NP group, no deaths occurred and five (41.7%) patients had an uneventful outcome. Seven (58.3%) patients had clinical complications, including 4 (33.3%) new cases of cardiac arrhythmia, 3 with atrial fibrillation and one with non sustained ventricular tachycardia, 2 (16.6%) cases of heart failure, and one (8.3%) of ischemic stroke.
A comparative analysis between the PG and NP groups showed that cardiac arrhythmias were more frequent in the NP group (13.4% vs 33.3% - p<0.05). There was no significant difference between the groups in heart failure (30.3% vs 16.6%) and stroke (4.3% vs 8.3%) percentages.
In the PG group, the comparison between 7 patients who had severe complications requiring hospitalization and 16 patients who were not admitted showed no differences regarding age, ethnicity, and echocardiography variables. The hospitalization rate was higher (p = 0.05) in patients with family history of HCM (Tab. 2).
Echocardiography data - PG group echocardiograms before gestation showed that 17 (73.9%) patients had left ventricular outflow tract obstruction and 12 (56.5%) had mitral valve regurgitation. Comparative analyses of echocardiography data showed that left ventricular gradient increased significantly during gestation (Fig. 1). The echocardiogram analyses of the NP group showed left ventricular outflow tract obstruction in 5 (41.6%) patients and mitral valve regurgitation in 4 (33.3%) patients; these data remained unchanged during the study.
Obstetrical and neonatal outcomes - Mean gestational age upon delivery was 37.06 ± 2.78 weeks. Based on obstetric reasons, cesarean section was indicated in 12 (52%) patients, and 7 (26%) babies were premature. Mean birth weight was 2.550 ± 578 grams; in 3 (13%) cases intrauterine growth retardation occurred, and there was one neonatal death (on the 20th day after birth) caused by pulmonary bleeding attributed to extreme prematurity. Gestational age at delivery and newborn birth weight were lower (p<0.05) in patients who required hospitalization for clinical event control. Mode of delivery, obstetric complications, and Apgar scores (newborn's vitality) in the first, second, and fifth minute after birth were similar in both subgroups (Table 1). Clinical examination of the children during childhood (mean age 3.5 years) showed heart murmur in one at his seventh months.
Echocardiogram study of 13 children showed HCM in one at the seventh month of life. In this case, an echocardiographic study repeated at age four showed a progression of ventricular septum thickness (13 vs 25 mm), posterior wall of the left ventricle (11 vs 12 mm), and ventricular pressure gradient (25 vs 76 mm Hg). The mother of this child had an obstructive form of disease and family history of sudden cardiac death. A genetic study was carried out on the child, and a mutation was found in the beta myosin heavy chain gene, located on chromosome 14q1.
Discussion
The present study, encompassing a large series of woman with HCM under prospective and controlled follow-up, showed that pregnancy indeed represents high risk for patients with HCM. Although there were no maternal deaths, almost half of the pregnant women experienced cardiac events and a great number of them required hospitalization for heart failure control during gestation.
Overall prevalence of HCM has been estimated to occur in 0.02 to 0.2 per cent of the population16 and was found in 0.015% in a cohort-study of pregnant women with cardiac disease17. This low incidence and the diversity of previous reports on the clinical evolution of women with HCM during pregnancy have not permitted its prognosis to be determined and, consequently adequate counseling before gestation.
Oakley et al18 observed good pregnancy outcome of 54 gestations in 23 women with HCM, without record of maternal death, leading to the conclusion that pregnancy can be well tolerated in patients with HCM. Another study19 including 41 women with HCM did not report any deaths either, nor a worsening of FC during gestation. However, both studies lack data on the morphological type of the disease and its correlation with the clinical evolution during pregnancy.
On the other hand, the review by Elkayam et al3 showed worsening of FC in 58% of patients, a 20% of heart failure rate, and one sudden death in the 39th week of gestation and thus, concluded that pregnancy represents high risk to women with HCM. In addition, Autore et al7 reported a higher maternal mortality rate in pregnant woman with HCM than the general Italian population and a progression of FC to III and IV in 42% of patients during gestation.
The considerable heart failure rate in the PG group of 30.3% illustrated the poor tolerance of HCM patients to pregnancy-related circulatory overload1. Really, the progressive increase in blood volume and cardiac output, from the 6th to the 33rd week, at levels 50% higher than before pregnancy, are aggravating factors of the diastolic dysfunction of HCM. These hemodynamic changes could explain the progression to FC III/IV in 35.9% of patients, the higher incidence of heart failure in PG group and the difficulty to control it, including the necessity of hospitalization in 6 of 7 patients, who experienced this complication.
In this aspect, our higher occurrence of heart failure, higher than that previously related in retrospective studies, could be related to the known heterogeneity of HCM. In this study, all patients, pregnant or non pregnant women, were enrolled after they had been referred to a tertiary hospital, establishing a selection bias to a more severe form of disease.
The cardiac arrhythmia found in the NP group is compatible to previous reports of HCM natural history, usually expressed as supraventricular tachycardia and atrial fibrillation20, particularly in cases with major mitral regurgitation or ventricular obstruction. In a single case of paroxysmal atrial fibrillation in the PG group, in the third trimester of gestation did not impair fetal development, possibly because of a successful electrical cardioversion.
A similar incidence of cardiac events found in PG and NP groups, demonstrated that despite the transitory hemodynamic burden, pregnancy had no influence on the natural course of women with HCM. The investigation of the relationship between clinical deterioration and the clinical and echocardiographic data profile of PG group patients showed that family history of HCM was more frequent in patients who needed hospitalization (Table 1), allowing assumptions about the possible correlation between familial form and worst maternal outcome during pregnancy.
With respect to echocardiogram data, the 73.9% incidence of obstructive form in the PG group, higher than that reported in general HCM patients21, may be justified by the sample selected from tertiary hospitals. A ventricular gradient increase in the PG group during gestation confirms the functional aggravation of left ventricular outflow tract obstruction due to pregnancy-related increase in blood volume and myocardial contractility. Despite left ventricular outflow tract obstruction at rest being considered an independent predictor of progression to severe symptoms of heart failure21, in the present study we did not observe correlation between clinical evolution and the degree of outflow tract obstruction.
The management of clinical complications with propranolol and/or verapamil, both considered as having no teratogenic effects22,23, and eventual hospitalization when required, allowed clinical control in all the cases, resulting in no maternal and fetal deaths. The use of propranolol in doses up to 160 mg/day was not associated with potential obstetrical complications, such as premature labor, nor with neonatal complications, such as bradycardia, hypoglycemia, hyperbilirubinemia and polycythemia. However, propranolol, as much as output restriction due to HCM, may have contributed to growth restriction and low birth weight rates.
Occurrence of obstetrical complications in 57% of PG patients who needed hospitalization confirms the poor fetal prognosis in HCM women, particularly in cases of heart failure. These results agree with the Elkayam3 review of 82 HCM patients in gestation that showed 20% of spontaneous abortion and 10% of low birth weight babies. In this series, most indications for cesarean section were determined by impaired fetal evolution in nearly half of the cases related to intrauterine growth-retardation fetus and/or fetal distress.
Considering that two thirds of HCM patients have a family history of disease24,25, clinical screening of first-degree relatives should be recommended, employing history and physical examination, 12-lead ECG, and two-dimensional echocardiography at evaluations of offspring and during their adolescence. Nevertheless, myocardial hypertrophy is rarely documented in childhood, even in those who have a genetic defect.
Maron & Spirito26 observed that the progression of hypertrophy in children is rarely associated with symptoms, which become apparent after adolescence. On the other hand, Suda et al27, in a retrospective study of 9 children with HCM aged less than one year, found a strong correlation between progressive hypertrophy of the posterior wall of the left ventricle with poor outcome of the disease.
In this series, HCM was identified in a single case among 13 children who were clinically and echocardiographically examined, and a fact worth pointing out is that this child's mother had the obstructive form of the disease and a family history of HCM with sudden cardiac death.
A genetic study28 of asymptomatic children and adolescents with family history of HCM could allow the identification of "healthy" mutation carriers. However, there are important obstacles to the clinical applications of genetic research, such as genetic heterogeneity, the low frequency with which each causal mutation occurs in the general HCM population and, finally, methodological difficulties, such as identification of a single disease-causing mutation among 10 different genes, and time consuming and expensive laboratory techniques.
Due to these factors, a genetic study in this series was performed in the child with family history, and clinical features of HCM showed a mutation at the beta myosin heavy chain gene.
It seems likely that clinical application of genetic screening will remain complex; nevertheless, efforts made for this identification can help to trace subjects with this disease, thus laying the ground for a stratification of risks, establishment of prognosis, and also the design a treatment for HCM.
Limitations of the study - This series may be considered one of the largest experiments in pregnancy of women with HCM, which includes control-case study, followed up by the same clinical and obstetrical team; this, however, resulted in a small number of patients, which might have narrowed the analysis of prognosis factors of the disease during pregnancy.
Furthermore, 10 children were lost for follow-up, compromising the earlier clinical diagnosis of HCM during childhood. In addition, because HCM seems to be a developmental heart disease, clinical investigation in children should be extended at least to the end of adolescence, especially in an asymptomatic population.
Finally, at present, laboratory DNA analysis for mutant genes is the most definitive method for establishing the diagnosis of HCM; however, its complexity forced restrictions on performing in on all of the children followed up on this study.
Conclusion
Pregnancy in women with HCM was associated with high prevalence of heart failure, clinical event and birth low weight, however, did not influence the natural course the disease. Family history seems to be associated unfavorable maternal outcome. Notwithstanding autosomal dominant inheritance cardiac disease, early childhood examination allowed identification of HCM in a child in this series.
Potential Conflict of Interest
No potential conflict of interest relevant to this article was reported.
References
Walkíria Samuel Ávila
Rua Apiaças, 688/31
05017-020 – São Paulo, SP - Brazil
E-mail:
wsavila@cardiol.br
Manuscript received July 14, 2006; revised manuscript received August 12, 2006; accepted October 9, 2006.