abcArquivos Brasileiros de CardiologiaArq. Bras. Cardiol.0066-782X1678-4170Sociedade Brasileira de Cardiologia - SBCSão Paulo, SP, BrazilK3GFLmDsMvzxMDYJDrQ9CxH00004S0066-782X2007000400004S0066-782X(07)0880040410.1590/S0066-782X2007000400004Artigos OriginaisEstudo comparativo randomizado do implante de Stent de aço inoxidável recoberto por carbono semelhante ao diamante versus não recoberto em pacientes com doença arterial coronarianaMeirelesGeorge César XimenesAbreuLuciano Mauricio deForteAntonio Artur da CruzSumitaMarcos KiyoshiSumitaJorge HidekiAliagaJose Del Carmen SolanoSão PauloSPHospital Stella Maris042007884390395241120061906200625092006This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial 4.0 International License.
OBJETIVO: Comparar as taxas de reestenose e de eventos cardíacos maiores em um e seis meses pós-implante de stents recobertos com CSD com os não-recobertos. MÉTODOS: Estudo comparativo, prospectivo, randomizado, de 180 pacientes com diagnóstico de insuficiência coronária, submetidos a implante de stent recoberto com CSD (Phytis®) ou stent não-recobertos (Penta®), no período de janeiro de 2003 a julho de 2004. Foram critérios de inclusão: lesão de novo com porcentual de estenose em diâmetro > 50% em artéria coronária com diâmetro de referência > 2,5 mm e < 4 mm e extensão < 20 mm; e de exclusão: lesões localizadas no TCE, bifurcações, oclusões crônicas e reestenose intra-stent. RESULTADOS: As características basais dos grupos foram clinica e angiograficamentemente semelhantes. O sucesso do procedimento foi obtido em 98,9% dos pacientes nos dois grupos. Ocorreu uma morte cardíaca na fase hospitalar em cada grupo. O diâmetro de referência e o ganho agudo foram maiores no grupo Penta® (3,21±0,37 mm vs 3,34±0,8 mm, p=0,02 e 2,3±0,5 vs 2,49±0,5, p=0,009, respectivamente). O seguimento angiográfico aos seis meses mostrou taxas semelhantes de reestenose (24,3% vs 21,8%, p=0,84) e de eventos cardíacos maiores (16,8% vs 17,5%, p=1). CONCLUSÃO: Os stents recobertos com CSD não apresentaram resultados superiores em relação aos stents não-recobertos.
Estudo comparativo randomizado do implante de Stent de aço inoxidável recoberto por carbono semelhante ao diamante versus não recoberto em pacientes com doença arterial coronariana
George César Ximenes Meireles; Luciano Mauricio de Abreu; Antonio Artur da Cruz Forte; Marcos Kiyoshi Sumita; Jorge Hideki Sumita; Jose Del Carmen Solano Aliaga
Hospital Stella Maris – São Paulo, SP
Correspondência
RESUMO
OBJETIVO: Comparar as taxas de reestenose e de eventos cardíacos maiores em um e seis meses pós-implante de stents recobertos com CSD com os não-recobertos.
MÉTODOS: Estudo comparativo, prospectivo, randomizado, de 180 pacientes com diagnóstico de insuficiência coronária, submetidos a implante de stent recoberto com CSD (Phytis®) ou stent não-recobertos (Penta®), no período de janeiro de 2003 a julho de 2004. Foram critérios de inclusão: lesão de novo com porcentual de estenose em diâmetro > 50% em artéria coronária com diâmetro de referência > 2,5 mm e < 4 mm e extensão < 20 mm; e de exclusão: lesões localizadas no TCE, bifurcações, oclusões crônicas e reestenose intra-stent.
RESULTADOS: As características basais dos grupos foram clinica e angiograficamentemente semelhantes. O sucesso do procedimento foi obtido em 98,9% dos pacientes nos dois grupos. Ocorreu uma morte cardíaca na fase hospitalar em cada grupo. O diâmetro de referência e o ganho agudo foram maiores no grupo Penta® (3,21±0,37 mm vs 3,34±0,8 mm, p=0,02 e 2,3±0,5 vs 2,49±0,5, p=0,009, respectivamente). O seguimento angiográfico aos seis meses mostrou taxas semelhantes de reestenose (24,3% vs 21,8%, p=0,84) e de eventos cardíacos maiores (16,8% vs 17,5%, p=1).
CONCLUSÃO: Os stents recobertos com CSD não apresentaram resultados superiores em relação aos stents não-recobertos.
Os stents farmacológicos têm sua eficácia e segurança comprovada por diversos estudos publicados em periódicos médicos de grande impacto1-6, sendo utilizado em mais de 80% dos procedimentos percutâneos nos Estados Unidos, mas sua taxa de utilização é muito menor em alguns países da Europa e na América Latina (< 30%), limitada pelos custos elevados da técnica7. A maioria dos stents convencionais e farmacológicos é de aço inoxidável. Portanto, novas informações sobre os stents de aço inoxidável são de grande importância.
Os stents de aço inoxidável podem liberar íons de metais pesados tais como níquel, crômio e molibdênio, e esses íons podem provocar reações alérgicas e de hipersensibilidade inflamatória, resultando em estímulo para a proliferação e migração de células musculares lisas e, conseqüentemente, a reestenose. A cobertura da superfície dos stents com material hemo e biocompatível pode reduzir a trombogenicidade pela redução da adesão e ativação das plaquetas e a resposta inflamatória pela diminuição da liberação de íons de metais citotóxicos8-14.
A cobertura dos stents pode ser dividida em duas categorias, materiais biocompatível e cobertura com eluição de agentes (exemplo, sirolimus e paclitaxel). Os primeiros incluem as coberturas inertes tais como carbono, ouro e carbeto de silício15.
O carbono semelhante ao diamante é essencialmente o diamante com uma pequena porcentagem de hidrogênio (4%). O diamante, pela resistência da ligação carbono-carbono, é, junto com o nitreto de boro, a substância mais dura conhecida, e se usado na cobertura do stent produziria uma endoprótese inflexível. A introdução de hidrogênio à estrutura de carbono do diamante soma os benefícios do diamante (resistência) à flexibilidade da cobertura proporcionada pelo surgimento de pontes de hidocarbonos entre os agrupamentos de átomos de carbono. O carbono semelhante ao diamante apresenta como características baixo coeficiente de fricção, superfície hidrofílica, inerte, flexibilidade e hemo e biocompatibilidade10-12.
O objetivo deste estudo foi determinar se a cobertura de stents de aço inoxidável com carbono semelhante ao diamante pode reduzir a taxa de reestenose mais eficientemente que os stents de aço inoxidável sem cobertura.
Métodos
Trata-se de estudo unicêntrico, randomizado e prospectivo, que comparou o implante do stent de aço inoxidável com cobertura de diamante semelhante ao carbono (Phytis®, Phytis Medical Devices GmbH, Berlim, Alemanha) com o stent de aço inoxidável sem cobertura (Multilink Penta®, Guidant Vascular Intervention Group, Santa Clara, Califórnia) em pacientes com doença arterial coronária. O protocolo de estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa da instituição e foi conduzido de acordo com os princípios da declaração de Helsinque. O termo de consentimento livre e esclarecido foi obtido em todos os pacientes.
Foram incluídos no estudo pacientes com doença arterial coronária uni ou multiarteriais, portadores de angina estável ou síndrome coronária aguda. Nos pacientes com doença multiarterial foi tratada apenas uma lesão com um dos stents do protocolo. Os critérios de inclusão angiográfica foram a presença de lesão de novo, com porcentual de estenose em diâmetro > 50% em artéria coronária nativa, com diâmetro de referência > 2,5 mm e < 4 mm e com extensão < 20 mm.
Foram excluídos os pacientes com contra-indicação ao uso de aspirina e clopidogrel, pacientes submetidos a angioplastia primária e pacientes portadores de doença sistêmica crônica capaz de influenciar a sobrevida (insuficiência hepática ou renal crônica, neoplasia maligna, doença cerebrovascular e doença do tecido conjuntivo). Os critérios de exclusão angiográfica foram reestenose intra-stent, lesões localizadas em tronco da artéria coronária esquerda não-protegida e em bifurcações, e obstruções totais crônicas (acima de três meses).
Após a avaliação da elegibilidade dos pacientes e a obtenção do termo de consentimento livre e esclarecido, foi seguida a randomização para o implante do stent Phytis® ou o stent Penta na razão de 1:1 e apenas um stent foi implantado por procedimento. Foi utilizada uma tabela de números randômicos para locação dos pacientes nos grupos.
O stent Phytis® é um stent tubular, cortado a laser, montado em balão de baixa complacência, possui hastes com espessura de 90 µm e com uma cobertura de filme de carbono semelhante ao diamante. Estão disponíveis em cinco diferentes comprimentos (9, 12, 16, 20 e 25 mm e em quatro diferentes diâmetros (2,5, 3, 3,5 e 4 mm). O stent Penta® também é um stent tubular, cortado a laser, montado em balão de baixa complacência e possui hastes com diâmetro de 91 µm. Estão disponíveis em sete diferentes comprimentos (8, 13, 15, 18, 23, 28 e 33 mm) e em quatro diferentes diâmetros (2,5, 3, 3,5 e 4 mm)16.
As lesões foram tratadas pelas técnicas-padrão de implante de stent, com acesso via artéria femoral, ficando a critério do investigador a pré-dilatação com cateter-balão com dimensão de 0,5 mm menor que o diâmetro de referência ou pós-dilatação com cateter-balão mais curto que o stent com diâmetro crescente (relação balão/artéria < 1,1/1). Se fosse necessário o implante de stent em outros vasos, ele seria realizado em outro procedimento após a alta hospitalar. Todos os pacientes receberam medicação antiplaquetária com aspirina (200 mg/dia), mantida indefinidamente, e clopidogrel na dose de 300 mg no mínimo seis horas antes do procedimento e 75 mg/dia até completar 30 dias de uso. O uso de inibidores da glicoproteína IIb/IIIa ficou a critério do investigador. A análise angiográfica quantitativa foi realizada por observador que desconhecia o tipo de stent implantado com análise on-line pelo sistema automático de detecção de bordas Philips modelo Integris 5.000 (Philips Medical System, The Netherlands).
O objetivo primário foi a taxa de reestenose angiográfica aos seis meses pós-implante. O sucesso angiográfico foi definido como porcentual de estenose em diâmetro < 20% com fluxo TIMI 3 e o sucesso do procedimento como o sucesso angiográfico sem eventos cardíacos maiores (morte, infarto agudo do miocárdio e revascularização da lesão-alvo). O ganho luminal agudo foi definido como a diferença entre o diâmetro luminal mínimo (DLM) imediatamente pós-implante e o DLM inicial. A perda tardia foi definida como a diferença entre o DLM imediatamente após e o DLM aos seis meses pós-implante. A reestenose binária foi definida como um porcentual de estenose em diâmetro > 50% na angiografia realizada aos seis meses pós-implante no segmento do stent e até 5 mm proximal e distal às bordas. As angiografias de controle foram realizadas aos seis meses pós-implante ou mais precocemente, se clinicamente indicadas.
Os objetivos secundários foram a taxa de eventos cardíacos maiores um e seis meses pós-implante. Os pacientes foram atendidos no ambulatório do hospital um e seis meses pós-implante. O infarto agudo do miocárdio (IAM) foi definido como o surgimento de uma nova onda Q > 0,04 segundos em duas derivações contíguas com elevação dos níveis da fração MB da creatinofosfoquinase. O IAM sem supradesnivelamento do segmento ST foi definido como a ausência de novas ondas Q e a elevação da fração MB da creatinofosfoquinase > 3 vezes o limite superior normal.
O cálculo da amostra de 180 pacientes, divididos em dois grupos iguais, foi baseado na suposição de um erro tipo I de 0,05, com poder do teste de 80% e uma taxa de reestenose angiográfica de 30% para o stent Penta17 e 12% para o stent Phytis18. Para se testar a hipótese de igualdade de médias dos grupos foi utilizada o teste t de Student para amostras independentes. Para a comparação entre as proporções foi utilizado o teste Qui-quadrado ou o teste de Fischer, quando ocorreram freqüências esperadas abaixo de 5. Para se avaliar as correlações (univariadas) existentes entre a reestenose e as variáveis clínicas e angiográficas foi empregado o coeficiente de Pearson, e para se estudar essas correlações de forma multivariada foi utilizado o modelo de regressão linear multivariado com processo de seleção de variáveis "stepwise". O nível de significância utilizado para os testes foi de 5%. Os dados foram expressos como média ± DP para as variáveis contínuas e como freqüência para as variáveis categóricas. As análises estatísticas foram realizadas com o emprego do Statistical Analysis System (SAS) versão 6.12.
Resultados
Entre janeiro de 2003 e julho de 2004, 90 pacientes foram randomizados para receber o implante de stent Phytis®, e 90 para receberem o stent Penta®.
As características clínicas dos pacientes estão listadas na tabela 1. Os dois grupos foram semelhantes com respeito a todas variáveis examinadas. A tabela 2 lista as características e localizações das lesões tratadas, não se observando diferenças estatisticamente significante.
As variáveis do procedimento nos dois grupos foram comparáveis, exceto pela extensão do stent que foi menor no grupo Penta® (tab. 3). Os grupos não apresentaram diferença com respeito à taxa de sucesso do procedimento (98,9% em ambos os grupos). Ocorreu uma morte em cada grupo por IAM com choque cardiogênico e, exceto por esses, não foram observadas elevações enzimáticas após o procedimento acima dos critérios estabelecidos.
Três pacientes no grupo Phytis® e 12 pacientes no grupo Penta® abandonaram o protocolo, permanecendo 86 pacientes (95,5%) e 77 pacientes (85,5%), respectivamente. O seguimento clínico aos seis meses pós-implante foi obtido em todos os pacientes que permaneceram no protocolo, observando-se que 75 pacientes (87,2%) no grupo Phytis® e 67 pacientes (87%) no grupo Penta estavam assintomáticos. A angiografia coronária de controle dos pacientes que permaneceram no protocolo foi realizada em 70 pacientes do grupo Phytis® e em 55 pacientes no grupo Penta® (81,4% vs 71,5%, p=0,63), obtida em 208,4±54,88 dias e 203,97±45,77 dias (p=0,26), respectivamente. A análise angiográfica aos seis meses e a taxa de reestenose foi obtida baseada na angiografia coronária realizada nesses pacientes.
Os resultados da análise quantitativa das angiografias pré, imediatamente após e aos seis meses pós-implante dos stents Phytis® e Penta® estão listados na tabela 4. O diâmetro de referência foi maior no grupo Penta. O porcentual de estenose em diâmetro e o diâmetro luminal mínimo imediatamente após o implante e o ganho agudo foram maiores no grupo Penta®. A figura 1 mostra as curvas de distribuição cumulativa do diâmetro luminal mínimo pré, imediatamente após e seis meses pós-implante dos stents. A perda tardia (1,06±0,73 vs 1,08±0,89, respectivamente, p=0,02) e a taxa de reestenose (24,5% vs 21,8%, respectivamente, p=0,84) não apresentaram diferenças estatisticamente significante.
A análise univariada revelou que o diabete melito, o diâmetro de referência pré-implante, a extensão da lesão e o tipo de stent apresentaram associação estatisticamente significante com a reestenose. Contudo, somente o diâmetro de referência pré-implante e a extensão da lesão estiveram associados de modo independente com a reestenose (tab. 5).
A taxa de eventos cardíacos maiores cumulativo aos seis meses foi similar em ambos os grupos (16,8% vs 17,5%, respectivamente, p=1). A taxa de revascularização da lesão-alvo foi também similar em ambos os grupos (15,7% vs 16,4%, respectivamente, p=1).
Discussão
Este estudo prospectivo e randomizado, comparativo entre o stent de aço inoxidável recoberto com carbono semelhante ao diamante e o stent de aço inoxidável não-recoberto, não demonstrou diferença estatisticamente significante na taxa de reestenose aos seis meses pós-implante entre os dois grupos.
São escassas na literatura médica publicações sobre os resultados do implante de stents com cobertura com carbono semelhante ao diamante em artérias coronárias de seres humanos, sendo publicado apenas um estudo randomizado comparativo de stents com a mesma configuração, diferentes apenas na cobertura com carbono semelhante ao diamante, não se observando diferenças na taxa de reestenose e na perda tardia aos seis meses pós-implante entre os dois stents. A limitação desse estudo foi que os achados não poderiam ser estendidos para outros tipos de stents com diferentes configurações ou diferentes coberturas de carbono19. Então, o presente estudo adiciona novas informações sobre a influência da configuração entre os stents de aço inoxidável com ou sem cobertura com carbono semelhante ao diamante na taxa de reestenose e na perda tardia aos seis meses pós-implante.
Os stents Phytis® e Penta® são de aço inoxidável, com iguais diâmetros e diferentes comprimentos (9, 12, 16, 20 e 25 mm vs 8, 13, 15, 18, 23, 28 e 33 mm, respectivamente), diferença que não influenciou nos resultados imediatos pós-implante avaliada pela razão stent/comprimento da lesão (1,11±0,30 vs 1,09±0,32, respectivamente, p=0,62). Esses stents apresentam configurações distintas com diâmetros das hastes similares (90 e 91 µm, respectivamente)17, considerados stents de estrutura fina, característica que influencia favoravelmente nos resultados tardios20-23. Portanto, acreditamos que os stents utilizados nos dois grupos são adequadamente comparáveis.
No presente estudo, o diâmetro de referência dos stents, o diâmetro luminal mínimo e o ganho agudo foram maiores no grupo dos stents Penta®. A análise univariada e multivariada revelou o diâmetro de referência como preditor independente da reestenose. Esse diâmetro maior pode ter favorecido o stent Penta®, pois um vaso maior poderia acomodar mais adequadamente a hiperplasia intimal. Entretanto, se atentarmos à perda tardia intra-stent, considerada à medida que melhor reflete o real e puro efeito biológico do desempenho dos stents coronários24, observamos que a perda tardia foi semelhante entre os dois stents, próximo a 1 mm, valor comparável ao observado em estudos prévios com stents de aço inoxidável recoberto por carbono semelhante ao diamante18, carbeto de silício25 e carbono26,27.
Uma das vantagens teóricas da cobertura com carbono semelhante ao diamante é a menor incidência de trombose aguda ou subaguda pela melhor biocompatibilidade com baixa ativação de plaquetas10,13,26,27. O presente estudo utilizou a mesma terapia antiplaquetária em ambos os grupos (aspirina e clopidogrel) pelo mesmo período de tempo (30 dias). A despeito da predominância de síndrome coronária aguda no grupo Phytis® (61,1% dos pacientes) e complexidade das lesões (aproximadamente 64% das lesões em ambos os grupos eram tipos B2 e C), a taxa de trombose aguda/subaguda e de IAM foi baixa (1,1% para ambos os stents), não se observando vantagem dos stents recobertos com carbono semelhante ao diamante sobre os não-recobertos.
Os estudos clínico8 e laboratorial9 sugerem que a cobertura da superfície dos stents com material hemo e biocompatível diminui a reação inflamatória pela diminuição da liberação de íons de metais citotóxicos; no entanto, quando foi avaliada comparativamente a concentração de marcadores de inflamação (proteína C-reativa e citoquinas) pós-implante de stents com ou sem cobertura de carbono28, a resposta inflamatória não foi afetada. É possível que somente os pacientes com alergia ao níquel ou molibdênio sejam beneficiados pela cobertura dos stents com material inerte7.
Foram limitações do estudo atual: 1) a não-inclusão de subgrupos portadores de doença coronária de mais complexo acometimento, pois foram excluídos pacientes com lesões mais extensas (> 20 mm), lesões localizadas em tronco da artéria coronariana esquerda não-protegida e em bifurcações, obstruções totais crônicas e lesões reestenóticas; 2) a taxa de angiografia coronariana de controle para ambos os grupos foi inferior às preconizadas (< 80%) para avaliar a presença de reestenose como desfecho principal, o que pode criar um viés de seleção; então, a ausência de evidência de que os pacientes tratados com stent com cobertura apresentam melhores resultados que os com stents sem cobertura pode indicar que não existem essas diferenças ou que elas não puderam ser detectadas neste estudo.
Conclusão
Os resultados deste estudo não mostraram diferenças nas taxas de reestenose e eventos cardíacos maiores um e seis meses pós-implante de stents de aço inoxidável com cobertura de carbono semelhante ao diamante em comparação com os stents de aço inoxidável sem cobertura.
George César Ximenes Meireles
Rua Sena Madureira, 1265/102
04021-051 – São Paulo, SP
E-mail:
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Artigo recebido em 19/06/06; revisado recebido em 25/09/06; aceito em 24/11/06.
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OBJECTIVE: To compare restenosis and major cardiac event rates at one and six months after DLC-coated stent implantation with those of uncoated stents. METHODS: Randomized, prospective, comparative study of 180 patients with coronary insufficiency undergoing DLC coated stent (Phytis™) or uncoated stent (Penta™) implantation, from January, 2003 to July, 2004. Inclusion criteria were: de novo lesion with >50% diameter stenosis in a coronary artery with reference diameter > 2,5 mm and < 4 mm, and length < 20 mm. Exclusion criteria were: left main coronary artery and bifurcation lesions, chronic total occlusion, and in-stent restenosis. RESULTS: Clinical and angiographic baseline characteristics of the groups were similar. Procedural success was achieved in 98.9% of the patients in both groups. One cardiac death occurred in each group during hospitalization. Reference diameter and acute gain were greater in the Penta™ group (3.21±0.37 mm vs. 3.34±0.8 mm, p=0.02 and 2.3±0.5 vs. 2.49±0.5, p=0.009, respectively). Angiographic follow-up at six months showed similar rates of restenosis (24.3% vs. 21.8%, p=0.84) and of major cardiac events (16.8% vs. 17.5%, p=1). CONCLUSION: DLC coated stents did not provide better outcomes in relation to uncoated stents.
Randomized comparative study of diamond-like carbon coated stainless steel stent versus uncoated stent implantation in patients with coronary artery disease
George César Ximenes Meireles; Luciano Mauricio de Abreu; Antonio Artur da Cruz Forte; Marcos Kiyoshi Sumita; Jorge Hideki Sumita; Jose Del Carmen Solano Aliaga
Hospital Stella Maris – São Paulo, SP - Brazil
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SUMMARY
OBJECTIVE: To compare restenosis and major cardiac event rates at one and six months after DLC-coated stent implantation with those of uncoated stents.
MÉTHODS: Randomized, prospective, comparative study of 180 patients with coronary insufficiency undergoing DLC coated stent (Phytis™) or uncoated stent (Penta™) implantation, from January, 2003 to July, 2004. Inclusion criteria were: de novo lesion with >50% diameter stenosis in a coronary artery with reference diameter > 2,5 mm and < 4 mm, and length < 20 mm. Exclusion criteria were: left main coronary artery and bifurcation lesions, chronic total occlusion, and in-stent restenosis.
RESULTS: Clinical and angiographic baseline characteristics of the groups were similar. Procedural success was achieved in 98.9% of the patients in both groups. One cardiac death occurred in each group during hospitalization. Reference diameter and acute gain were greater in the Penta™ group (3.21±0.37 mm vs. 3.34±0.8 mm, p=0.02 and 2.3±0.5 vs. 2.49±0.5, p=0.009, respectively). Angiographic follow-up at six months showed similar rates of restenosis (24.3% vs. 21.8%, p=0.84) and of major cardiac events (16.8% vs. 17.5%, p=1).
CONCLUSION: DLC coated stents did not provide better outcomes in relation to uncoated stents.
The efficacy and safety of drug-eluting stents has been confirmed by several studies published in prestigious medical journals1-6, and these stents are used in more than 80% of the percutaneous procedures in the United States of America, but the utilization rate is much lower in some countries in Europe and Latin America (<30%) due to the high cost of the procedure7. Most of the standard and drug-eluting stents are made of stainless steel. Therefore, new information on stainless steel stents is of great importance.
Stainless steel stents may release heavy metal ions such as nickel, chromium, and molybdenum, and these ions may cause allergic and hypersensitivity reactions resulting in a stimulus for proliferation and migration of smooth muscle cells, and, consequently, in restenosis. Stent surface coating with hemocompatible and biocompatible material may reduce thrombogenicity by reducing platelet adhesion and activation, and inflammatory response by reducing the release of cytotoxic metal ions8-14.
Stent coating may be divided into two categories: biocompatible materials and drug-eluting coatings (ex.: sirolimus and paclitaxel). Biocompatible materials include inert coatings such as carbon, gold and silicon carbide15.
Diamond-like carbon is essentially diamond with a small percentage of hydrogen (4%). Because of the carbon-carbon bond resistance, diamond is, along with boron nitride, the hardest substance known, and if used in stent coating it would result in inflexible endoprostheses. The introduction of hydrogen into the carbon structure of diamond adds the benefits of diamond (resistance) to the coating flexibility provided by the presence of hydrocarbon bonds within the carbon atom clusters. Some of the properties of diamond-like carbon are: low friction coefficient, hydrophilic surface, inertness, flexibility, and hemocompatibility and biocompatibility10-12.
The objective of this study was to determine whether diamond-like carbon coated stainless steel stents may reduce restenosis rates more efficiently than uncoated stainless steel stents.
Methods
Prospective, randomized, monocenter study comparing diamond-like carbon coated stainless steel stent (Phytis™, Phytis Medical Devices GmbH, Berlin, Germany) with uncoated stainless steel stent (Multi-link Penta™, Guidant's Vascular Intervention Group, Santa Clara, California) implantation in patients with coronary artery disease. The study protocol was approved by the institution's Research Ethics Committee and was conducted according to the principles of the Declaration of Helsinki. Written informed consent was obtained from all patients.
Patients with single or multivessel coronary artery disease, stable angina, or acute coronary syndrome were included in the study. In patients with multivessel disease only one lesion was treated with one of the protocol stents. Angiographic inclusion criteria were the presence of de novo lesion with > 50% diameter stenosis in native coronary arteries, with reference diameter > 2.5 mm and < 4 mm and length < 20 mm.
Patients with contraindication to the use of aspirin and clopidogrel, those undergoing primary angioplasty, and those with a chronic systemic disease that could influence survival (chronic hepatic or renal failure, malignant neoplasm, cerebrovascular disease and connective tissue diseases) were excluded. Angiographic exclusion criteria were in-stent restenosis, lesions in unprotected left main coronary artery and bifurcations, and chronic total occlusions (more than three months).
After patient eligibility was evaluated and written informed consent was obtained, patients were randomly assigned to Phytis™ stent or Penta™ stent implantation in a ratio of 1:1, and only one stent was implanted per procedure. A table with random numbers was used to assign the patients to the groups.
Phytis™ stent is a laser-cut tubular stent mounted in a low-compliance balloon; it has a 90-µm-thickness strut with a diamond-like carbon film coating, and is available in five different lengths (9, 12, 16, 20, and 25mm) and four different diameters (2.5, 3, 3.5, and 4mm). Penta™ stent is also a laser-cut tubular stent mounted in a low-compliance balloon, and has a 91-µm-diameter strut. It is available in seven different lengths (8, 13, 15, 18, 23, 28 and 33 mm) and four different diameters (2, 5, 3, 3.5 and 4 mm)16.
The lesions were treated with standard stent implantation procedures, via a femoral artery approach, and the choice between predilatation with a balloon catheter 0.5mm smaller than the reference diameter and post-dilatation with a balloon catheter shorter than the stent with increasing diameter (balloon/artery ratio < 1.1/1) was left to the investigator's discretion. When stent implantation in other vessels was necessary, another procedure was performed after hospital discharge. All patients received antiplatelet therapy with aspirin (200 mg/day), which was maintained indefinitely, and clopidogrel at a dose of 300 mg at least six hours prior to the procedure and 75 mg/day for 30 days. Use of glycoprotein IIb/IIIa inhibitors was left to the investigator's discretion. Quantitative angiographic analysis was performed by an observer who was unaware of the type of stent implanted using on-line analysis with the Philips Integris 5.000 (Philips Medical System, The Netherlands) automatic edge detection system.
The primary endpoint was angiographic restenosis rate at six months after implantation. Angiographic success was defined as a percent diameter stenosis < 20% with TIMI 3 flow, and procedural success was defined as angiographic success without major cardiac events (death, myocardial infarction and target vessel revascularization). Acute lumen gain was defined as the difference between the minimum lumen diameter (MLD) immediately after implantation and baseline MLD. Late lumen loss was defined as the difference between MLD immediately after and MLD at six months after implantation. Binary restenosis was defined as a percent diameter stenosis > 50% in angiography performed at six months after implantation in the stent segment, and up to 5mm proximal and distal to the edges. Control angiographies were performed at six months after implantation or earlier, if clinically indicated.
Secondary endpoints were major cardiac event rates at one and six months after implantation. The patients were seen in the hospital's outpatient service at one and six months after implantation. Myocardial infarction (MI) was defined as the occurrence of a new Q wave > 0.04 seconds in two contiguous leads with elevation of CK-MB levels. Non-ST elevation MI was defined as the absence of new Q waves and elevation of CK-MB levels at more than three times the upper normal limit.
Calculation of a sample of 180 patients divided into two equal groups was based on the supposition of a 0.05 type I error, with a power of test of 80%, and an angiographic restenosis rate of 30% for Penta stents17 and of 12% for Phytis stents18. In order to test the hypothesis of equality of means in the groups, the Student's t test was used for independent samples. For comparison between the proportions, the chi-square test or Fisher test was used when expected frequencies below 5 occurred. To assess the correlations (univariate) between restenosis and clinical and angiographic variables, the Pearson's correlation coefficient was used; and to study these correlations in a multivariate fashion, the multivariate linear regression model with stepwise variable selection was used. The significance level used for the tests was 5%. Data were expressed as mean ± SD for continuous variables, and as frequency for categorical variables. Statistical analyses were performed with the Statistical Analysis System (SAS) version 6.12.
Results
From January, 2003 to July, 2004, 90 patients were randomly assigned to Phytis™ stent implantation and 90 to Penta™ stent implantation.
The clinical characteristics of the patients are listed in Table 1. Both groups were similar as regards all variables analyzed. Characteristics and location of the lesions treated are shown in Table 2, and no statistically significant differences were observed.
Procedure variables were comparable in the two groups, except for stent length which was shorter in the Penta™ group (Table 3). No difference was observed between the groups with respect to procedural success (98.9% in both groups). One death occurred in each group due to MI with cardiogenic shock and, except for these, no elevations in enzyme levels above the established criteria were observed after the procedure.
Three patients in the Phytis™ group and 12 in the Penta™ group dropped out of the protocol, so that 86 patients (95.5%) and 77 patients (85.5%) remained in each group, respectively. Clinical assessment at six months after implantation was performed for all patients who remained in the protocol, showing 75 asymptomatic patients (87.2%) in the Phytis™ group and 67 (87%) in the Penta™ group. Control coronary angiography of the patients who remained in the protocol was performed in 70 patients of the Phytis™ group and in 55 patients of the Penta™ group (81.4% vs 71.5%, p=0.63), at 208.4±54.88 days and 203.97±45.77 days (p=0.26), respectively. Angiographic analysis at six months and restenosis rate were based on the coronary angiography performed in these patients.
Results of the quantitative analysis of the angiographies performed before, immediately after, and at six months after Phytis™ and Penta™ stent implantation are listed in Table 4. Reference diameter was larger in the Penta™ group. Percent diameter stenosis and minimum lumen diameter immediately after implantation and acute gain were higher in the Penta™ group. Cumulative distribution curves of minimum lumen diameter before, immediately after, and at six months after stent implantation are shown in Figure 1. Late loss (1.06 ± 0.73 vs 1.08 ± 0.89, respectively, p=0.02) and restenosis rate (24.5% vs 21.8%, respectively, p=0.84) did not show statistically significant differences.
Univariate analysis showed that diabetes mellitus, post-implantation reference diameter, lesion length and stent type had a statistically significant association with restenosis. However, only the pre-implantation reference diameter and lesion length were independently associated with restenosis (Table 5).
Cumulative rates of major cardiac events at six months were similar in both groups (16.8% vs 17.5%, respectively, p=1). Target-lesion revascularization rates were similar in both groups (15.7% vs 16.4%, respectively, p=1).
Discussion
This randomized, prospective, comparative study between diamond-like carbon coated stainless steel stents and uncoated stainless steel stents did not show statistically significant differences in restenosis rates at six months after implantation between the two groups.
Few results of diamond-like carbon coated stent implantation in human coronary arteries are published in the medical literature, and only one randomized comparative study with stents of similar design, differing only as to the diamond-like carbon coating was published, showing no differences in restenosis rates and late loss between the two stents at six months after implantation. The limitation of this study was that the findings could not be extended to other types of stents with different designs or different carbon coatings19. Thus, the present study adds new information on the influence of the design of diamond-like carbon coated or uncoated stainless steel stents on restenosis rates and late loss at six months after implantation.
Phytis™ and Penta™ are stainless steel stents with equal diameters and different lengths (9, 12, 16, 20 and 25 mm vs. 8, 13, 15, 18, 23, 28 and 33 mm, respectively), a difference that did not influence the immediate post-implantation outcomes as assessed by the stent/lesion length ratio (1.11 ± 0.30 vs. 1.09 ± 0.32, respectively, p=0.62). These stents have different designs with similar strut diameters (90 and 91 µm, respectively)17, and are considered thin-strut stents, a characteristic that has a favorable impact on late outcomes20-23. Therefore, we believe that the stents used in the two groups are adequately comparable.
In the present study, stent reference diameter, minimum lumen diameter, and acute gain were higher in the Penta™ stent group. Univariate and multivariate analyses revealed the reference diameter as an independent predictor of restenosis. This higher diameter may have favored Penta™ stents, because a wider vessel could accommodate intimal hyperplasia more adequately. Nevertheless, if we focus on in-stent late loss, which is considered the measurement that best reflects the real and pure biological effect of coronary stent performance24, we will observe that late loss was similar between the two stents, of approximately 1 mm, a value that is comparable to that observed in previous studies with diamond-like carbon18, silicon carbide25 and carbon-coated26,27 stainless steel stents.
One of the theoretical advantages of diamond-like carbon coating is the lower incidence of acute or subacute thrombosis because of a better biocompatibility with low platelet activation10,13,26,27. The present study used the same antiplatelet therapy in both groups (aspirin and clopidogrel) for the same period (30 days). Despite the predominance of acute coronary syndrome in the Phytis™ group (61.1% of the patients) and lesion complexity (approximately 64% of the lesions in both groups were B2 and C types), acute/subacute thrombosis and MI rates were low (1.1% for both stents), and no advantages were observed in diamond-like carbon coated over uncoated stents.
Clinical8 and laboratory9 studies suggest that stent surface coating with hemocompatible and biocompatible material reduces the inflammatory response by decreasing the release of cytotoxic metal ions. However, when the concentration of inflammation markers (C-reactive protein and cytokines) was comparatively assessed after carbon-coated or uncoated stent implantation28, the inflammatory response was not affected. It is possible that only patients allergic to nickel or molybdenum benefit from stent coating with inert material7.
The present study had the following limitations: 1) subgroups of patients with more complex coronary artery disease were not included because patients with longer lesions (> 20 mm), lesions in unprotected left main coronary artery lesions and in bifurcations, chronic total stenosis, and restenotic lesions were excluded; 2) control coronary angiography rates for both groups were lower than those recommended (<80%) to assess the presence of restenosis as the main endpoint, which may create a selection bias; thus, the lack of evidence that patients treated with coated stent present better results than those treated with uncoated stents may indicate that these differences do not exist or that they could not be detected in this study.
Conclusions
The results of this study did not show any differences in restenosis and major cardiac event rates at one and six months after diamond-like carbon coated stainless steel stent implantation in comparison with uncoated stainless steel stents.
References
George César Ximenes Meireles
Rua Sena Madureira, 1265/102
04021-051 – São Paulo, SP
E-mail:
gcxm@cardiol.br
Manuscript received June 19, 2006; revised manuscript received September 25, 2006; accepted November 24, 2006.