abcArquivos Brasileiros de CardiologiaArq. Bras. Cardiol.0066-782X1678-4170Sociedade Brasileira de Cardiologia - SBCSão Paulo, SP, Brazil3cLrt7mbZ3hg9vV6byDTLpw00014S0066-782X2007000300014S0066-782X(07)0880031410.1590/S0066-782X2007000300014Artigos OriginaisEfeito do bisoprolol sobre a função cardíaca e o exercício em pacientes com insuficiência cardíacaIssaVictor SarliGuimarãesGuilherme VieiraRezendeMarcos Valério CoimbraCruzFátima das DoresFerreiraSilvia Moreira AyubBacalFernandoBocchiEdimar AlcidesSão PauloSão PauloUniversidade de São PauloFM Instituto do CoraçãoBrazil032007883340345170420062305200622062006This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial 4.0 International License.
OBJETIVO: Avaliar o efeito do bisoprolol sobre a capacidade de exercício e a função ventricular em pacientes com insuficiência cardíaca. MÉTODOS: Foi feita a análise das variáveis clínicas e hemodinâmicas, da função e do remodelamento ventricular, e da ergoespirometria de pacientes com insuficiência cardíaca com diferentes etiologias, antes e após administração de bisoprolol. RESULTADOS: Foram analisados 22 pacientes, dos quais 1 paciente não tolerou a medicação e 14 pacientes alcançaram a meta do estudo. A média das idades foi de 52 anos (36 a 64 anos), 9 pacientes eram do sexo masculino e 5 eram do sexo feminino, com tempo médio de seguimento de 551 dias (238 a 1.109 dias). Foram observados melhora da classe funcional, redução da freqüência cardíaca de repouso (78,8 + 8,7 bpm vs. 63 + 6,4 bpm; p < 0,001), aumento da fração de ejeção do ventrículo esquerdo (31,3 + 8,5% vs. 39 + 14,7%; p = 0,043) e tendência a melhora do escore de qualidade de vida (31 + 20,6 vs. 17,8 + 14,8; p = 0,058). Ocorreu queda da freqüência cardíaca máxima no exercício (138,1 + 20,2 vs. 116,7 + 27,1; p = 0,01) e do consumo máximo de oxigênio (20,9 + 6,8 vs. 15,1 + 3,5; p < 0,001). Não houve modificação do slope VE/VCO2. Os efeitos ocorreram em todas as etiologias, inclusive na doença de Chagas. CONCLUSÃO: O bisoprolol produziu melhora clínica e hemodinâmica e de função cardíaca nas diferentes etiologias, sem, entretanto, apresentar efeitos de melhora na capacidade de exercício.
Efeito do bisoprolol sobre a função cardíaca e o exercício em pacientes com insuficiência cardíaca
Victor Sarli Issa; Guilherme Vieira Guimarães; Marcos Valério Coimbra Rezende; Fátima das Dores Cruz; Silvia Moreira Ayub Ferreira; Fernando Bacal; Edimar Alcides Bocchi
Instituto do Coração (InCor) – HC-FMUSP – São Paulo, SP
Correspondência
RESUMO
OBJETIVO: Avaliar o efeito do bisoprolol sobre a capacidade de exercício e a função ventricular em pacientes com insuficiência cardíaca.
MÉTODOS: Foi feita a análise das variáveis clínicas e hemodinâmicas, da função e do remodelamento ventricular, e da ergoespirometria de pacientes com insuficiência cardíaca com diferentes etiologias, antes e após administração de bisoprolol.
RESULTADOS: Foram analisados 22 pacientes, dos quais 1 paciente não tolerou a medicação e 14 pacientes alcançaram a meta do estudo. A média das idades foi de 52 anos (36 a 64 anos), 9 pacientes eram do sexo masculino e 5 eram do sexo feminino, com tempo médio de seguimento de 551 dias (238 a 1.109 dias). Foram observados melhora da classe funcional, redução da freqüência cardíaca de repouso (78,8 + 8,7 bpm vs. 63 + 6,4 bpm; p < 0,001), aumento da fração de ejeção do ventrículo esquerdo (31,3 + 8,5% vs. 39 + 14,7%; p = 0,043) e tendência a melhora do escore de qualidade de vida (31 + 20,6 vs. 17,8 + 14,8; p = 0,058). Ocorreu queda da freqüência cardíaca máxima no exercício (138,1 + 20,2 vs. 116,7 + 27,1; p = 0,01) e do consumo máximo de oxigênio (20,9 + 6,8 vs. 15,1 + 3,5; p < 0,001). Não houve modificação do slope VE/VCO2. Os efeitos ocorreram em todas as etiologias, inclusive na doença de Chagas.
CONCLUSÃO: O bisoprolol produziu melhora clínica e hemodinâmica e de função cardíaca nas diferentes etiologias, sem, entretanto, apresentar efeitos de melhora na capacidade de exercício.
Palavras-chave: Bisoprolol, baixo débito cardíaco, exercício, beta-antagonistas adrenérgicos.
Introdução
Em pacientes com insuficiência cardíaca ocorre ativação de eixos neuro-humorais, incluindo o sistema simpático. A atividade simpática está associada ao grau de remodelamento miocárdico, ao grau de disfunção cardíaca e ao prognóstico1,2. Betabloqueadores são capazes de antagonizar parcialmente a atividade simpática e a atividade inflamatória, com efeitos na apoptose e na hipertrofia de cardiomiócitos, levando a aumento da fração de ejeção e atenuação da progressão do remodelamento ventricular3. Estudos clínicos comprovam o efeito dos betabloqueadores na redução da mortalidade em pacientes com insuficiência cardíaca, em diferentes classes funcionais4, e diretrizes indicam que pacientes com disfunção ventricular sistólica do ventrículo esquerdo devam ser tratados com betabloqueadores5.
Entretanto, a influência dos betabloqueadores sobre a capacidade de exercício ainda é assunto controverso. Os estudos atualmente disponíveis não caracterizam de maneira consistente e reprodutível os efeitos dos betabloqueadores sobre índices ergométricos6-9. Foi demonstrado que o consumo máximo de oxigênio pode ser aumentado, reduzido ou mantido inalterado com a administração de betabloqueadores. A maior parte desses estudos avaliou os efeitos do carvedilol e do metoprolol10. Existem, entretanto, significativas diferenças entre os betabloqueadores utilizados para tratamento da insuficiência cardíaca, tanto em relação à afinidade por receptores alfa e beta e às propriedades farmacocinéticas como em relação aos efeitos adversos e aos benefícios clínicos11. Os efeitos do bisoprolol, bloqueador alfa 1 seletivo, sobre a capacidade de exercício na insuficiência cardíaca não foram avaliados de maneira sistemática em casuísticas representativas e recentes.
No Brasil, como os dados são ainda mais escassos, têm sido feitas extrapolações para populações nacionais a partir da literatura estrangeira, em que pese a existência de significativa influência étnica na fisiopatologia, no tratamento e no prognóstico das doenças cardiovasculares12. Desde a primeira experiência brasileira publicada sobre o uso de betabloqueadores na insuficiência cardíaca13, poucos trabalhos foram publicados14-16. Não há estudos publicados que tenham avaliado os efeitos do bisoprolol sobre a função cardíaca e a capacidade de exercício de pacientes com insuficiência cardíaca em casuística brasileira.
Neste estudo, foram avaliados, prospectivamente, o efeito do uso de bisoprolol sobre o exercício e a função ventricular em pacientes com insuficiência cardíaca e sua tolerabilidade e seus efeitos sobre variáveis clínicas e hemodinâmicas e sobre a qualidade de vida.
Métodos
Casuística - Foram selecionados para o estudo pacientes de ambulatório especializado de cardiologia de hospital universitário terciário, no período de junho de 2002 a agosto de 2003, tendo como critérios de inclusão idade maior que 18 anos e presença de insuficiência cardíaca crônica17 e de miocardiopatia dilatada com diferentes etiologias, conforme critérios existentes para seu diagnóstico18, na ausência de betabloqueadores para tratamento da insuficiência cardíaca. Foram considerados critérios de exclusão: recusa do paciente; fração de ejeção do ventrículo esquerdo por ecocardiografia transtorácica maior que 0,40; presença de miocardiopatia dilatada por doença infiltrativa, valvopatia reumática ou degenerativa de grau moderado ou grave (insuficiência mitral e/ou tricúspide secundária a dilatação ventricular não foram consideradas critério de exclusão, independentemente de sua intensidade); choque cardiogênico; doença cardíaca restritiva; etilismo nos últimos seis meses; doença pulmonar obstrutiva crônica; uso de corticóides ou imunossupressores nos últimos três meses; neoplasia maligna; embolia pulmonar nos últimos seis meses; cirurgia ou infecções agudas nos últimos 30 dias; insuficiência renal (creatinina sérica > 2,5 mg/dl); depressão; doença infecciosa aguda ou crônica em atividade; e contra-indicação ao uso de betabloqueadores.
O tratamento dos pacientes incluiu inibidores da enzima conversora da angiotensina (IECA), diuréticos (na presença de evidência de hipervolemia), inibidor da aldosterona e digitálicos. Inibidores do receptor de angiotensina II foram utilizados quando houve intolerância aos IECA. As doses máximas de IECA foram atingidas antes da introdução do betabloqueador e antes da avaliação inicial dos doentes, além de terem sido mantidas constantes ao longo do estudo.
Desenho do estudo - Após ajuste máximo das doses de inibidores da enzima conversora da angiotensina I (ou de inibidores do receptor da angiotensina II), os pacientes foram submetidos a anamnese e exame físico, ocasião em que foram coletados os dados demográficos e em que foi determinada a classe funcional segundo os critérios da New York Heart Association (NYHA)19. A qualidade de vida foi avaliada por enfermeira especializada no seguimento de pacientes com insuficiência cardíaca, com a utilização do Questionário de Minnesota (Minnesota Living With Heart Failure Questionnaire). A pressão arterial sistêmica e a freqüência cardíaca foram determinadas com o paciente em posição sentada, após cinco minutos de repouso. A freqüência cardíaca foi obtida pela contagem dos batimentos cardíacos durante um minuto, por meio de ausculta cardíaca, e a pressão arterial foi determinada por meio de esfigmomanometria.
Após a avaliação clínica os pacientes foram submetidos a análises da função ventricular por ecocardiografia transtorácica (sendo as medidas das dimensões das câmaras cardíacas realizadas de acordo com as recomendações correntes20 e a medida da fração de ejeção do ventrículo esquerdo realizada pelo método de Simpson modificado) e por ventriculografia radioisotópica de repouso. A capacidade funcional dos pacientes foi avaliada por ergoespirometria em esteira programável (Marquette series 2000, Marquette Electronics, Estados Unidos), segundo protocolo de Naughton modificado. Os pacientes foram incentivados a se exercitar até a exaustão. O nível do peptídeo natriurético tipo B foi determinado em sangue periférico.
A medicação foi iniciada na dose de 2,5 mg, sendo feitos incrementos de 2,5 mg a cada duas semanas, tendo como alvo a dose de 10 mg ou freqüência cardíaca de repouso de até 60 batimentos por minutos. Os ajustes das doses da medicação até a dose máxima foram feitos no prazo de até três meses. Foram registrados efeitos adversos atribuíveis à medicação. A avaliação clínica e complementar foi repetida 30 dias após ter sido atingida a dose máxima de bisoprolol.
Análise estatística - A análise estatística foi realizada utilizando-se o programa SPSS for Windows versão 11.0. As variáveis quantitativas são expressas em média + desvio padrão e comparadas antes e após a administração de bisoprolol. Para as variáveis de distribuição não normal foi utilizado o teste não-paramétrico de Wilcoxon e para as de distribuição normal, o teste t pareado. Foram considerados significativos os resultados com níveis descritivos (valores de p) inferiores a 0,05.
Resultados
Durante o período do estudo foram analisados 22 pacientes. Desse total, 2 foram excluídos, um por ter interrompido a medicação durante o protocolo e outro por ter sido submetido a operação de revascularização miocárdica após episódio de isquemia coronária aguda. Dois pacientes tiveram o seguimento interrompido, três pacientes morreram antes que fosse atingida a dose-alvo da medicação, e em um paciente a medicação teve que ser interrompida por intolerância após sucessivas tentativas, manifestada por piora da dispnéia e hipotensão. Neste último caso, a administração subseqüente de carvedilol produziu os mesmos sintomas, e o medicamento teve que ser suspenso.
Em 14 pacientes foi alcançada a meta do estudo: 11 pacientes alcançaram a dose de 10 mg/dia e 3 pacientes atingiram freqüência cardíaca de repouso de 60 bpm com doses inferiores a 10 mg/dia (1 paciente com 2,5 mg e 2 pacientes com 5 mg). A dose média de bisoprolol, no estudo, foi de 8,8 mg. Esses pacientes foram submetidos a análises subseqüentes.
A média das idades foi de 52 anos (36 a 64 anos), 9 pacientes eram do sexo masculino e 5 eram do sexo feminino. O tempo médio de seguimento dos pacientes foi de 551 dias (238 a 1.109 dias). As características clínicas iniciais dos pacientes são descritas na tabela 1. No final do estudo, não foi preciso suspender ou modificar as doses dos IECA em nenhum dos 14 pacientes; 1 paciente teve digital suspenso por melhora clínica e 8 pacientes não recebiam mais diuréticos. Antes da administração do bisoprolol, 2 pacientes estavam em classe funcional I da NYHA, 9 em classe funcional II, e 3 em classe funcional III. Após a administração do bisoprolol, 10 pacientes estavam em classe funcional I, 4 em classe funcional II, e nenhum em classe funcional III.
Hemodinâmica - Com a administração de bisoprolol, houve redução da freqüência cardíaca de repouso, com redução não-significativa da pressão arterial sistólica e da pressão arterial diastólica. Apesar de o nível plasmático do peptídeo natriurético tipo B ter apresentado redução, a variação não alcançou significância estatística (tab. 2).
Qualidade de vida - A avaliação antes e após a administração de bisoprolol demonstrou tendência a melhora da qualidade de vida, indicada pela queda da pontuação das diferentes dimensões avaliadas. As diferenças encontradas não alcançaram valor estatístico: na dimensão física, variou de 14,7 + 10,9 para 9,9 + 9,4 (p = 0,29); na dimensão emocional, de 8,9 + 7,3 para 5,9 + 14,9 (p = 0,18). O resultado final variou de 31 + 20,6 para 17,8 + 14,8 (p = 0,058).
Função e remodelamento ventriculares - Não houve redução estatisticamente significativa do diâmetro diastólico final do ventrículo esquerdo pela ecocardiografia bidimensional.
Foi detectado aumento da fração de ejeção do ventrículo esquerdo pela ventriculografia radioisotópica. O aumento da fração de ejeção do ventrículo direito não foi estatisticamente significativo (tab. 1).
Capacidade de exercício - Os valores da freqüência cardíaca máxima atingida no exercício, do consumo máximo de oxigênio e da inclinação da reta dada pela razão do volume exalado pelo consumo de dióxido de carbono são mostrados na tabela 1 e na figura 1.
Etiologia chagásica - Um dos pacientes era portador de doença de Chagas e tolerou a dose de 10 mg de bisoprolol. A classe funcional variou de III para II Após a administração de bisoprolol foram observadas as seguintes variações: freqüência cardíaca de repouso, de 72 bpm para 60 bpm; pressão arterial, de 90 x 60 mmHg para 100 x 60 mmHg; nível de peptídeo natriurético tipo B, de 1.090 para 863; diâmetro diastólico final do ventrículo esquerdo, de 67 mm para 61 mm; fração de ejeção do ventrículo esquerdo, de 29% para 36%; e fração de ejeção do ventrículo direito, de 25% para 31%. O consumo máximo de oxigênio variou de 13 ml/kg/min para 10,8 ml/kg/min, a freqüência cardíaca máxima variou de 130 bpm para 102 bpm e o slope VE/VCO2, de 49 para 52.
Discussão
O bisoprolol, quando administrado a pacientes com insuficiência cardíaca, produziu melhora clínica, hemodinâmica e da função cardíaca nas diferentes etiologias, inclusive na doença de Chagas, sem, entretanto, apresentar melhora da capacidade de exercício.
O bisoprolol foi medicação segura e bem tolerada por pacientes nas diferentes etiologias, o que corrobora os resultados de outros estudos21 (até 76,5% dos pacientes toleraram a medicação, índice que não foi diferente do placebo). No paciente com doença de Chagas, a medicação foi bem tolerada até a dose-alvo de 10 mg, com melhora dos sintomas e da função ventricular comparável à de pacientes com outras etiologias. Este representa o primeiro relato do uso do bisoprolol em paciente com doença de Chagas, o que chama a atenção para a possibilidade de uso do bisoprolol também nessa etiologia de miocardiopatia.
A melhora obtida em diferentes parâmetros clínicos (classe funcional, queda da freqüência cardíaca de repouso, melhora do índice de qualidade de vida e queda dos níveis do peptídeo natriurético tipo B) está de acordo com os resultados descritos por outros autores4,22, demonstrando que o bisoprolol, por promover redução da atividade simpática, leva à melhora clínica e à melhora da função ventricular, que se refletem no melhor prognóstico encontrado na literatura.
A queda do consumo máximo de oxigênio observada neste estudo, associada a aumento do slope VE/VCO2 e queda da freqüência cardíaca máxima durante exercício, está de acordo com o Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study (CIBIS)16, que demonstrou queda do consumo máximo de oxigênio e aumento do slope VE/VCO2. Resultados diversos, entretanto, foram encontrados por outros autores.
Um estudo recente6 avaliou o efeito do uso crônico de betabloqueadores sobre a capacidade de exercício medida por ergoespirometria em 35 pacientes com insuficiência cardíaca crônica, dos quais 24 receberam carvedilol e 11 receberam bisoprolol. A dose de bisoprolol administrada foi em média de 6,2 mg por paciente. Os autores encontraram redução da freqüência cardíaca de repouso e máxima, sem mudança da pressão arterial. Houve redução do volume diastólico do ventrículo esquerdo com aumento da fração de ejeção. Não foi encontrada mudança nos valores do consumo máximo de oxigênio ou do slope VE/VCO2 com qualquer dos betabloqueadores.
Em outro estudo9 foi testado o efeito do bisoprolol (dose média de 7,2 mg) em 21 pacientes com insuficiência cardíaca, tendo sido encontrada redução da freqüência cardíaca em repouso e durante o pico do exercício. O consumo máximo de oxigênio aumentou em 15%, sem que a diferença fosse estatisticamente significante, e o tempo de exercício tendeu a aumentar. Houve aumento da fração de ejeção com tendência a redução do volume ventricular esquerdo.
Em outro estudo, que incluiu 201 pacientes8 medicados com bisoprolol na dose média de 8,8 mg, foi observada melhora do consumo máximo de oxigênio. Apesar de estatisticamente significante, a melhora em termo absolutos foi discreta. Houve ainda melhora da classe funcional e da fração de ejeção e redução do diâmetro diastólico ventricular.
Vistos em conjunto, os dados disponíveis atualmente indicam que, apesar de ser capaz de melhorar a capacidade para atividades cotidianas (indicado pela melhora da classe funcional e da qualidade de vida), de reduzir a atividade simpática e de melhorar a função ventricular, o bisoprolol não possui efeitos significativos de melhora da capacidade de exercício medida por ergoespirometria. A ausência de relação entre os efeitos hemodinâmicos e a capacidade de exercício tem sido também descrita para outras formas de tratamento da insuficiência cardíaca, incluindo vasodilatadores23, inotrópicos24 e transplante cardíaco25. Acredita-se que medidas como classe funcional, teste de caminhada de seis minutos ou índices de qualidade de vida possam refletir melhor a capacidade física durante as atividades cotidianas que a ergoespirometria7. Do ponto de vista fisiopatológico, pode-se imaginar que o bisoprolol teria efeito protetor, impedindo o sistema cardiovascular de atingir seus limites máximos induzidos pela hiperativação simpática durante o exercício. Tais limites máximos seriam provavelmente desnecessários de se alcançar durante a atividade física cotidiana. Vale ressaltar, ainda, que pacientes cujo consumo máximo de oxigênio inicial é considerado alto para um portador de insuficiência cardíaca tendem a ter queda do consumo por perda do cronotropismo dado pelo betabloqueador; por outro lado, pacientes cujo consumo máximo de oxigênio inicial é baixo, revelando formas mais avançadas da doença, tendem a ter de base um déficit cronotrópico dado pela doença. Nessa situação, a tendência é de aumento do consumo de oxigênio no exercício gerado pelo ganho de função tido com o betabloqueador. Assim, o valor inicial do consumo de oxigênio pode influenciar o resultado ergoespirométrico obtido com a administração de betabloqueador.
Limitações - Em que pese terem sido encontrados resultados positivos, trata-se de estudo com limitado número de pacientes. Não se pode excluir a possibilidade de que em casuísticas maiores e com maior tempo de seguimento venham a ser demonstradas diferenças para variáveis que não alcançaram significância estatística. Além disso, tendo em vista resultados já existentes sobre os efeitos benéficos do bisoprolol em pacientes com insuficiência cardíaca, não foi considerada ética a inclusão de grupo controle.
Conclusões
Apesar de ser medicação segura e bem tolerada por pacientes com insuficiência cardíaca crônica nas diferentes etiologias, e de promover melhora clínica e da função ventricular, o bisoprolol não apresenta efeitos significativos de melhora da capacidade de exercício medida por ergoespirometria.
Potencial Conflito de Interesses
Declaro não haver conflitos de interesses pertinentes.
Correspondência:
Victor Sarli Issa
Rua Fábia, 500
05051-030 – São Paulo, SP
E-mail:
victorissa@cardiol.br
Artigo recebido em 17/04/06; revisado recebido em 23/05/06; aceito em 22/06/06.
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OBJECTIVE: To assess the effects of bisoprolol on exercise capacity and ventricular function in patients with heart failure. METHODS: Clinical and hemodynamic variables, ventricular function and remodeling, and ergospirometry of patients with heart failure of different etiologies were evaluated before and after the administration of bisoprolol. RESULTS: Twenty-two patients were analyzed; one patient did not tolerate medication and 14 patients reached the study goal. The group consisted of 9 men and 5 women, the mean age was 52 (36-64) years, and patients were followed during 551 days (238-1109). We observed an improvement in NYHA functional class, reduction in resting heart rate (78.8±8.7 vs 63±6.4 bpm, p <0.001), increase in left ventricular ejection fraction (31.3±8.5% vs 39±14.7%. p=0.043), and a tendency towards improved quality of life scores (31±20.6 vs 17.8±14.8. p=0.058). The maximum heart rate dropped during exercise (138.1±20.2 vs 116.7±27.1. p=0.01), as did peak oxygen consumption (20.9±6.8 vs 15.1±3.5. p<0.001); no change was observed on the EV/VCO2 slope. The effects were observed for all etiologies, including Chagas’ disease. CONCLUSION: Bisoprolol was safe and well tolerated in patients with heart failure. Bisoprolol therapy improved the symptoms, hemodynamic variables, as well as the cardiac function for all etiologies; however, it did not result in improved exercise capacity.
Effects of bisoprolol on cardiac function and exercise in patients with heart failure
Victor Sarli Issa; Guilherme Vieira Guimarães; Marcos Valério Coimbra Rezende; Fátima das Dores Cruz; Silvia Moreira Ayub Ferreira; Fernando Bacal; Edimar Alcides Bocchi
Instituto do Coração (InCor) – HC-FMUSP – São Paulo, SP - Brazil
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SUMMARY
OBJECTIVES: To assess the effects of bisoprolol on exercise capacity and ventricular function in patients with heart failure.
METHODS: Clinical and hemodynamic variables, ventricular function and remodeling, and ergospirometry of patients with heart failure of different etiologies were evaluated before and after the administration of bisoprolol.
RESULTS: Twenty-two patients were analyzed; one patient did not tolerate medication and 14 patients reached the study goal. The group consisted of 9 men and 5 women, the mean age was 52 (36-64) years, and patients were followed during 551 days (238-1109). We observed an improvement in NYHA functional class, reduction in resting heart rate (78.8±8.7 vs 63±6.4 bpm, p <0.001), increase in left ventricular ejection fraction (31.3±8.5% vs 39±14.7%. p=0.043), and a tendency towards improved quality of life scores (31±20.6 vs 17.8±14.8. p=0.058). The maximum heart rate dropped during exercise (138.1±20.2 vs 116.7±27.1. p=0.01), as did peak oxygen consumption (20.9±6.8 vs 15.1±3.5. p<0.001); no change was observed on the EV/VCO2 slope. The effects were observed for all etiologies, including Chagas’ disease.
CONCLUSION: Bisoprolol was safe and well tolerated in patients with heart failure. Bisoprolol therapy improved the symptoms, hemodynamic variables, as well as the cardiac function for all etiologies; however, it did not result in improved exercise capacity.
In heart failure, neurohumoral axes are activated, including the sympathetic nervous system. Sympathetic activity is associated with the level of myocardial remodeling, cardiac dysfunction, and prognosis1,2. Beta-blockers may partially antagonize sympathetic and inflammatory activities, affecting cardiomyocyte apoptosis and hypertrophy, and leading to an increased ejection fraction and attenuated progression of ventricular remodeling3. Clinical studies have demonstrated the effect of beta-blockers in reducing mortality among patients with heart failure in different functional classes4, and guidelines recommend that patients with left ventricular (LV) systolic dysfunction be treated with beta-blockers5.
However, the influence of beta-blockers on exercise capacity is still controversial. Studies currently available do not characterize, in a consistent and reproducible fashion, the effects of beta-blockers on ergometric indexes6-9. Beta-blocker administration was found to be capable of increasing, reducing, or maintaining peak oxygen consumption levels. Most of these studies evaluated the effects of carvedilol and metoprolol10. There are, however, significant differences among the beta-blockers used in the treatment of heart failure, both in affinity for alpha- and beta-receptors and pharmacokinetics properties, as well as in their adverse effects and clinical benefits11. The effects of bisoprolol, a selective beta-1 blocker, on exercise capacity in heart failure have not been systematically evaluated in recent and significant groups of patients.
In Brazil, studies are even scarcer and data from foreign literature have been extrapolated to local populations, in spite of significant ethnical influence on the physiopathology, treatment, and prognosis of cardiovascular diseases12. Since the first Brazilian study on the effect of beta-blockers on heart failure13, few others have been published14-16. There are no studies evaluating the effects of bisoprolol on cardiac function and exercise capacity of patients with heart failure in Brazilian clinical experience.
Methods
Casuistic - Patients were selected from a cardiology outpatient service at a tertiary-level university hospital, from June 2002 to August 2003. Inclusion criteria were: age over 18 years, presence of chronic heart failure17 and dilated myocardiopathy with different etiologies (according to existing criteria for their diagnosis)18, and no use of beta-blockers for the treatment of heart failure. Exclusion criteria were: patient’s refusal, left ventricular ejection fraction over 0.40 (detected by transthoracic echocardiography), dilated myocardiopathy due to infiltrative disease, moderate or significant rheumatic or degenerative valvulopathy (mitral and/or tricuspid insufficiency secondary to ventricular dilation were not considered as exclusion criteria, regardless of their intensity), cardiogenic chock, restrictive cardiac disease, alcoholism during the past 6 months, chronic obstructive pulmonary disease, use of corticoid or immunosuppressive agents during the past 3 months, malignant neoplasm, pulmonary embolism in the last 6 months, surgery or acute infections in the past 30 days, renal insufficiency (serum creatinine > 2.5 mg/dl), depression, active acute or chronic infectious disease, and contraindication for the use of beta-blockers.
Patients were treated with angiotensin-converting enzyme inhibitors (ACEI), diuretic agents (in the presence of evidence of hypervolemia), aldosterone inhibitors, and digitalis. Angiotensin II receptor inhibitors were used in cases of intolerance to ACE inhibitors. Maximum doses of ACEI had been reached before the introduction of beta-blockers and patients’ initial evaluation, and had remained constant throughout the study.
Study design - After the maximum adjustment of angiotensin-converting I enzyme inhibitor doses (or angiotensin-receptor II inhibitors), patients were submitted to anamnesis and physical examination, collection of demographic data, and determination of functional class according to New York Heart Association criteria19. A nurse specialized in the follow-up of heart failure patients assessed their quality of life using the Minnesota Living with Heart Failure Questionnaire. Systemic arterial blood pressure and heart rate were determined with the subject in the sitting position, after a five-minute rest. Heart rate was measured in beats per minute (counting the number of beats for 60 seconds) by auscultation, and arterial pressure was determined with a sphygmomanometer.
After the clinical assessment, patients underwent transthoracic echocardiography for ventricular function analyses (measurements of heart chamber dimensions were made according to current recommendations20 and measurement of left ventricular ejection fraction, by Simpson’s modified method) and radioisotope ventriculography at rest. Patients’ functional capacity was assessed by ergospirometry on a programmable treadmill (Marquette series 2000, Marquette Electronics, USA), according to Naughton’s modified protocol. Patients were encouraged to exercise to exhaustion. The level of b-type natriuretic peptide was measured in peripheral blood.
Medication was started at the 2.5 mg dose, increased every 2 weeks by 2.5 mg increments up to a target dose of 10 mg or resting heart rate of 60 bpm. Medication dose adjustments were made for up to 3 months until the maximum dose had been reached. Adverse effects attributed to the medication were recorded. Clinical and supplementary evaluations were repeated 30 days later, after the maximum dose of bisoprolol had been reached.
Statistical analysis - The statistical analysis was performed using SPSS for Windows, version 11.0. Quantitative variables are expressed as means ± standard deviations, and compared before and after the administration of bisoprolol. For variables that did not follow a normal distribution, the non-parametric Wilcoxon test was employed, whereas for normal distribution variables, the paired t-test was used. Results with descriptive levels (p values) less than 0.05 were considered statistically significant.
Results
Twenty-two patients were analyzed during the period of the study. Two patients were excluded: one for having interrupted the medication during the protocol, and one who had to undergo myocardial revascularization surgery after an acute coronary ischemic episode. Two patients were interrupted during follow-up, and 3 patients died before the target-dose of medication was reached. In one case, medication had to be discontinued after several attempts due to patient’s intolerance manifested by worsening dyspnea and hypotension. For this patient, subsequent administration of carvedilol caused the same symptoms and had to be discontinued.
Fourteen patients reached the study goal: 11 patients reached the 10 mg/day dose, and 3 patients reached a resting heart rate of 60 bpm at doses lower than 10 mg/day (1 patient at 2.5 mg, and 2 patients at 5 mg). The average dose of bisoprolol during the study was 8.8 mg. These patients underwent subsequent analyses.
The average age was 52 (36-64) years, 9 patients were men, and 5 were women. The follow-up period lasted 551 (238-1109) days. Table 1 shows patients’ baseline clinical characteristics. At the end of the study, none of the 14 patients had to have ACE inhibitor use interrupted or doses modified; 1 patient had digitalis therapy interrupted due to clinical improvement, and 8 patients were no longer on diuretics. Before starting on bisoprolol, 2 patients were classified as NYHA functional class I, 9 were class II and 3 were class III. After administration of bisoprolol, 10 patients were classified as NYHA functional class I, 4 were class II, and none was class III.
Hemodynamics - With bisoprolol, the resting heart rate was reduced, with a non-significant reduction in systolic and diastolic arterial pressures. Despite the reduction in b-type natriuretic peptide plasma levels, the variance did not reach statistical significance (Table 2).
Quality of life - Quality of life assessed before and after the bisoprolol therapy showed a trend towards improvement, indicated by a drop in the scores of the different dimensions evaluated. Differences observed did not reach statistical value: the physical dimension ranged from 14.7±10.9 to 9.9±9.4 (p=0.29); the emotional dimension ranged from 8.9±7.3 to 5.9±14.9 (p=0.18); and the final results ranged from 31±20.6 to 17.8±14.8 (p=0.058).
Ventricular function and remodeling - On bidimensional echocardiography, no statistically significant reduction in end-diastolic diameter of the left ventricle was detected.
On radioisotope ventriculography, an increase in left ventricular ejection fraction was detected. The increase in the right ventricular ejection fraction was not statistically significant (Table 1).
Exercise capacity - Table 1 and Figure 1 show the maximum heart rate reached with exercise, peak oxygen consumption, and slope inclination given by the ratio of the exhaled volume to the carbon dioxide consumption.
Chagasic etiology - One patient with Chagas’ disease tolerated 10 mg doses of bisoprolol. Upon drug dosing, the functional class shifted from III to II, resting heart rate from 72 bpm to 60 bpm, arterial pressure from 90x60 mmHg to 100x60 mmHg, BNP level from 1090 to 863, left ventricular end-diastolic diameter from 67 mm to 61 mm, ejection fraction of the left ventricule went from 29% to 36% and of the right ventricle from 25% to 31%. Peak oxygen consumption ranged from 13 mL/Kg/min to 10.8 mL/Kg/min, maximum heart rate from 130 bpm to 102 bpm, and the VE/VCO2 slope from 49 to 52.
Discussion
Bisoprolol therapy improved the clinical and hemodynamic status, as well as the cardiac function of patients with heart failure of different etiologies, including those with Chagas’ disease; however, it did not result in improved exercise capacity.
Bisoprolol was safe and well tolerated by patients in different etiologies, which is in agreement with other studies21; up to 76.5% of the patients tolerated the medication and this rate was not different from that of placebo-controlled studies. The patient with Chagas’ disease tolerated the medication well up to the 10 mg dose, and experienced improvement of the symptoms and ventricular function comparable to patients from other etiologies. This is the first report on the use of bisoprolol in patients with Chagas’ disease, and it draws attention to the possibility of using bisoprolol in this type of myocardiopathy, too.
The improvement in different clinical parameters (functional class, reduced heart rate at rest, improved quality of life scores, and drop in B-type natriuretic peptide levels) concurs with results reported by other authors4,22, showing that, by promoting a reduction in sympathetic nervous activity, bisoprolol leads to an improvement in clinical status and ventricular function. This improvement is reflected in the best prognosis found in literature.
The drop in peak oxygen consumption reported in this study, associated with an increase in the VE/VCO2 slope and the drop in maximum heart rate during exercise, are in agreement with the findings in the CIBIS16 study that reported a decline in peak oxygen consumption and an increased VE/VCO2 slope. Different results, however, were found by other authors: a recent study6 evaluated the effect of chronic use of beta-blockers on exercise capacity measured by ergospirometry in 35 patients with chronic heart failure, 24 of whom received carvedilol and 11 received bisoprolol. The average bisoprolol dose administered to each patient was 6.2 mg. The authors found that both resting and peak heart rates were reduced, without any changes in arterial pressure. A reduction in left ventricular diastolic volume and an increase in ejection fraction were observed. No changes in peak oxygen consumption or VE/VCO2 slope values were observed with any of the beta-blockers.
In another study9, the effect of bisoprolol (mean dose of 7.2 mg) was assessed in 21 patients with heart failure, and reductions in heart rate at rest and during peak exercise were noticed. Peak oxygen consumption increased by 15%, but the difference was not statistically significant and the duration of exercise tended to increase. The ejection fraction increased, with a tendency for reduction of the left ventricular volume.
Moreover, in a study conducted with 201 patients8 treated with bisoprolol at a mean dose of 8.8 mg, the peak oxygen consumption was improved. Despite being statistically significant, improvement in absolute terms was small. Improvements in NYHA functional class, ejection fraction, and a reduction of the ventricular diastolic diameter were also noticed.
Taken as a whole, currently available data indicate that despite being capable of improving the capacity for daily activities (as indicated by the improvement of functional class and quality of life scores), reducing sympathetic activity and improving ventricular function, bisoprolol has no significant effect on the improvement of exercise capacity as measured by ergospirometry. The absence of a relationship between the hemodynamic effects and exercise capacity has been also described for other forms of heart failure therapies, including the use of vasodilators23, inotropic agents24, and heart transplantation25. It is believed that measurements such as functional class, 6-minute walk test, or quality of life scores may reflect physical capacity during daily activities better than ergospirometry7. From a physiopathological point of view, one can think of bisoprolol as having a protective effect that prevents the cardiovascular system from reaching its maximum limits induced by sympathetic hyperactivation during physical exercising. Probably, these limits would not need to be attained during routine physical activities. It is also worth mentioning that patients whose initial peak oxygen consumption may be considered high for a person with heart failure are likely to experience a drop in oxygen consumption due to the loss of chronotropism caused by the beta-blocker agent. On the other hand, patients whose initial peak oxygen consumption is low, indicating a more advanced stage of the disease, are likely to have an initial chronotropic deficit due to the disease; in this situation, the tendency is increased oxygen consumption during exercise due to improvement of function induced by beta-blocker use. Therefore, the initial value of oxygen consumption may influence the ergospirometry results obtained with the administration of a beta-blocker.
Limitations - Despite the positive results, this study has a limited number of patients. One cannot rule out the possibility that differences in the variables that did not reach statistical significance in this study may be verified in larger groups of patients with longer follow-up periods. Moreover, in view of current results on the beneficial effects of bisoprolol for patients with heart failure, the inclusion of a control group was not considered ethically sound.
Conclusion
Despite being a safe and well-tolerated medication for patients with chronic heart failure of different etiologies and promoting clinical and ventricular function improvement, bisoprolol did not show any significant effects for enhancing exercise capacity measured by ergospirometry.
Potential Conflict of Interest
No potential conflict of interest relevant to this article was reported.
References
Victor Sarli Issa
Rua Fábia, 500
05051-030 – São Paulo, SP - Brazil
E-mail:
victorissa@cardiol.br
Manuscript received April 17, 2006; revised manuscript received May 23, 2006; accepted June 22, 2006.