OBJETIVOS: Avaliar a eficácia do pré-condicionamento isquêmico (PI) agudo, guiado por potenciais evocados somatossensoriais (PESS), como método de proteção medular em cães e analisar o valor dos PESS na monitorização da função medular. MÉTODOS: Foram utilizados 28 cães submetidos à isquemia medular obtida pelo pinçamento da aorta torácica descendente. No grupo C45, o tempo de oclusão aórtica foi de 45 min (n = 7); no grupo PI45, os cães foram submetidos ao PI antes do pinçamento aórtico por 45 min (n = 7). No grupo C60, os cães foram submetidos a 60 min de oclusão aórtica (n = 7) e no grupo PI60, os cães foram submetidos ao PI, seguido pelo pinçamento aórtico por 60 min. Os ciclos de PI foram determinados pelas alterações dos PESS. RESULTADOS: Os índices de Tarlov dos grupos pré-condicionados foram significativamente melhores que os dos grupos de controle (p = 0,005). Observou-se paraplegia em três cães do C45 e em seis do C60, enquanto todos os cães do PI45 permaneceram neurologicamente normais, assim como quatro do grupo PI60. Houve correlação entre o tempo de recuperação dos PESS após a reperfusão aórtica e o estado neurológico pós-operatório (p = 0,011), com sensibilidade e especificidade de 0,75 e 0,83, respectivamente. CONCLUSÃO: O PI agudo repetitivo, baseado na monitorização do PESS, induziu proteção à isquemia medular causada pelo pinçamento aórtico prolongado. A monitorização do PESS parece ser um bom método de detecção precoce do comprometimento isquêmico medular.
Pré-condicionamento isquêmico e monitorização da função medular na abordagem da aorta torácica descendente
Instituto do Coração do Hospital das Clínicas – FMUSP e Universidade de São Paulo – USP - São Paulo, SP
A paraplegia é uma grave complicação da abordagem cirúrgica dos aneurismas de aorta torácica descendente, sendo na maioria das vezes um déficit irreversível, decorrente de sofrimento isquêmico medular durante o processo de correção do aneurisma1. Os principais fatores de risco associados à paraplegia são aqueles relacionados à anatomia individual do paciente, aos cuidados anestésicos necessários durante o procedimento e à técnica cirúrgica adotada.
A alta sensibilidade dos potenciais evocados à interrupção da perfusão da medula permitiu que o seu registro se tornasse uma modalidade efetiva de avaliação rápida da perfusão aórtica distal e da viabilidade da medula durante a correção cirúrgica dos aneurismas da aorta2,3. Mudanças observadas nesses potenciais, que possam sugerir isquemia medular, permitem uma intervenção instantânea do cirurgião para tentar corrigir os fatores responsáveis pela sua ocorrência2,4-6.
Paralelamente, diversas manobras têm sido propostas para tentar minimizar o risco de isquemia medular durante a correção dos aneurismas da aorta torácica e abdominal apresentando, no entanto, resultados controversos. Essas manobras incluem intervenções farmacológicas7,8,9, redução do tempo de pinçamento aórtico10, redução da distância entre as pinças vasculares10, manutenção da pressão arterial sistêmica em níveis mais elevados10, hipotermia sistêmica11 ou regional12, hipertermia sistêmica13,14, reimplante de artérias intercostais e lombares9,15, drenagem liqüórica9,15,16 e perfusão da aorta distal ao último pinçamento1,9.
A partir da descrição dos efeitos benéficos do pré-condicionamento isquêmico (PI) em relação ao miocárdio17, vários autores têm estudado a influência desse procedimento sobre outros órgãos e sistemas18. Estudos mostram aparente eficácia do PI na proteção da isquemia medular, sendo esse benefício obtido principalmente quando o procedimento é realizado 1 ou 2 dias antes de uma agressão isquêmica prolongada19-21. Por outro lado, o PI agudo da medula espinhal, potencialmente mais viável de ser incorporado à prática clínica, tem revelado resultados controversos22-26, principalmente em decorrência de uma falta de controle adequado dos tempos de isquemia e reperfusão, necessários para a sua obtenção.
Este trabalho tem como objetivos avaliar a influência da monitorização do potencial evocado somatossensorial (PESS) na utilização do PI imediato como método de proteção medular em cães e o emprego deste método de monitorização na detecção precoce do comprometimento isquêmico medular decorrente do pinçamento aórtico prolongado.
Foram utilizados no estudo 28 cães mestiços, pesando entre 15 e 25 kg, machos e fêmeas, oriundos do Centro de Controle de Zoonoses da Cidade de São Paulo. Os experimentos foram realizados de acordo com o
Os animais foram divididos em quatro grupos, com o objetivo de se comparar os efeitos do PI em diferentes tempos de indução de isquemia medular:
• Grupo I – Controle I (C45): pinçamento da aorta durante 45 minutos.
• Grupo II – Pré-condicionamento I (PI45): Três ciclos de PI, seguidos por 45 minutos de oclusão aórtica.
• Grupo III – Controle II (C60): pinçamento aórtico por 60 minutos.
• Grupo IV – Pré-condicionamento II (PI60): Três ciclos de PI, seguidos por 60 minutos de oclusão aórtica.
Uma hora antes de cada experimento, foram colocados, com auxílio de anestesia geral, eletrodos de estimulação no nervo tibial posterior direito e eletrodos de registro no espaço epidural, entre T12 e L1. Esses eletrodos foram utilizados na determinação dos PESS, antes, durante e depois da indução de isquemia medular pelo pinçamento da aorta torácica descendente.
Os cães foram submetidos à anestesia geral com pentobarbital sódico, por via endovenosa, na dose de 30 mg/kg. Foram submetidos à intubação orotraqueal e ventilados em aparelho com pressão controlada, mantendo um volume de 12 ml/kg e uma freqüência respiratória ótima para manter a pressão de dióxido de carbono entre 35 e 45 mmHg e saturação de oxigênio de 100%.
A temperatura corporal dos animais foi monitorizada por termômetro retal, sendo também realizado o registro contínuo do eletrocardiograma. A pressão arterial média (PAM) foi monitorizada de forma invasiva, através de dois cateteres introduzidos na artéria carótida direita (PAM proximal) e em uma das artérias femorais (PAM distal).
Realizou-se toracotomia póstero-lateral esquerda no quarto espaço intercostal para abordagem da aorta torácica descendente. Após heparinização sistêmica na dose de 100 U/kg, foi induzida isquemia medular com o pinçamento da aorta torácica descendente, obtido pela colocação de uma pinça vascular 1 cm abaixo da emergência da artéria subclávia esquerda.
O PI foi realizado com base nas alterações dos PESS. Quando se constatou uma diminuição
Após a indução de isquemia medular pelo pinçamento aórtico prolongado, realizou-se avaliação do tempo de recuperação do PESS. Considerou-se recuperado o potencial que, em até uma hora após a reperfusão do segmento aórtico, apresentou pelo menos 90% da amplitude do PESS observado antes da isquemia.
Os animais foram observados por um período de 72 horas após a indução da isquemia medular, sendo submetidos à avaliação da recuperação sensitivo-motora das patas posteriores e cauda, segundo o método de Tarlov:
• 0: Paralisia espástica das patas posteriores.
• 1: Tônus perceptível nas patas posteriores.
• 2: Movimentos nas patas posteriores, mas o cão não consegue sentar e está instável estaticamente.
• 3: Capacidade de manter-se em pé e sentar, porém com dificuldade.
• 4: Recuperação motora completa.
Os animais foram classificados conforme o índice neurológico resultante: os animais com escore neurológico 0 e 1 foram considerados paraplégicos, aqueles com 2 ou 3 foram considerados paraparéticos e aqueles com índice 4 foram considerados normais.
Os dados fisiológicos foram apresentados como média ± desvio-padrão. Os resultados neurológicos e os tempos de recuperação do PESS foram expressos como mediana e percentis. As diferenças gerais entre os grupos, quando consideradas as variáveis fisiológicas, foram analisadas pela análise de variância de um fator, seguida do teste t de Bonferroni. As diferenças dos resultados neurológicos e dos tempos de recuperação dos PESS entre os grupos foram analisadas utilizando-se o teste de Kruskal-Wallis e a análise de variância não paramétrica de Friedman, complementados pelo teste de Dunn. O teste de correlação de Spearman foi utilizado para analisar a existência de correlação entre os tempos de recuperação do PESS e o resultado neurológico. Um valor de
Não houve diferença significativa entre os quatro grupos estudados em relação ao peso, temperatura retal, hemoglobina, hematócrito e análise gasométrica durante os experimentos. Também não ocorreram diferenças significativas em relação à pressão arterial média proximal e distal antes, durante e após o pinçamento aórtico.
Durante os períodos de PI, os tempos de indução isquêmica baseados nas alterações dos PESS foram semelhantes entre os dois grupos. Os tempos médios de queda de N1, em minutos, para um valor
Os resultados da avaliação neurológica realizada 72 horas após o procedimento são apresentados na
O
A ausência de recuperação completa do PESS após reperfusão de 60 minutos nos quatro grupos estudados mostrou sensibilidade de 0,75 (IC 95% 0,48 a 0,93) e especificidade de 0,83 (IC 95% 0,52 a 0,98) em predizer a ocorrência de déficit neurológico (Tarlov
O estudo aqui apresentado mostra que o PI imediato da medula espinhal é responsável pelo aumento da tolerância à isquemia, quando os tempos de isquemia e de reperfusão empregados são baseados na monitorização da função medular. Trata-se de um importante passo para adicionar o PI imediato como uma estratégia neuroprotetora em cirurgias de aorta torácica e abdominal, bem como em cirurgias medulares que envolvam algum grau de isquemia.
O PI é um processo onde um estresse isquêmico sub-letal aumenta a tolerância do tecido ao subseqüente insulto isquêmico. Esse processo envolve mecanismos protetores celulares, que incluem uma fase de proteção precoce e outra tardia18. Embora alguns autores tenham demonstrado previamente a proteção tardia do PI19-22,27, os efeitos agudos do PI imediato têm sido controversos. Alguns estudos têm mostrado impacto significativo de períodos prévios de indução isquêmica, alguns minutos antes de oclusão prolongada da aorta, na prevenção de lesão medular24,26. Entretanto, outros autores falharam ao demonstrar o mesmo efeito com o uso de períodos isquêmicos e intervalos mais curtos em animais da mesma espécie23,25.
Na indução do PI, a determinação da duração ideal dos tempos de isquemia e de reperfusão é um dos principais fatores relacionados ao sucesso desse procedimento. No caso da medula espinhal, como o fluxo sangüíneo residual pode variar entre diferentes espécies animais e individualmente dentro das mesmas28, torna-se necessária a adequada monitorização da função medular e de sua viabilidade, tanto durante os períodos de isquemia quanto durante os de reperfusão.
A determinação dos PESS provê informações diagnósticas importantes a respeito do estado funcional da medula espinhal3. Variações da amplitude e latência da primeira onda positiva do PESS (N1), em comparação com os valores basais, são decisivos para o diagnóstico de insulto isquêmico na medula espinhal. A deterioração da amplitude de N1 é indicativa de diminuição na condução nervosa das colunas sensoriais posteriores e laterais, indicando que a perfusão medular está comprometida3,10. Durante o processo de isquemia, também podemos observar a deterioração progressiva das demais ondas do PESS, as quais reaparecem em ordem reversa após a reperfusão29. De acordo com a anatomia vascular medular, diferentes tipos de respostas de PESS podem ser identificados e utilizados para indicar a necessidade de medidas profiláticas para minimizar a isquemia da medula espinhal3.
Sabe-se que tanto a monitorização do PESS quanto do potencial evocado motor podem revelar resultados falso-negativos, ou seja, as respostas desses potenciais não se alteram durante o procedimento cirúrgico, embora a medula esteja sofrendo isquemia30,31. Vários estudos mostram que os resultados falso-negativos têm uma incidência semelhante com os dois tipos de potenciais evocados31,32. Neste modelo experimental, utilizamos a diminuição da amplitude de N1 do PESS para definir os períodos de isquemia e reperfusão durante o PI. Essa escolha foi baseada em sua sensibilidade à hipoperfusão regional e no fato de que a isquemia medular prolongada poderia resultar em perda completa desse potencial. Os tempos de desaparecimento das ondas N3 e N4 no PESS também poderiam definir períodos adequados para induzir a tolerância isquêmica, como proposto por Matsumoto e cols33. As ondas N1 e N2 parecem ser pré-sinápticas, enquanto as N3 e N4 aparentam ser pós-sinápticas29.
Observando a dificuldade em obter neuroproteção pelo PI em alguns estudos prévios, pode-se especular que os tempos de isquemia e reperfusão durante o PI não foram adequados, uma vez que esses tempos não foram individualizados, mas sim, preestabelecidos. Cheng e cols.29 mostraram que as últimas ondas do PESS são mais sensíveis à isquemia e desaparecem concomitantemente com um decréscimo da amplitude de N1 mais de seis minutos após a indução de isquemia medular em coelhos29. Utilizando-se animais dessa mesma espécie, de Haan e cols.34, Sader e cols.23 e Ueno e cols.25 não demonstraram indução de tolerância isquêmica medular com períodos de isquemia sub-letal de pouca duração, enquanto Matsumoto e cols.33, Munyao e cols.21 e Sakuray e cols.35 obtiveram sucesso com períodos maiores de PI. Por outro lado, a resposta do PESS à indução da isquemia medular aparenta ser mais precoce em cães10, justificando o uso de menores períodos de pinçamento aórtico durante os ciclos de PI em nosso estudo.
Pesquisas sobre os mecanismos de PI imediato são limitadas, mas alguns estudos ressaltam o papel do aumento do fluxo sanguíneo medular19,25. Ueno e cols.25 especularam que esse efeito pode ocorrer pela atenuação do mecanismo anti-refluxo do capilar pós-isquêmico e por ação vasodilatadora direta. Paralelamente, Fan e cols.19 demonstraram que alterações positivas no fluxo sangüíneo medular estavam associadas a concentrações descendentes de norepinefrina e ativação de receptor de adenosina A1, alguns minutos após a indução do PI em coelhos. Entretanto, são necessários mais estudos para esclarecer os mecanismos bioquímicos do PI agudo medular.
Por outro lado, embora diversos mecanismos tenham sido propostos para explicar a proteção tardia observada no PI18, é provável que alterações na expressão gênica de proteínas protetoras desempenhem um papel importante no sistema nervoso36. Estudos recentes têm demonstrado a presença de maiores níveis de
A recuperação da amplitude das ondas do PESS após o final da reperfusão aórtica tem sido correlacionada com o resultado neurológico pós-operatório em estudos experimentais e clínicos36. No presente estudo, a obtenção de níveis elevados de sensibilidade e de especificidade para a correlação entre o tempo de recuperação do PESS e o comprometimento pós-operatório da função medular, corrobora a ampliação do emprego clínico deste método no acompanhamento de pacientes submetidos a oclusão aórtica prolongada. Esta observação é provavelmente resultado de um menor comprometimento imediato das vias sensoriais e motoras medulares, tendo como conseqüência o não comprometimento da condição funcional.
O estudo aqui relatado apresentou algumas limitações. O tempo de acompanhamento dos animais foi curto, o que pode ter prejudicado a observação de lesão neurológica tardia. Observações de Abraham e cols.22 mostraram que pode haver uma piora tardia do nível de comprometimento medular após a indução de PI em ratos, que pode se manifestar em um período de até sete dias, quando acompanhada de importante dano medular. Além disso, não foram feitos estudos anatomopatológicos da medula e tampouco foram avaliados os possíveis mecanismos envolvidos com o PI imediato, uma vez que a atenção foi voltada à escolha dos melhores tempos de PI com base nos PESS.
Os resultados apresentados neste trabalho experimental nos mostram que o PI agudo, baseado na monitorização dos PESS, é um fator de proteção neurológica ao sofrimento isquêmico da medula espinhal, induzido pelo pinçamento prolongado da aorta torácica descendente. Além disso, observou-se também que a determinação do PESS é um bom método de monitorização neurológica e de avaliação do prognóstico clínico de procedimentos que envolvam a indução de isquemia medular.
Declaro não haver conflitos de interesses pertinentes.
Luiz Felipe Pinho Moreira Av. Dr. Enéas de Carvalho Aguiar, 44 05403-000 – São Paulo, SP E-mail:
Artigo recebido em 27/04/06; revisado recebido em 01/06/06; aceito em 01/06/06.
Financiamento: Auxílio Financeiro e Bolsa de Iniciação Científica pela Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo (FAPESP).
OBJECTIVES: To evaluate the effectiveness of acute ischemic preconditioning (IP), based on somatosensory evoked potentials (SSEP) monitoring, as a method of spinal cord protection and to asses SSEP importance in spinal cord neuromonitoring. METHODS: Twenty-eight dogs were submitted to spinal cord ischemic injury attained by descending thoracic aorta cross-clamping. In the C45 group, the aortic cross-clamping time was 45 min (n=7); in the IP45 group, the dogs were submitted to IP before the aortic cross-clamping for 45 min (n=7). In the C60 group, the dogs were submitted to 60 min of aortic cross-clamping (n=7), as in the IP60 group that was previously submitted to IP. The IP cycles were determined based on SSEP changes. RESULTS: Tarlov scores of the IP groups were significantly better than those of the controls (p = 0.005). Paraplegia was observed in 3 dogs from C45 and in 6 from C60 group, although all dogs from IP45 group were neurologically normal, as 4 dogs from IP60. There was a significant correlation between SSEP recovery time until one hour of aortic reperfusion and the neurological status (p = 0.011), showing sensitivity of 75% and specificity of 83%. CONCLUSION: Repetitive acute IP based on SSEP is a protection factor during spinal cord ischemia, decreasing paraplegia incidence. SSEP monitoring seems to be a good neurological injury assessment method during surgical procedures that involve spinal cord ischemia.
Ischemic preconditioning and spinal cord function monitoring in the descending thoracic aorta approach
Instituto do Coração do Hospital das Clínicas – FMUSP e Universidade de São Paulo – USP - São Paulo, SP - Brazil
Paraplegia is a severe complication of the surgical approach to descending thoracic aorta aneurysms, being in the majority of the cases, an irreversible deficit, caused by a spinal cord ischemic injury during the process of aneurysm correction1. The main risk factors associated to paraplegia are those related to the patient’s individual anatomy, the anesthetic care necessary during the procedure and the surgical technique used.
The high sensitivity of the evoked potentials to the interruption of the spinal cord perfusion allowed its recording to become an effective and rapid evaluation method of distal aortic perfusion and spinal cord viability during the surgical correction of aortic aneurysms2,3. Changes observed in these potentials that can suggest spinal cord ischemia allow an immediate intervention on the part of the surgeon in an attempt to correct the factors responsible for their occurrence2,4-6.
In parallel, several maneuvers have been proposed in an effort to minimize the risk of spinal ischemia during the correction of thoracic and abdominal aorta aneurysms, although with controversial results. These maneuvers include pharmacological interventions7,8,9, decrease of aortic cross-clamping time10, reduction of the distance between the vascular clamps10, systemic11 or regional12 hypothermia, systemic hyperthermia13,14, reimplantation of the intercostal and lumbar arteries9,15, CSF drainage9,15,16, and perfusion of the distal aorta at the last cross-clamping1,9.
Based on the description of the beneficial effects of the ischemic pre-conditioning (IP) regarding the myocardium17, several authors have studied the influence of such procedure on other organs and systems18. Studies have shown an apparent efficacy of IP in protecting against spinal cord ischemia, with the benefit being obtained mainly when the procedure is performed 1 or 2 days before a prolonged ischemic injury19-21. On the other hand, the acute IP of the spinal cord, potentially more likely to be incorporated to clinical practice, has shown controversial results22-26, especially due to a failure in the adequate control of ischemia and reperfusion time, necessary to achieve its effect.
This study aims at evaluating the influence of somatosensory evoked potential (SSEP) monitoring on the use of immediate IP as a spinal cord protection method in dogs, and the use of this monitoring method in the early detection of spinal cord ischemic impairment due to prolonged aortic cross-clamping.
Twenty-eight male and female mixed-breed dogs, weighing between 15 and 25 kg, obtained at the City Pound of the city of São Paulo, Brazil, were used in the study. The experiments were carried out according to the "Guide for the Care and Use of Laboratory Animals" (Institute of Laboratory Animal Resources, National Academy of Sciences, Washington, D. C. 1996) and the Ethical Principles of Animal Experimentation of the Brazilian College of Animal Experimentation (COBEA).
The animals were divided in 4 groups, with the objective of comparing the effects of IP in four different times of spinal cord ischemia induction:
• Group I – Control I (C45): aortic occlusion for 45 minutes;
• Group II – Pre-conditioning I (IP45): Three cycles of IP, followed by 45 minutes of aortic occlusion;
• Group III – Control II (C60): aortic occlusion for 60 minutes.
• Group IV– Pre-conditioning II (IP60): Three cycles of IP, followed by 60 minutes of aortic occlusion.
One hour before each experiment, under anesthesia, stimulation electrodes were placed on the right posterior tibial nerve and recording electrodes were placed in the epidural space, between T12 and L1. These electrodes were used to determine SSEP before, during and after the induction of the spinal cord ischemia by the occlusion of the descending thoracic aorta.
The dogs were anesthetized with endovenous sodium pentobarbital (30 mg/kg) and submitted to orotracheal intubation and ventilated in a pressure-controlled ventilation (PCV) apparatus, maintaining a volume of 12ml/kg and an optimal respiratory frequency to maintain the pressure of carbon dioxide between 35 and 45 mmHg and oxygen saturation of 100%.
The body temperature of the animals was monitored by a rectal thermometer, and a continuous electrocardiogram recording was also performed. The mean arterial pressure (MAP) was monitored by an invasive procedure, through two catheters introduced into the right carotid artery (proximal MAP) and one of the femoral arteries (distal MAP).
A left posterolateral thoracotomy was performed in the fourth intercostal space to approach the descending thoracic aorta. After systemic heparinization with 100 U/kg, spinal cord ischemia was induced through the occlusion of the descending thoracic aorta, attained with the placement of a vascular clamp 1 cm below the left subclavian artery emergence.
The IP was performed based on SSEP alterations. When a decrease of 40% in the amplitude of SSEP (ischemia time) was observed, after the initial aortic cross-clamping, the clamp was removed until the SSEP presented the same initial amplitude of N1 (reperfusion time). Two more IP cycles were performed, with the same ischemia and reperfusion times determined in the first cycle. After the IP, the dogs were submitted to prolonged aortic cross-clamping for the periods established for each study group.
After the induction of spinal cord ischemia through prolonged aortic cross-clamping, the SSEP recovery time was evaluated. The potential was considered to be recovered when it presented, up to one hour after the reperfusion of the aortic segment, at least 90% of the SSEP amplitude observed before the ischemia.
The animals were observed for a period of 72 hrs after the induction of spinal cord ischemia, being submitted to the evaluation of sensitive-motor recovery of back paws and tail, according to the method of Tarlov:
• 0: Spastic paralysis of the back paws;
• 1: Perceptible tonus in the back paws;
• 2: Movements in the back paws, but the dog cannot sit and is statically unstable;
• 3: Capable of standing and sitting, but with difficulty;
• 4: Full motor recovery.
The animals were classified according to the resulting neurological score: animals with neurological scores 0 and 1 were considered to be paraplegic, those with score 2 or 3 were considered paraparetic and those with score 4 were considered to be normal.
The physiological data are presented as mean ± standard deviation. The neurological results and SSEP recovery times were expressed as medians and percentiles. The overall differences between the groups, when the physiological variables considered, were analyzed by one-way analysis of variance, followed by Bonferroni t test. The differences in the neurological results and SSEP recovery times between the groups were analyzed by Kruskal-Wallis test and Friedman’s non-parametric analysis of variance, complemented by Dunn’s test. Spearman’s correlation test was used to analyze the existence of correlation between SSEP recovery times and the neurological results. A p value < 0.05 was considered to be statistically significant, and the statistical analyses were carried out by the software programs SPSS for Windows, version 13.0 (SPSS Inc, Chicago, USA) and Graphpad Prism 4.2 (Graphpad Inc., USA).
There was no significant statistical difference among the four groups regarding weight, rectal temperature, hemoglobin, hematocrit, and blood gasometry during the experiments. Additionally, there were no significant differences regarding proximal and distal mean arterial pressure before, during and after the aortic cross-clamping.
During the IP periods, the ischemic induction times based on the SSEP alterations were similar between the 2 groups. The mean times of N1 decrease, in minutes, for a value
The results of the neurological assessment performed 72 hrs after the procedure are shown in
The absence of complete recovery of SSEP after the 60-minute reperfusion in the four groups studied showed a sensitivity of 0.75 (95%CI 0.48 to 0.93) and specificity of 0.83 (95%CI 0.52 to 0.98) in predicting the occurrence of neurological deficit (Tarlov
The present study shows that the acute IP of the spinal cord is responsible for the increase of the tolerance to ischemia, when the times of ischemia and reperfusion used are based on the monitoring of the spinal cord function. It is na important step to add the acute IP as a neuroprotective strategy in thoracic and abdominal aorta surgeries as well as spinal cord surgeries that involve some degree of ischemia.
IP is a process where the sublethal ischemic stress increases tissue tolerance to the subsequent ischemic injury. This process involves cell protection mechanisms that include a phase of early protection as well as a late one18. Although some authors have previously demonstrated the late protection phase of IP19-22,27, the acute effects of immediate IP have been controversial. Some studies have shown a significant impact of previous periods of ischemic induction some minutes before the prolonged occlusion of the aorta, in the prevention of spinal cord injury24,26. On the other hand, other authors have failed in demonstrating the same effect with the use of ischemic periods and shorter intervals in animals of the same species23,25.
At the IP induction, determining the ideal duration of the times of ischemia and reperfusion is one of the main factors related to the success of the procedure. In the case of the spinal cord, as the residual blood flow can vary among different species of animals and individually, within the same species28, it becomes necessary to adequately monitor the spinal cord function and its viability, during the ischemia as well as the reperfusion periods.
The determination of SSEP provides important diagnostic information related to the functional state of the spinal cord3. Variations in the range and latency of the N1 wave of SSEP in comparison to basal values are crucial for the diagnosis of ischemic injury to the spinal cord. The deterioration of the N1 range is indicative of decrease in the nervous transmission of the posterior and lateral sensory columns, indicating that the spinal cord perfusion is compromised3,10. During the process of ischemia, we can also observe the progressive deterioration of the other SSEP waves, which reappear in reverse order after reperfusion29. According to the spinal cord vascular anatomy, different types of SSEP responses can be identified and used to indicate the necessity of prophylactic measures to minimize the spinal cord ischemia3.
It is known that SSEP monitoring as well as of the motor evoked potential can yield false-negative results, i.e., the responses of these potentials do not show alterations during the surgical procedure, although the spinal cord is under ischemia30,31. Several studies have shown that the false-negative results have a similar incidence with the two types of evoked potentials31,32.
In this experimental model, we used the decrease of SSEP N1 range to define the periods of ischemia and reperfusion during IP. This choice was based on its sensitivity to regional hypoperfusion and the fact that the prolonged spinal cord ischemia could result in a complete loss of this potential. The times of disappearance of N3 and N4 waves at SSEP could also define adequate periods to induce ischemic tolerance, as proposed by Matsumoto et al33 N1 and N2 waves seem to be pre-synaptic, whereas N3 and N4 seem to be post-synaptic29.
Observing the difficulty in obtaining neuroprotection by IP in some previous studies, one can speculate that the ischemia and reperfusion times during IP were not adequate, as these times were not individualized, but pre-established. Cheng et al29 showed that the last waves of SSEP are more sensitive to ischemia and disappear concomitantly with a decrease of N1 range more than 6 minutes after the induction of spinal cord ischemia in rabbits. Using animals from this same species, Haan et al34, Sader et al23 and Ueno et al25 did not show induction of spinal cord ischemic tolerance with periods of short-term sub-lethal ischemia, whereas Matsumoto et al33, Munyao et al21 and Sakuray et al35 obtained success with longer IP periods.
On the other hand, the SSEP response to spinal cord ischemia induction seems to be earlier in dogs10, which justifies the use of shorter periods of aortic occlusion during the IP cycles in the present study.
Studies on the mechanisms of acute IP are limited, but some studies show a role in the increase of spinal cord blood flow19,25. Ueno et al25 speculated that this effect can occur due to the attenuation of the post-ischemic capillary anti-reflux mechanism and by direct vasodilation action. In parallel, Fan et al19 demonstrated that positive alterations in the spinal cord blood flow were associated with descending concentrations of norepinephrine and activation of the receptor of adenosine A1, some minutes after the IP induction in rabbits. However, further studies are necessary to clarify the biochemical mechanisms of spinal cord acute IP.
On the other hand, although several mechanisms have been proposed to explain the late protection observed at IP18, it is likely that alterations in the genic expression of protective proteins have an important role in nervous system36. Recent studies have demonstrated the presence of higher levels of heat shock protein 24 hrs or more after spinal cord IP and this fact was associated with the acquisition of tolerance to the subsequent lethal ischemia13,14,20,33,35. There is a hypothesis that during the response to cellular stress, the elevation of heat shock protein response can allow denaturated proteins to re-obtain their conformations and facilitate the synthesis of new proteins.
The recovery of the SSEP wave range after the end of the aortic reperfusion has been correlated with the postoperative neurological result in experimental and clinical studies36. In the present study, the attainment of elevated levels of sensitivity and specificity for the correlation between time of SSEP recovery and postoperative spinal cord function impairment corroborates the increased clinical use of this method in the follow-up of patients submitted to prolonged aortic occlusion. This observation is probably caused by a lesser acute impairment of the spinal cord sensory and motor pathways, resulting in the non-impairment of the functional condition.
The present study had some limitations. The follow-up time of the animals was short, which might have hindered the observation of a late neurological injury. Observations by Abraham et al22 showed that there can be a late worsening of the level of spinal cord impairment after the IP induction in rats, which can manifest within a 7-day period, when accompanied by significant spinal cord injury. Additionally, no anatomopathological studies of the spinal cord were carried out as well as no possible mechanisms involved with acute IP were evaluated, as the focus was on the choice of the best IP times based on SSEP.
The results of this experimental study showed that acute IP, based on SSEP monitoring, is a neurological protection factor to spinal cord ischemic injury, induced by the prolonged cross-clamping of the descending thoracic aorta. Additionally, it was also observed that the determination of SSEP is a good method of neurological monitoring and evaluation of the clinical prognosis of procedures that involve spinal cord ischemia induction.
No potential conflict of interest relevant to this article was reported.
Luiz Felipe Pinho Moreira Av. Dr. Enéas de Carvalho Aguiar, 44 05403-000 – São Paulo, SP - Brazil E-mail:
Manuscript received April 27, 2006; revised manuscript received June 1, 2006; accepted June 1, 2006.