abc Arquivos Brasileiros de Cardiologia Arq. Bras. Cardiol. 0066-782X 1678-4170 Sociedade Brasileira de Cardiologia - SBC São Paulo, SP, Brazil 3gcT9X4g6QKdXnXYph3FBHx 00015 S0066-782X2007000200015 S0066-782X(07)08800215 10.1590/S0066-782X2007000200015 Artigos Originais Papel relativo da remodelação geométrica do ventrículo esquerdo, morfológica e funcional do miocárdio na transição da hipertrofia compensada para a falência cardíaca em ratos com estenose aórtica supravalvar Bregagnollo Edson Antonio Mestrinel Marco Aurélio Okoshi Katashi Carvalho Fábio Cardoso Bregagnollo Isamara Fernanda Padovani Carlos Roberto Cicogna Antonio Carlos São Paulo Universidade Estadual Paulista Instituto de Biociências Brazil São Paulo Universidade Estadual Paulista Faculdade de Medicina de Botucatu Brazil São Paulo Universidade Estadual Paulista Brazil Marilia SP Faculdade de Medicina de Marília 02 2007 88 2 225 233 08 05 2006 14 01 2006 14 07 2006 This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial 4.0 International License.

OBJETIVO: Avaliar a contribuição relativa da remodelação geométrica do ventrículo esquerdo (VE) e das alterações morfológicas e funcionais do miocárdio, em ratos com estenose aórtica supravalvar (EAS), na fase de transição da hipertrofia compensada para a insuficiência cardíaca congestiva (ICC). MÉTODOS: Vinte e uma semanas após a indução da EAS os ratos foram classificados como controles (GC,n=13), não portadores (GE,n=11) ou portadores de insuficiência cardíaca congestiva (GE-IC,n=12).Todos os grupos foram avaliados com estudo ecocardiográfico, hemodinâmico e morfológico do miocárdio. RESULTADOS: Vinte e uma semanas após EAS: índice de massa (GE-IC>GE>GC,p<0.05); pressão sistólica: (GE-IC = GE>GC, p<0,05); pressão diastólica: (GE-IC>GE>GC, p<0,05); estresse meridional sistólico e diastólico: (GE-IC>GE>GC,p<0.05); área de secção dos miócitos: (GE-IC>GE>GC, p<0,05) e conteúdo de hidroxiprolina: (GE-IC>GE>GC, p<0,05) do VE. No grupo GE-IC o remodelamento geométrico do VE foi caracterizado por aumento significante das dimensões e espessura relativa da parede normal (remodelamento excêntrico) enquanto que o grupo GE apresentou remodelamento concêntrico. Os índices de desempenho do VE do grupo GE-IC foram significantemente menores que do grupo GE. CONCLUSÃO: Os grupos GE-IC e GE diferiram primariamente no processo de remodelação geométrica do VE e estrutural do miocárdio que estabeleceu um estado cronicamente compensado no grupo GE e precipitou a ICC no grupo GE-IC na vigência de graus equivalentes de comprometimento da contratilidade. Neste modelo experimental a fase de transição da hipertrofia compensada para a ICC está mais estreitamente relacionada com o remodelamento geométrico adverso do VE e estrutural do miocárdio do que com o grau de comprometimento da contratilidade.

 remodelação ventricular disfunção miocárdica sobrecarga pressórica insuficiência cardíaca congestiva 20 03 2007

ARTIGO ORIGINAL

Papel relativo da remodelação geométrica do ventrículo esquerdo, morfológica e funcional do miocárdio na transição da hipertrofia compensada para a falência cardíaca em ratos com estenose aórtica supravalvar

Edson Antonio BregagnolloI; Marco Aurélio MestrinelII; Katashi OkoshiI; Fábio Cardoso CarvalhoI; Isamara Fernanda BregagnolloIV; Carlos Roberto PadovaniIII; Antonio Carlos CicognaI

IFaculdade de Medicina de Botucatu-UNESP

IIPós-Graduando:Fisiopatologia em Clínica Médica- UNESP

IIIInstituto de Biociências-UNESP

IVFaculdade de Medicina de Marília (FAMEMA) – Botucatu, Marilia - SP

Correspondência

RESUMO

OBJETIVO: Avaliar a contribuição relativa da remodelação geométrica do ventrículo esquerdo (VE) e das alterações morfológicas e funcionais do miocárdio, em ratos com estenose aórtica supravalvar (EAS), na fase de transição da hipertrofia compensada para a insuficiência cardíaca congestiva (ICC).

MÉTODOS: Vinte e uma semanas após a indução da EAS os ratos foram classificados como controles (GC,n=13), não portadores (GE,n=11) ou portadores de insuficiência cardíaca congestiva (GE-IC,n=12).Todos os grupos foram avaliados com estudo ecocardiográfico, hemodinâmico e morfológico do miocárdio.

RESULTADOS: Vinte e uma semanas após EAS: índice de massa (GE-IC>GE>GC,p<0.05); pressão sistólica: (GE-IC = GE>GC, p<0,05); pressão diastólica: (GE-IC>GE>GC, p<0,05); estresse meridional sistólico e diastólico: (GE-IC>GE>GC,p<0.05); área de secção dos miócitos: (GE-IC>GE>GC, p<0,05) e conteúdo de hidroxiprolina: (GE-IC>GE>GC, p<0,05) do VE. No grupo GE-IC o remodelamento geométrico do VE foi caracterizado por aumento significante das dimensões e espessura relativa da parede normal (remodelamento excêntrico) enquanto que o grupo GE apresentou remodelamento concêntrico. Os índices de desempenho do VE do grupo GE-IC foram significantemente menores que do grupo GE.

CONCLUSÃO: Os grupos GE-IC e GE diferiram primariamente no processo de remodelação geométrica do VE e estrutural do miocárdio que estabeleceu um estado cronicamente compensado no grupo GE e precipitou a ICC no grupo GE-IC na vigência de graus equivalentes de comprometimento da contratilidade. Neste modelo experimental a fase de transição da hipertrofia compensada para a ICC está mais estreitamente relacionada com o remodelamento geométrico adverso do VE e estrutural do miocárdio do que com o grau de comprometimento da contratilidade.

Palavras-chave: remodelação ventricular, disfunção miocárdica, sobrecarga pressórica, insuficiência cardíaca congestiva.

Introdução

A insuficiência cardíaca congestiva (ICC) é um síndrome decorrente de várias causas incluindo doença isquêmica coronariana, processos inflamatórios, doenças valvares e hipertensão arterial1,2 Em resposta a uma destas agressões desencadeia-se um processo denominado remodelação ventricular. A remodelação pode ser definida como as alterações no tamanho, geometria, forma, composição e função do coração após a agressão1-4. Nas sobrecargas pressóricas este mecanismo inicialmente preserva a função global do coração porém, no decorrer do tempo, as alterações resultantes do remodelamento crônico acarretam disfunção progressiva do ventrículo esquerdo (VE) que culmina com ICC ou morte súbita1-3.

Os fatores responsáveis pela falência do VE incluem: o remodelamento geométrico adverso da cavidade2,5,6, as alterações da composição do miocárdio2-4,7, o comprometimento progressivo da contratilidade(8-10) ou a combinação destes fatores2-4,11. Vários estudos2,5,6 apontam que remodelamento adverso da cavidade é o principal fator contribuinte para falência do coração como bomba. Esta noção é suportada pela observação de que na remodelação pós-infarto com disfunção global do VE, a função contrátil dos cardiomiócitos remanescentes é normal ou discretamente comprometida10,12-14. Outro aspecto relevante nas sobrecargas pressóricas, é o acúmulo anormal de colágeno no interstício e ao redor das arteríolas coronárias. O colágeno é o principal componente da matriz extracelular e seu acúmulo, pela sua altíssima resistência, altera dramaticamente as características físicas do miocárdio e a função ventricular7, sendo apontado como fator participante para o desenvolvimento de ICC1,2,4,7. Em relação à contratilidade miocárdica, modelos experimentais de sobrecarga pressórica, estudos que avaliaram animais com e sem ICC evidenciaram resultados discrepantes2,5,11,15-19. Brooks e cols.19 relataram que a função contrátil dos músculos papilares de ratos espontaneamente hipertensos eram significantemente diferentes nos animais com e sem ICC enquanto que Conrad e cols.8, Bing e cols.17 e Bing e Wigner18 mostraram que a tensão miocárdica ativa não diferia significantemente nos animais com e sem ICC.

Mais recentemente, o modelo de estenose aórtica supravalvar (EAS) tem sido utilizado para promover remodelamento gradual do VE. Neste modelo os mecanismos responsáveis pela falência do coração são complexos e não completamente esclarecidos. O objetivo deste estudo foi analisar a contribuição relativa das modificações da geometria da cavidade do VE, das alterações morfológicas e da contratilidade miocárdica, na fase de transição da hipertrofia compensada para ICC, em ratos com hipertrofia ventricular esquerda induzida por sobrecarga pressórica desencadeada por estenose aórtica supravalvar (EAS).

Métodos

Animais e cirurgia de estenose aórtica supravalvar - Todo experimento e os procedimentos foram aprovados pela Comissão de Ética de Experimentação Animal da Faculdade de Medicina de Botucatu. Ratos machos Wistar pesando entre 70 a 80g foram anestesiados com pentobarbital sódico (50 mg/kg- IP) e submetidos à EAS (GEn=55). Para tanto, após esternotomia mediana a aorta ascendente era isolada e um clipe metálico de aço inoxidável, com 0,6 mm de diâmetro interno era colocado na aorta ascendente conforme descrito em estudos anteriores16,20-22. Ratos pareados foram submetidos à cirurgia simulada (GC;n=23). Seis semanas após 10 ratos submetidos à cirurgia simulada grupo (GC6) e 10 com EAS grupo (GE6) foram randomizados para avaliações ecocardiográfica, hemodinâmica e morfológica concomitantes. Os restantes acompanhados por mais 15 semanas sendo neste período as mortes registradas. Vinte e uma semanas após EAS os ratos sobreviventes, eram avaliados clinicamente e submetidos a estudo ecocardiográfico, hemodinâmico, morfológico e mecânico dos músculos papilares isolados do VE. O período de 21 semanas foi escolhido porque neste modelo compreende a fase de transição da hipertrofia compensada para falência cardíaca 23.

As alterações geométricas e função global do coração foram avaliadas com ecocardiograma e estudo hemodinâmico. As alterações morfológicas do miocárdio determinando-se o grau de HVE e quantificação do conteúdo acúmulo de colágeno no miocárdio. A contratilidade estudada em preparações de músculos papilares que possibilitam avaliar o estado contrátil independentemente das condições de carga, geometria da cavidade e distúrbios neuro-hormonais20.

Estudo ecocardiográfico - Após anestesia com mistura de Ketamina (50 mg/kg + xylasina 1mg/kg-IM) e tricotomia torácica os animais eram posicionados em decúbito lateral esquerdo. Utilizando-se ecocardiógrafo (Sonos 2000, Hewlett-Packard Medical Systems) equipado com transdutor de 7,5 MHz; eram obtidas imagens bidimencionais do VE, eixo menor, a nível dos músculos papilares e realizados registros (velocidade de transporte do papel =100 mm/s) em modo M imediatamente abaixo da ponta dos folhetos da valva mitral21,24. Os traçados foram calibrados manualmente, pelo mesmo observador e de acordo com metodologia preconizada pela American Society of Echocardiography25. As variáveis analisadas foram: freqüência cardíaca (FC); diâmetros sistólico (DSVE) e diastólico (DDVE) do VE; espessuras sistólica (ESPP) e diastólica (EDPP) da parede posterior do VE, espessura relativa da parede (EDPP/DDVE); índice de encurtamento do VE (DD%) e a relação entre velocidade máxima do fluxo transmitral precoce e tardio (relação E/A). Para obtenção dos valores de cada variável foi considerada a média aritmética de pelo menos 5 ciclos cardíacos consecutivos.

Estudo hemodinâmico - Vinte quatro horas após a obtenção dos ecocardiogramas os animais eram submetidos a estudo hemodinâmico. Após anestesia, os mesmos eram posicionados em decúbito dorsal e realizada incisão na linha mediana do abdome até o apêndice xifóide, o que possibilitava ver o coração através do diafragma. Sob visão direta, uma agulha hipodérmica (25x9) conectada a transdutor de pressão Stathan P23ID (0-300 mmHg), era introduzida na cavidade do VE através do ápex. A seguir eram registradas a pressão e a primeira derivada temporal da pressão do VE. Como nível de referência zero foi adotado o plano horizontal da linha média do tórax. Os valores das variáveis hemodinâmicas foram obtidos considerando-se a média aritmética de 10 ciclos cardíacos consecutivos sendo 100 mm/s a velocidade de transporte do papel. A associação entre os dados ecocardiográficos e hemodinâmicos possibilitou o cálculo do estresse meridional sistólico (sms) e diastólico (smd) de acordo com metodologia já validada na literatura26.

Resumidamente, as pressões, as dimensões internas e as espessuras (sistólica e diastólica finais) da parede posterior do VE foram medidas nos traçados ecocardiográficos (modo M) e o sms e smd estimados pela fórmula: s m = 0,334 x PVE x [DIVE/(1 + EPP/DIVE)]26 onde PVE, DIVE e EPP correspondem,respectivamente, aos valores da pressão ventricular, dimensões internas e espessura da parede posterior do ventrículo esquerdo no final da sístole e da diástole para o cálculo dos valores do sms e smd.

Estudo estrutural do miocárdio - Após avaliação hemodinâmica os animais eram sacrificados, o coração rapidamente retirado e os músculos papilares isolados para avaliação mecânica. Os átrios eram extirpados e os ventrículos separados em massa muscular do VE que incluía o septo e parede livre do ventrículo direito sendo os pesos destas estruturas normalizados para o peso corporal dos respectivos animais. As áreas de secção transversa dos miócitos do VE foram medidas utilizando-se programa informatizado de acordo com metodologia já padronizada e descrita em estudo anterior21,22. O conteúdo de colágeno miocárdico estimado pela dosagem da concentração de hidroxiprolina da musculatura do VE de acordo com a técnica de Swtizer27 já padronizada em nosso laboratório21,22. Os teores de água dos pulmões e do fígado calculados a partir dos pesos úmidos e secos de fragmentos destes órgãos colocados para dessecação em estufa a 100ºC durante 72hs. Neste momento foram identificados os animais sem (GE, n = 11) e com ICC (GE-IC, n =12). Os critérios utilizados para diagnóstico de ICC foram: taquidispnéia, ascite, derrame pleural e/ou pericárdico, trombo no átrio esquerdo, hipertrofia ventricular direita, aumentando do teor de água nos pulmões e no fígado 5,8,15.

Estudo mecânico dos músculos papilares - Após estudo hemodinâmico era realizada toracotomia, os corações rapidamente removidos e colocados em solução Krebs-Henseleit oxigenada à temperatura de 28ºC. Os músculos papilares do VE eram dissecados, montados entre dois clipes de aço e colocados verticalmente em câmara de contração contendo solução Krebs–Henseleit (28.Cº) gaseificada com mistura de oxigênio (95%) e gás carbônico (5%). A composição desta solução era: 118,5 mM NaCl, 4,69 mM KCl, 2,52 mM CaCl2, 1,16 mM Mg S04, 1,18 mM KH2PO4, 5,50 mM glicose e 25, 88 mM na HCO3, o que mantinha pH entre 7,40 e 7,45 e PaO2 entre 450 a 550 mmHg. O clipe inferior conectado a um transdutor de força, Kyowa 120T – 20B por meio de um fio de aço que passava através de selo de mercúrio colocado no fundo da câmara de contração. O clipe superior era conectado a uma alavanca mecânica de magnésio (razão entre os braços 4:1) para ajustar o comprimento muscular. As preparações eram estimuladas 12 vezes por minuto com pulsos de onda quadrada (5ms) com auxílio de eletrodos de platina, em voltagem 10% superior ao limiar para promover resposta mecânica máxima. Os músculos foram mantidos em contrações isotônicas durante 60 min, a seguir colocados em contração isométrica e estirados progressivamente até atingir valor máximo da curva de contração tensão/comprimento (Lmáx), retornando-se à contração isotônica por mais 5 min. Após este período, eram novamente colocados em contração isométrica e o Lmáx cuidadosamente determinado. Após 15 min, estando as preparações estáveis, as contrações isométricas eram registradas. Os seguintes parâmetros foram determinados: pico de tensão desenvolvida (TD, g/mm2); tensão de repouso (TR, g/mm2), tempo para atingir o pico de tensão (TPT, ms), tempo para tensão desenvolvida decrescer 50% (TR50, ms); taxas máximas de aumento (+dT/dt, g/mm2/s) e redução (-dT/dt, g/m2/s) da TD. Terminado os registros o comprimento muscular em Lmáx era medido e o músculo pesado. A área de seção transversa (AS, mm2) calculada assumindo geometria cilíndrica e densidade específica 1,020. Todas as variáveis do estudo mecânico dos músculos papilares foram normalizadas para AS.

Análise estatística - Todos os dados são expressos em média ± desvio – padrão (X ± sd). As comparações estatísticas entre as variáveis dos grupos GC6 e GE6 foram realizadas pelo teste "t" de Student para variáveis independentes. A comparação estatística entre as variáveis dos grupos GC, GE e GE-IC foram realizadas por análise de variância para modelo com uma fonte de variação, complementado, quando necessário, com teste de Tukey para todos possíveis pares de médias. Adotou-se como 5% (p<0,05) o nível de significância estatística.

Resultados

A taxa de mortalidade observada neste experimento (48,9%) é semelhante às relatadas em outros estudos23,28 e em nosso laboratório21.No período compreendido entre 6 e 21 semanas dos 45 animais com EAS 22 morreram (44,4%). Dos 23 sobreviventes, até o final do experimento, 12 (52,2%) apresentaram sinais de ICC, sendo observado taquidispnéia (n=12); trombo no átrio esquerdo (n=9), derrame pleural (n=8); ascite (n= 6) e derrame pericárdico (n=5). No grupo GC não houve mortes nem ICC.

Os valores das variáveis analisadas 6 semanas após EAS encontram-se relacionados na tabela 1. Os valores da PSVE, PDFVE, VE/P, ASVE, ESPP, EDPP, EDPP/DDVE e DD% do grupo GE6 foram significantemente maiores enquanto que os valores das variáveis sms, smd, +dP/dt, -dP/dt, DSVE, DDVE, relação E/A, VD/P, HPVE, TAP e TAF foram equivalentes aos do grupo GC6 (p>0,05). Nenhum animal dos grupos GC6 e GE6 apresentava sinais de ICC.

Nas tabelas 2 a 4 estão relacionados os valores das variáveis morfológicas ecocardiográficas, hemodinâmicas e do estudo mecânicos dos músculos papilares obtidas no final do experimento. Os animais com EAS apresentaram aumentos significantes dos valores de VE/P, A/P, ASVE e HPVE sendo GE-IC >GE>GC(p < 0,05) enquanto que os valores de VD/P, TAP e TAF do GE-IC foram significantemente maiores que dos grupos GC e GE que se equivaleram (tab. 2). Os valores da FC, DSVE, DDVE, relação E/A, sms e smd dos grupos GE e GE-IC foram GE-IC > GE > GC (p < 0,05), os valores da ESPP e EDPP (GE=GE–IC>GC; p<0,05). Os valores da EDPP/DDVE e DD% (GC=GE>GE-IC; p<0,05). Nos grupos GE e GE-IC houve aumentos significantes e equivalentes da PSVE (GE = GE-IC>GC; p<0,05), elevação da PDFVE (GE-IC>GE>GC; p< 0,05) e redução significante da +dP/dt e – dP/dt (GC> GE>GE-IC; p< 0,05) (tab. 3). As análises que avaliaram o comportamento mecânico dos músculos papilares durante contrações isométricas evidenciaram, surpreendentemente, o mesmo grau de disfunção contrátil do miocárdio. Os valores da TD, + dT/dt, -dT/dt foram (GC > GE = GE-IC;p<0,05) e os valores da TR, TPT e TR50 (GE = GE-IC >GC; p<0,05) (tab. 4).

Discussão

Neste estudo avaliamos a contribuição relativa das alterações da geometria ventricular, da morfologia e do estado contrátil do miocárdio na fase de transição do remodelamento compensado para a ICC em ratos com EAS. As avaliações realizadas 6 semanas após EAS evidenciaram que os animais do grupo GE6 apresentavam hipertrofia ventricular esquerda (HVE) concêntrica, índices desempenho do VE, índices de contratilidade e relaxamento miocárdico, sms e smd e HPVE do VE equivalentes aos observados no grupo GC6 (tab. 1). Em estudos anteriores mostramos que, neste modelo experimental, seis semanas após a indução de EAS a função ventricular esquerda é hiperdinâmica e a contratilidade miocárdica normal22,24. Neste período a melhora do desempenho do VE pode ser atribuída à remodelação concêntrica do VE visto que, nas avaliações constatamos correlação significante (0,74, p<0,05) entre a DD% e a espessura relativa da parede ventricular esquerda24. O presente estudo, confirma os resultados anteriores evidenciando que seis semanas após a indução da EAS o aumento da espessura da parede do VE normaliza completamente o estresse parietal sistólico e diastólico. Ficou também evidenciado que os valores da HPVE, relação E/A, +dP/dt, -dP/dt, VD/P, TAP e TAF se equivaleram nos grupos GC6 e GE6 (p<0,05) e que os valores: VE/P, ASVE, EDPP, EDPP/DDV, PSVE, PDFVE do grupo GE6 foram significantemente maiores que do grupo GC6 (p<0,05). Em conjunto estes resultados permitem concluir que a HVE concêntrica normalizou o estresse parietal possibilitando função ventricular hiperdinâmica mesmo na vigência de sobrecarga pressórica importante.

No final do experimento, em contraste a hipertrofia concêntrica observada no grupo GE, os ratos do grupo GE-IC apresentaram remodelamento geométrico excêntrico do VE caracterizado por aumento do DSVE, DDVE e redução ESPP/DDVE. Nos animais com EAS, o sms e smd e DD% foram, significantemente maiores (GE-IC>GE>GC;p<0,05) e menores (GC>GE>GE-IC;p<0,05) que os do grupo GC, respectivamente. As alterações morfológicas do miocárdio foram mais acentuadas que nos animais com ICC sendo os valores de VE/P; A/P; VD/P; HPVE e ASVE do grupo GE-IC significativamente maiores quando comparados com o grupo GE. No entanto, as avaliações mecânicas realizadas nas preparações de músculo isolado evidenciaram o mesmo grau de comprometimento da função contrátil do miocárdio nos grupos GE e GE-IC. Assim, pode-se concluir que os grupos GE e GE-IC diferiram primariamente no processo de remodelação geométrica do VE e morfológica do miocárdio que levaram a um estado cronicamente compensado no grupo GE e a ICC no grupo GE-IC.

Estudo anterior realizado em nosso laboratório evidenciou que ratos sem ICC apresentam sobrecarga pressórica persistente e estável no período compreendido entre 6 e 21 semanas após a indução da EAS21,24. Os resultados deste estudo corroboram os achados anteriores e evidenciam que o mesmo comportamento é extensivo em animais com ICC. A elevada taxa de animais com ICC é semelhante à encontrada anteriormente em nosso laboratório21,22 e concordante com vários estudos5,8,19,28,29.

Embora a remodelação cardíaca seja um importante mecanismo de compensação nas sobrecargas pressóricas crônicas, habitualmente, no decorrer do tempo, associa-se com ICC e morte 1-3. A remodelação cardíaca envolve uma série de alterações estruturais, bioquímicas, moleculares e geométricas do VE tais como: re-expressão de genes fetais que codificam isoformas da miosina; enzimas que regulam o ciclo intracelular do cálcio; desequilíbrio entre a oferta e consumo de oxigênio miocárdico; induzir à necrose e/ou apoptose dos miócitos e ao acúmulo anormal de colágeno que ocorrem em conseqüência da estimulação mecânica e/ou direta da ativação diversos fatores neuro-hormonais entre os quais se destacam a angiotensina II, a endotelina, a norepinefrina e a aldosterona1-4,6,7,30,31. Em conjunto estes mecanismos comprometem progressivamente a função global do coração culminando com ICC ou morte súbita1-6,30-33.

Nas sobrecargas pressóricas crônicas os mecanismos precipitantes de ICC incluem as alterações geométricas da cavidade do VE5,6,32, as alterações morfológicas do miocárdio1-4,7,33, o comprometimento da função contrátil do miocárdio1,2,8,10,11 ou combinação destes fatores2-4,11,33.

As alterações geométricas tornando a cavidade do VE dilatada e mais esférica, acarretam uma série de desvantagens funcionais entre as quais podemos destacar: aumento do estresse parietal, desajuste da pós-carga, aumento do consumo de oxigênio, hipoperfusão subendocárdica, sobrecarga hemodinâmica sustentada e manutenção da ativação dos estímulos mecânico e neuro-hormonais participantes do processo de remodelação cardíaca 2-6,33-36. Com a dilatação ventricular esquerda graus variáveis de regurgitação mitral acontecem adicionando sobrecarga volumétrica ao VE que predispõe a dilatação ventricular adicional 2,6,33 completando-se um ciclo vicioso.

Neste estudo estes aspectos foram evidenciados. Considerando-se que os valores do DSVE, DDVE, E/A, sms, smd, PDFVE, HPVE, ASVE foram (GE-IC > GE >GC; p<0,05), os valores do DD% e EDPP/DDVE (GC> GE> GE-IC; p<0.05) e a PSVE (GE=GE-IC>GC; p<0,05) pode-se admitir que o esgotamento da reserva de pré-carga e o desajuste da pós-carga contribuíram de modo efetivo para o desenvolvimento da ICC. Os resultados ecocardiográficos e hemodinâmicos mostraram claramente que estes mecanismos estavam presentes nos animais com EAS sendo significativamente mais acentuados no grupo GE-IC. Assim podemos portanto admitir que este é o mecanismo mais provável que precipitou a instalação da ICC nos animais do grupo GE-IC (tab. 2).

O remodelamento morfológico do miocárdio foi significantemente mais acentuado no grupo GE-IC que no grupo GE (tab. 1). A figura 1 ilustra os aumentos percentuais das variáveis morfológicas dos grupos GE e GE-IC quando comparados ao grupo GC. Corações hipertrofiados e insuficientes frequentemente exibem aumento significativo da fibrose intersticial e hipertrofia dos miócitos que enrijecem o VE e perturbam, de forma negativa, inicialmente a função diastólica e mais tardiamente a função sistólica1,2,7,33. Vários estudos suportam a idéia de que o remodelamento morfológico do miocárdio, mais acentuado no GE-IC, deve também ter contribuído para o aparecimento de ICC2-5,7,32, adicionalmente ás alterações geométricas adversas da cavidade do VE. Neste estudo ficou evidenciado que conteúdo de HPVE, VE/P, ASVE, VD/P e A/P do grupo GE-IC foram significantemente maiores que do grupo GE (p<0,05) mostrando que o grau de remodelação morfológica do miocárdio no grupo GE-IC foi mais agressivo que o do grupo GE (tab. 2). O aumento mais acentuado destas variáveis morfológicas, que ocorre em resposta às sobrecargas mecânicas, exerce efeitos adversos para adaptação do coração ás sobrecargas pressóricas, visto que aumentam a rigidez muscular e comprometem a função diastólica e sistólica do VE colaborando para o desenvolvimento de ICC 1,3,7,33.

Os estímulos para a remodelação cardíaca incluem fatores mecânicos e bioquímicos que atuam sobre receptores, canais iônicos e integrinas presentes no sarcolema 1-4,10,33,35,37 resultando em aumento da síntese proteica, re-expressão de genes fetais, necrose e/ou apoptose dos cardiomiócitos, desproporção entre os compartimentos muscular e intersticial do miocárdio, proliferação de fibroblastos e acúmulo colágeno.

Em contraste às diferenças observadas nos índices de desempenho global o coração, morfologia do miocárdio e geometria da cavidade do VE, o grau de comprometimento contratilidade e relaxamento do miocárdio, observado nas preparações de músculos papilares isolados se equivaleram aos grupos GE e GE-IC (tab. 4). Estas preparações refletem, com fidelidade, as propriedades contráteis intrínsecas do miocárdio sem a interferência das alterações geométricas da cavidade do VE, condições de carga, desequilíbrio entre a oferta e consumo de oxigênio ou flutuações da atividade dos sistemas neuro-hormonais. Além disso, possibilitam normalizar os valores das variáveis mecânicas para a área de secção transversa dos músculos de modo que, músculos de diferentes tamanhos possam ser adequadamente comparados, o que dificilmente pode ser feito em preparações de coração isolado ou in situ 20. Nossos resultados são concordantes com os relatados por Norton e cols.5 e discordantes de outros estudos em ratos com e sem ICC nos quais, a disfunção contrátil do miocárdio foi significantemente mais acentuada nos ratos com ICC 8,12,19,38. Norton e cols.5 concluíram que a transição da hipertrofia compensada para a falência cardíaca, em ratos submetidos a bandagens da aorta abdominal, era decorrente da remodelação geométrica adversa do VE. Conrad e cols.8 mostraram que a tensão desenvolvida e a velocidade de encurtamento de músculos papilares de ratos espontaneamente hipertensos com ICC estavam deprimidos, quando comparadas com as obtidas em ratos sem ICC. Conclusões semelhantes foram relatadas com músculos papilares obtidos de ratos Dahl com ICC 38. Morri e cols.12 sugeriram que a transição da hipertrofia compensada para a falência cardíaca em ratos Dahl era devida ao comprometimento da contratilidade miocárdica e da remodelação geométrica anormal do VE. Estes estudos utilizaram como índice de contratilidade miocárdica as relações pressão/volume do VE no fim da sístole. Este índice contratilidade, tal como a +dP/dt, reflete inerentemente, as características do comportamento mecânico da câmara ventricular e não especificamente a contratilidade miocárdica intrínseca 39,40. Estudo anterior realizado em nosso laboratório evidenciou que as relações pressão/diâmetro do VE, tal como as pressão/volume são significantemente diferentes durante elevações súbitas e sustentadas da pressão arterial 40. As preparações de músculos papilares isolados, utilizadas em neste estudo, possibilitam controle eficiente dos fatores determinantes da contratilidade, normalização dos índices para músculos de diferentes dimensões, não sofrem interferências das alterações neuro-hormonais e das características geométricas da cavidade do VE 20,39-41. Assim a presença de padrões distintos de remodelação geométrica e condições de carga evidenciadas nos grupos GE e GE-IC torna complexa a caracterização do real grau de comprometimento da contratilidade miocárdica quando se utiliza estes índices em preparações de coração intacto ou in situ. Neste estudo observamos que o grau de comprometimento da função contrátil do miocárdio dos grupos GE e GE-IC foram equivalentes enquanto que os índices de desempenho do VE do grupo GE-IC foram significantemente piores quando comparados ao grupo GE. Encontro semelhante foi relatado por Aurigemma e cols.41. Deve-se salientar no entanto que diferenças nos modelos experimentais usados para avaliar a fase de transição para ICC nas sobrecargas pressóricas podem, pelo menos em parte, justificar as discrepâncias relatadas. Por exemplo, a disfunção a miocárdica em ratos espontaneamente hipertensos pode ser devida a efeitos combinados da hipertensão e idade 8,15,17,19. Na bandagem da aorta abdominal a hipertensão arterial instala-se imediatamente após o procedimento cirúrgico 5,42-44 enquanto que no modelo de EAS admite-se que a instalação da sobrecarga pressórica é gradativa 23,28,29 sendo leve no momento do procedimento cirúrgico acentuando-se progressivamente com o crescimento dos animais. Em nosso estudo os ratos são jovens, distintamente daqueles que avaliaram ratos espontaneamente hipertensos. No modelo usado por Norton e cols. 5 e neste experimento, as taxas de morte foram elevadas e semelhantes, indicando estado de sobrecarga pressórica mais agressiva em animais jovens. Os valores significantemente mais elevados das variáveis VE/P, ASVE, HPVE, VD/P e A/P evidenciam que o processo de remodelação cardíaca está mais ativo sendo também mais adverso nos animais que desenvolveram ICC. Em resumo nossos resultados indicam que na fase de transição hipertrofia compensada para ICC, no modelo experimental de EAS, as alterações da geometria da cavidade, morfológicas do miocárdio e as condições de carga do VE, são mais importantes que o grau de comprometimento da contratilidade miocárdica para a instalação da ICC.

Agradecimentos

Para Gustavo Henrique Bregagnollo pela editoração gráfica e digitação do texto.

Potencial Conflito de Interesses

Declaro não haver conflitos de interesses pertinentes.

Edson Antonio Bregagnollo

Rua Capitão Andrade 567

18601-545 – Botucatu, SP

E-mail:

bregagnollogh@ig.com.br

Artigo recebido em 14/01/06; revisado recebido em 8/05/06; Aceito em 14/07/06

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OBJECTIVE: To evaluate the relative contribution of left ventricular (LV) geometric remodeling and of morphological and functional myocardial changes in rats with induced supravalvar aortic stenosis (SAS), in the transition from compensated hypertrophy to congestive heart failure (CHF). METHODS: Twenty one weeks after induction of SAS, the rats were classified as controls (CG, n=13), without congestive heart failure (SG, n=11), or with congestive heart failure (SG-HF, n=12). All groups were evaluated with echocardiographic, hemodynamic and morphological study of the myocardium. RESULTS: Twenty one weeks after SAS: mass index (SG-HF>SG>CG, p<0.05); systolic pressure (SG-HF= SG>CG, p<0.05); diastolic pressure (SG-HF>SG>CG, p<0.05); systolic and diastolic meridional stress (SG-HF>SG>CG, p<0.05); LV myocyte cross-sectional area (SG-HF>SG>CG, p<0.05) and hydroxyproline content (SG-HF>SG>CG, p<0.05). In the SG-HF group, LV geometric remodeling was characterized by a significant increase in dimensions and relative thickness of the normal wall (excentric remodeling), whereas the SG group presented a concentric remodeling. Indexes of LV performance in the SG-HF group were significantly lower than those of the SG group. CONCLUSION: The SG-HF and SG groups differed primarily in the LV geometric remodeling and structural myocardial remodeling process, which established a chronically compensated state in the SG group and triggered CHF in the SG-HF group in the presence of equivalent degrees of impaired contractility.

 ventricular remodeling myocardial dysfuntion pressure overload hypertrophy congestive heart failure

ORIGINAL ARTICLE

Relative role of left ventricular geometric remodeling and of morphological and functional myocardial remodeling in the transition from compensated hypertrophy to heart failure in rats with supravalvar aortic stenosis

Edson Antonio BregagnolloI; Marco Aurélio MestrinelII; Katashi OkoshiI; Fábio Cardoso CarvalhoI; Isamara Fernanda BregagnolloIV; Carlos Roberto PadovaniIII; Antonio Carlos CicognaI

IFaculdade de Medicina de Botucatu-UNESP

IIPós-Graduando:Fisiopatologia em Clínica Médica- UNESP

IIIInstituto de Biociências-UNESP

IVFaculdade de Medicina de Marília (FAMEMA) – Botucatu, Marilia - SP - Brazil

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SUMMARY

OBJECTIVES: To evaluate the relative contribution of left ventricular (LV) geometric remodeling and of morphological and functional myocardial changes in rats with induced supravalvar aortic stenosis (SAS), in the transition from compensated hypertrophy to congestive heart failure (CHF).

METHODS: Twenty one weeks after induction of SAS, the rats were classified as controls (CG, n=13), without congestive heart failure (SG, n=11), or with congestive heart failure (SG-HF, n=12). All groups were evaluated with echocardiographic, hemodynamic and morphological study of the myocardium.

RESULTS: Twenty one weeks after SAS: mass index (SG-HF>SG>CG, p<0.05); systolic pressure (SG-HF= SG>CG, p<0.05); diastolic pressure (SG-HF>SG>CG, p<0.05); systolic and diastolic meridional stress (SG-HF>SG>CG, p<0.05); LV myocyte cross-sectional area (SG-HF>SG>CG, p<0.05) and hydroxyproline content (SG-HF>SG>CG, p<0.05). In the SG-HF group, LV geometric remodeling was characterized by a significant increase in dimensions and relative thickness of the normal wall (excentric remodeling), whereas the SG group presented a concentric remodeling. Indexes of LV performance in the SG-HF group were significantly lower than those of the SG group.

CONCLUSION: The SG-HF and SG groups differed primarily in the LV geometric remodeling and structural myocardial remodeling process, which established a chronically compensated state in the SG group and triggered CHF in the SG-HF group in the presence of equivalent degrees of impaired contractility.

Key words: ventricular remodeling, myocardial dysfuntion, pressure overload hypertrophy, congestive heart failure.

Introduction

Congestive heart failure is a syndrome resulting from several causes including ischemic coronary disease, inflammatory processes, heart valve diseases and high blood pressure1,2. In response to one of these aggressions, a process referred to as ventricular remodeling is triggered. Remodeling may be defined as the changes in size, geometry, shape, composition and heart function after aggression1-4. In pressure overloads, this mechanism initially preserves the global cardiac function. However, over time, the changes resulting from the chronic remodeling lead to a progressive left ventricular (LV) dysfunction that culminates in CHF or sudden death1-3.

The factors responsible for LV failure include: adverse geometric LV remodeling2,5,6, changes in myocardial composition2-4,7, progressively decreased contractility8-10, or a combination of these factors2-4,11. Several studies2,5,6 show that adverse LV remodeling is the major factor contributing to the failure of the heart as a pump. This notion is supported by the observation that in post-infarction remodeling with global LV dysfunction, the contractile function of the remaining cardiomyocytes is normal or mildly impaired10,12-14. Another relevant aspect in pressure overloads is the abnormal collagen accumulation in the interstitium and around the coronary arterioles. Collagen is the main component of the extracellular matrix, and its accumulation, given its extremely high resistance, dramatically changes the physical characteristics of the myocardium and the ventricular function7, and is pointed as a factor participating in the development of CHF1,2,4,7. With regard to myocardial contractility, experimental models of pressure overload – studies that evaluated animals with and without CHF evidenced discrepant results2,5,11,15-19. Brooks et al19 reported that the contractile function of papillary muscles of spontaneously hypertensive rats was significantly different in animals with or without CHF, whereas Conrad et al8, Bing et al17, and Bing and Wigner(18) demonstrated that the active myocardial tension was not significantly different in animals with or without CHF.

More recently, the supravalvar aortic stenosis (SAS) model has been used to promote gradual LV remodeling. In this model, the mechanisms responsible for the heart failure are complex and not fully understood. The objective of this study was to analyze the relative contribution of the geometric changes of the LV cavity, and of the morphological and contractile alterations of the myocardium in the transition from compensated hypertrophy to CHF in rats with pressure-overload induced left ventricular hypertrophy triggered by supravalvar aortic stenosis (SAS).

Methods

Animals and supravalvar aortic stenosis surgery - The experiment and procedures were approved by the Ethics Commission on Animal Research of Faculdade de Medicina de Botucatu. Male Wistar rats weighing between 70 and 80g were anesthetized with sodium pentobarbital (50mg/Kg – IP) and underwent SAS (SG; n=55). For this purpose, after median sternotomy, the ascending aorta was isolated and a stainless steel clip with a 0.6-mm inner diameter was placed in the ascending aorta as described in previous studies21,22. Matched rats underwent sham surgery (CG; n=23). Six weeks later, 10 rats undergoing sham surgery (CG6 group) and 10 with SAS (SG6 group) were randomized for simultaneous echocardiographic, hemodynamic and morphological assessments. The remaining rats were followed for 15 more weeks. Deaths occurring during this period were recorded. Twenty one weeks after SAS, the surviving rats were clinically assessed and underwent echocardiographic, hemodynamic, morphological and mechanical study of the papillary muscles isolated from the LV. The 21-week period was chosen because it encompasses the transition phase from compensated hypertrophy to heart failure23 in this model.

Geometric alterations and global cardiac function were assessed using echocardiogram and hemodynamic study. Morphological alterations of the myocardium were assessed by determining the degree of LVH and quantification of myocardial collagen content. Contractility was studied in papillary muscle preparations that enable the assessment of the contractile status regardless of loading conditions, chamber geometry and neurohormonal disorders20.

Echocardiographic study - After anesthesia with a combination of Ketamine (50mg/kg) plus xylazine (1mg/kg), IM, and chest shaving, the animals were placed in the left lateral position. A Sonos 2000 (Hewlett-Packard Medical Systems) echocardiograph equipped with a 7.5 MHz transducer was used to obtain two-dimensional short axis views of the LV, at the papillary muscles. M-mode records (sweep speed = 100 mm/s) were made right below the tip of the mitral valve leaflets21,24. The records were manually calibrated by the same observer according to the methodology proposed by the American Society of Echocardiography25. The variables analyzed were: heart rate (HR); LV systolic (LVSD) and diastolic diameters (LVDD); LV systolic (SPWT) and diastolic posterior wall thickness (DPWT), relative wall thickness (DPWT/LVDD); LV shortening fraction (DD%), and peak early to late transmitral flow velocity ratio (E/L ratio). The arithmetic mean of at least five consecutive cardiac cycles was considered to obtain the values of each variable.

Hemodynamic study - Twenty four hours after obtaining the echocardiograms, the animals underwent hemodynamic study. After anesthesia, they were placed in the supine position. A midline abdominal incision extending to the xyphoid process was performed. This would enable visualization of the heart through the diaphragm. Under direct visualization, a 25x9 hypodermic needle connected to a Stathan P23ID (0-300 mmHg) pressure transducer was introduced from the apex into the LV cavity. Pressure and the first time derivative of the LV pressure were then recorded. The horizontal plane of the thoracic midline was adopted as reference level zero. Values of hemodynamic variables were obtained considering the arithmetic mean of 10 consecutive cardiac cycles, and the sweep velocity was 100 mm/s. The association between echocardiographic and hemodynamic data enabled the calculation of the systolic (sms) and diastolic (smd) meridional stress according to a methodology previously validated in the literature26. In summary, pressures, internal dimensions and LV (end-systolic and end-diastolic) posterior wall thickness were measured in the echocardiographic tracings (M mode), and the sms and smd were estimated using the formula: s m = 0.334 x LVP x [LVID/(1 + PWT/LVID)]26 , where, LVP, LVID and PWT correspond to the values of left ventricular end-systolic and end-diastolic pressure, internal dimensions, and posterior wall thickness, respectively, for the calculation of sms and smd values.

Myocardial structure study - After hemodynamic assessment, the animals were sacrificed, their hearts quickly removed, and the papillary muscles isolated for mechanical assessment. The atria were excised and the ventricles separated into LV muscle mass which included the septum and right ventricular free wall. The weights of these structures were normalized for the body weight of the respective animals. The cross-sectional area of the LV myocytes were measured using a software program according to the methodology standardized and described in a previous study21,22. Myocardial collagen content was estimated using the determination of hydroxyproline concentration in the LV muscle according to the Switzer technique27 already standardized in our laboratory21,22. Lung and liver water contents were calculated from the moist and dry weights of fragments of these organs put into a stove at 100ºC for 72 hours to desiccate. At that moment the animals with (SG-HF, n = 12) and without CHF (SG, n = 11) were identified. The criteria used for the diagnosis of CHF were: tachydyspnea, ascitis, pleural or pericardial effusion, left atrial thrombus, right ventricular hypertrophy, and increased water content in the lungs and liver5,8,15.

Mechanical study of the papillary muscles - After the hemodynamic study, a thoracotomy was performed; the hearts were quickly removed and placed into oxygenated Krebs-Henseleit solution at 28ºC. LV papillary muscles were dissected, mounted between two steel clips and placed vertically in a contraction chamber containing Krebs-Henseleit solution (at 28ºC) added with a mixture of oxygen (95%) and carbon dioxide (5%). This solution was composed of: 118.5 mM NaCl, 4.69 mM KCl, 2.52 mM CaCl2, 1.16 mM Mg S04, 1.18 mM KH2PO4, 5.50 mM glucose and 25. 88 mM NaHCO3, that kept the pH between 7.40 and 7.45 and the PaO2 between 450 and 550 mmHg. The lower clip was connected to the Kyowa 120T – 20B force transducer by means of a steel wire passing through a mercury seal placed in the bottom of the contraction chamber. The upper clip was connected to a mechanical magnesium lever (lever arm ratio 4:1) to adjust the muscle length. The preparations were stimulated 12 times per minute with square wave pulses (5ms) using platinum electrodes at a voltage 10% higher than the threshold, so as to promote a maximal mechanical response. The muscles were kept in isotonic contraction for 60 minutes, and then left in isometric contraction and stretched progressively to the maximum value of contraction tension/length curve (Lmax), returning to isotonic contraction for 5 more minutes. After that, they were left in isometric contraction again and the Lmax was carefully determined. After 15 minutes, when the preparations were stable, the isometric contractions were recorded. The following parameters were determined: peak tension developed (TD, g/mm2); resting tension (RT, g/mm2), time to reach peak tension (TPT, ms), time for the tension developed to fall by 50% (TR50, ms); maximum rate of increase (+ dT/dt, g/mm2/s) and reduction (-dT/dt, g/m2/s) of TD. After the recordings were concluded, muscle length at Lmax was measured and the muscle was weighed. The cross-sectional area (SA, mm2) was calculated assuming a cylindrical geometry and specific density of 1.020. All variables of the mechanical study of the papillary muscles were normalized for SA.

Statistical analysis - All data are expressed as mean ± standard deviation (X ± sd). Student’s t test for independent variables was used for the statistical comparisons between CG6 and SG6 variables. The analysis of variance for a model with one source of variation was used for the statistical comparison between CG, SG and SG-HF variables. When necessary, the Tukey test was additionally used for all possible pairs of means. The level of statistical significance used was 5% (p<0.05).

Results

The mortality rate observed in this experiment (48.9%) is similar to those reported in other studies23,28 and in our laboratory21. In the period from the 6th to the 21st week, 22 (44.4%) animals out of the 45 with SAS died. Of the 23 survivors up to the end of the experiment, 12 (52.2%) showed signs of CHF, and tachydyspnea (n=12); left atrial thrombus (n=9), pleural effusion (n=8); ascitis (n=6), and pericardial effusion (n=5) were observed. In the CG group no deaths or CHF occurred.

The values of the variables analyzed 6 weeks after SAS are shown in 1. The values of LVSP, LVEDP, LV/W, LVSA, SPWT, DPWT, DPWT/LVDD, and DD% in the SG6 group were significantly higher, whereas the values of sms, smd, +dP/dt, -dP/dt, LVSD, LVDD, E/L ratio, RV/W, LVHP, PWC, and LWC were similar to those of the CG6 group (p>0.05). No animals of the CG6 and SG6 groups had signs of CHF.

The values of the echocardiographic, hemodynamic and morphological variables, as well as the mechanical studies of the papillary muscles obtained in the end of the experiment are shown in Tables 2 to 4. The animals with SAS presented significant increases of LV/W, A/W, LVSA, and LVHP, with SG-HF >SG>CG (p < 0.05), whereas the values of RV/W, PWC, and LWC of the SG-HF group were significantly higher than those of the CG and SG groups, which were similar (Table 2). The values of HR, LVSD, LVDD, E/L ratio, sms and smd of the SG and SG-HF groups were SG-HF > SG > CG (p < 0.05), and the values of SPWT and DPWT were SG = SG–HF > CG; p<0.05). The values of DPWT/LVDD and DD% were CG=SG>SG-HF; p<0.05). In the SG and SG-HF groups there were significant and similar increases of LVSP (SG=SG-HF>CG; p<0.05), increase of LVEDP (SG-HF>SG>CG; p< 0.05) and a significant reduction of +dP/dt and – dP/dt (CG>SG>SG-HF; p< 0.05) as shown in Table 3. Surprisingly, the analyses of the mechanical behavior of the papillary muscles during isometric contractions evidenced the same degree of myocardial contractile dysfunction. The values of TD, + dT/dt, -dT/dt were CG > SG = SG-HF; p<0.05, and the values of RT, TPT and TR50 were SG = SG-HF > CG; p<0.05, as shown in Table 4.

Discussion

In this study, we assessed the relative contribution of changes in ventricular geometry, myocardial morphology and contractile status in the transition phase from compensated remodeling to CHF in rats with SAS. The assessments performed 6 weeks after SAS evidenced that the animals in the SG6 group presented concentric left ventricular hypertrophy (LVH), LV performance indexes, myocardial contractility and relaxation indexes, LV sms and smd, and LVHP similar to those observed in the CG6 group (Table 1). In previous studies we showed that, in this experimental model, six weeks after SAS induction, the left ventricular function is hyperdynamic and the myocardial contractility is normal22,24. During this period, the improvement in LV performance may be attributed to the LV concentric remodeling, since we verified a significant correlation (0.74, p<0.05) between DD% and relative left ventricular wall thickness24. The present study corroborates previous results by demonstrating that six weeks after SAS induction the increase in the LV wall thickness completely normalizes the systolic and diastolic parietal stress. We also demonstrated that LVHP, E/L ratio, +dP/dt, -dP/dt, RV/W, PWC, and LWC were similar in the CG6 and SG6 groups (p<0.05) and that LV/W, LVSA, DPWT, DPWT/LVDD, LVSP, LVEDP values in the SG6 group were significantly higher than those of the CG6 group (p<0.05). All together, these results allow us to conclude that concentric LVH normalized the parietal stress, thus enabling a hyperdynamic ventricular function even in the presence of a significant pressure overload.

At the end of the experiment, in contrast to the concentric hypertrophy observed in the SG group, rats from the SG-HF group presented eccentric geometric remodeling characterized by increased LVSD, LVDD and reduced SPWT/LVDD. In animals with SAS, the sms and smd and DD% were significantly higher (SG-HF>SG>CG; p<0.05) and lower (CG>SG>SG-HF; p<0.05) than those of the group CG, respectively. Morphological changes of the myocardium were more significant than in animals with CHF, with values of LV/W, A/W, RV/W, LVHP and LVSA in the SG-HF group significantly higher when compared to those of the SG group. However, mechanical assessments performed in isolated muscle preparations evidenced the same degree of impairment of the myocardial contractile function in the SG and SG-HF groups. Thus, we can conclude that the SG and SG-HF groups differed primarily in the LV geometric remodeling process and myocardial morphological remodeling that led to a chronically compensated state in the SG group and to CHF in the SG-HF group.

A previous study conducted in our laboratory demonstrated that rats without CHF presented persistent and stable pressure overload in the period between 6 and 21 weeks after SAS induction21,24. The results of this study corroborate the previous findings and demonstrate that the same behavior is extensive to animals with CHF. The high rate of animals with CHF is similar to that previously found in our laboratory21,22, being consistent with several other studies5,8,19,29.

Although cardiac remodeling is an important mechanism to compensate chronic pressure overloads, it is usually associated with CHF and death over time1-3. Cardiac remodeling involves a series of structural, biochemical, molecular and geometric LV changes, such as reexpression of fetal genes that codify isoforms of myosin; enzymes that regulate the intracellular calcium cycle; imbalance between supply and demand of myocardial oxygen; induction of myocytes to necrosis and/or apotosis and to the abnormal collagen accumulation that occur as a consequence of the direct mechanical stimulation and/or of the activation of several neurohormonal factors, notably angiotensin II, endothelin, norepinephrine and aldosterone1-4,6,7,30,31. Together, these mechanisms progressively affect the global cardiac function, culminating in CHF or sudden death1-6,30-33.

In chronic pressure overloads the mechanisms triggering CHF include geometric alterations of the LV cavity5,6,32, morphological alterations of the myocardium1-4,7,33, impairment of the myocardial contractile function1,2,8,10,11, or a combination of these factors2-4,11,33.

Geometric alterations leading to a dilated and more spherical LV cavity result in a series of functional disadvantages, among which we can point out: increased parietal stress, afterload maladjustment, increased oxygen consumption, low subendocardial perfusion, sustained hemodynamic overload and maintenance of activation of mechanical and neurohormonal stimuli participating in the cardiac remodeling process2-6,33-36. Varying degrees of mitral regurgitation occur as a result of the left ventricular dilatation, which add volumetric overload to the LV, which, in turn, predisposes to additional ventricular dilatation2,6,33, thus creating a vicious cycle.

These aspects were demonstrated in the present study. Considering that LVSD, LVDD, E/L, sms, smd, LVEDP, LVPH, LVSA values were SG-HF > SG > CG; p<0.05; DD% and DPWT/LVDD values were CG> SG> SG-HF; p<0.05); and LVSP was SG=SG-HF>CG; p<0.05, we can assume that the preload reserve depletion and afterload maladjustment effectively contributed to the development of CHF. The echocardiographic and hemodynamic results clearly showed that these mechanisms were present in the animals with SAS, and were more significant in the SG-HF group. Therefore, we can assume that this is the mechanism that most probably triggered CHF in the animals of the SG-HF group (Table 2).

Morphological myocardial remodeling was significantly more evident in the SG-HF group than in the SG group (Table 1). The percentage increases of morphological variables of the SG and SG-HF groups compared to those of the CG group are shown in Figure 1. Hypertrophic and failing hearts frequently show a significant increase in interstitial fibrosis and myocyte hypertrophy that harden the LV and negatively affect initially the diastolic function, and later1,2,7,33 the systolic function. Several studies support the idea that the morphological myocardial remodeling, more significant in the SG-HF group, also may have contributed to the onset of CHF2-5,7,32, in addition to the adverse geometric alterations of the LV cavity. In this study, we demonstrated that the LVPH, LV/W, LVSA, RV/W, and A/W values of the SG-HP group were significantly higher than those of the SG group (p<0.05), showing that the degree of morphological myocardial remodeling in the SG-HF group was more aggressive than that of the SG group (Table 2). The more significant increase of these morphological variables that occur in response to mechanic overloads has an adverse effect on cardiac adaptation to pressure overloads, since they increase muscle rigidity and affect the LV diastolic and systolic functions, thus collaborating to the development of CHF1,3,7,33.

Stimuli to cardiac remodeling include mechanical and biochemical factors that act on receptors, ion channels and integrins present in the sarcolemma1-4,10,33,35,37 , resulting in increased protein synthesis, fetal gene reexpression, cardiomyocyte necrosis and/or apoptosis, disproportion between muscular and interstitial myocardial compartments, fibroblast proliferation and collagen accumulation.

In contrast to the differences observed in the global myocardial performance, myocardial morphology and LV cavity geometry indexes, the degree of impairment of myocardial contractility and relaxation observed in the isolated papillary muscle preparations was similar in both the SG and SG-HF groups (Table 4). These preparations reliably show the intrinsic myocardial contractile properties without the interference of geometric alterations of the LV cavity, load conditions, imbalance between oxygen supply and demand or fluctuations in the neurohormonal systems activity. Additionally, they allow the normalization of values of mechanical variables for the cross-sectional area of the muscles, so that muscles of different sizes can be adequately compared, which could hardly be achieved in isolated heart preparations or in situ20. Our results are consistent with those reported by Norton et al5 and inconsistent with those of other studies in rats with and without CHF, in which the myocardial contractile dysfunction was significantly more increased in rats with CHF8,12,19,38. Norton et al5 concluded that the transition from compensated hypertrophy to heart failure in rats undergoing abdominal aortic banding resulted from an adverse LV geometric remodeling. Conrad et al8 showed that the tension developed and papillary muscle shortening velocity of spontaneously hypertensive rats with CHF were depressed when compared to those obtained in rats without CHF. Similar conclusions were reported with papillary muscles obtained from Dahl rats with CHF38. Morii et al12 suggested that the transition from compensated hypertrophy to heart failure in Dahl rats was due to impairment of myocardial contractility and abnormal LV geometric remodeling. These studies used pressure/LV end-systolic volume ratios as an index of myocardial contractility. This contractility index, like the +dP/dt, inherently reflects the characteristics of the mechanical behavior of the ventricular chamber and not specifically the intrinsic myocardial contractility39,40. A previous study conducted in our laboratory demonstrated that the pressure/LV diameter ratios, as well as the pressure/volume ratios are significantly different during sudden and sustained elevations of blood pressure40. Isolated papillary muscle preparations used in this study enable an efficient control of factors determining contractility, and the normalization of indexes for muscles of different dimensions; also, they do not suffer interferences from neurohormone alterations and from geometric characteristics of the LV cavity20,39-41. Thus, the presence of distinct patterns of geometric remodeling and loading conditions demonstrated in the SG and SG-HF groups makes complex the characterization of the real degree of impairment of the myocardial contractility when these indexes are used in intact heart preparations or in situ. In this study, we observed that the degree of impairment of the myocardial contractile function of the SG and SG-HF groups were similar, whereas the indexes of LV performance of the SG-HF group were significantly worse when compared to the SG group. Aurigemma et al41 reported similar findings. However, we should note that the differences in experimental models used to assess the transition phase to CHF in pressure overloads may, at least in part, justify the discrepancies reported. For instance, myocardial dysfunction in spontaneously hypertensive rats may be due to combined effects of hypertension and age8,15,17,19. In abdominal aortic banding, hypertension starts immediately after the surgical procedure5,42-44, whereas in the SAS model pressure overload is supposed to start gradually23,28,29, being mild at the moment of the surgical procedure and progressively increasing as the animals grow up. In our study, the rats are young, unlike those which assessed spontaneously hypertensive rats. In the model used by Norton et al5 and in this experiment, death rates were high and similar, indicating a more aggressive pressure overload state in young animals. Values significantly higher of the LV/W, LVSA, LVHP, RV/W and A/W variables demonstrate that the cardiac remodeling process is more active and also more adverse in animals that developed CHF. In summary, our results indicate that in the transition phase from compensated hypertrophy to CHF, in the SAS experimental model, the alterations of cavity geometry, myocardial morphology, and LV loading conditions are more important than the degree of impairment of myocardial contractility for the onset of CHF.

Acknowledgements

The authors acknowledge Mr. Gustavo Henrique Bregagnollo for graphic editing and text typing.

Potential Conflict of Interest

No potential conflict of interest relevant to this article was reported.

References

Edson Antonio Bregagnollo

Rua Capitão Andrade 567

18601-545 – Botucatu, SP - Brazil

E-mail:

bregagnollogh@ig.com.br

Manuscript received January 14, 2006; revised manuscript received May 10, 2006; accepted July 14, 2006