abc Arquivos Brasileiros de Cardiologia Arq. Bras. Cardiol. 0066-782X 1678-4170 Sociedade Brasileira de Cardiologia - SBC São Paulo, SP, Brazil kQVmDVZFwLLxSJVkpkSCvNx 00020 S0066-782X2007000100020 S0066-782X(07)08800120 10.1590/S0066-782X2007000100020 Artigo de Revisão Interseção cardiorrenal: confluência para o futuro McCullough Peter A. Royal Oak MI William Beaumont Hospital Divisions of Cardiology, Nutrition and Preventive Medicine Department of Medicine USA 01 2007 88 1 117 126 This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial 4.0 International License. 07 03 2007

ARTIGO DE REVISÃO

Interseção cardiorrenal: confluência para o futuro

Peter A. McCullough, MD, MPH, FACC, FACP, FCCP, FAHA

Department of Medicine, Divisions of Cardiology, Nutrition and Preventive Medicine, William Beaumont Hospital, Royal Oak, MI - USA

Correspondência

Palavras-chave: Doença cardiovascular, doença renal crônica, aterosclerose, microalbuminúria, hipertensão, nefropatia, diabetes, hipertrofia ventricular esquerda, insuficiência cardíaca, esclerose aórtica, calcificação do anel mitral, arritmias cardíacas.

A pandemia de obesidade está causando epidemias secundárias de diabetes tipo 2, síndrome dismetabólica e hipertensão. Com isso, o número de pacientes com doença renal e aterosclerose coronariana está aumentando cada vez mais. A doença renal crônica acelera o curso da doença arterial coronariana, independentemente dos fatores de risco cardíacos tradicionais. Além disso, está associada com hipertrofia ventricular esquerda e fibrose miocárdica, valvopatia aórtica e mitral e arritmias atriais e ventriculares. Conseqüentemente, é comum a ocorrência de morte súbita inexplicada em pacientes em hemodiálise, atribuída muitas vezes à cardiopatia. Este artigo analisa as evidências de cardiopatia aterosclerótica acelerada na presença de doença renal e destaca novos alvos diagnósticos e terapêuticos para esse quadro.

Aterogênese acelerada na doença renal crônica

À medida que as populações adultas envelhecerem nas décadas vindouras, as taxas de praticamente todas as doenças crônicas deverão subir. Atualmente, dezenas de milhões de pessoas em todo o mundo sofrem de doença cardiovascular (DCV) associada com doença renal crônica (DRC)1. Só nos Estados Unidos, mais de 300.000 pessoas estão sendo submetidas à terapia renal substitutiva (TRS), que aumenta de 5 a 40 vezes o risco de eventos cardiovasculares fatais2-5. Doença renal crônica geralmente é definida como taxa de filtração glomerular estimada (TFGe) < 60 ml/min/1,73 m2 ou relação albumina/creatinina elevada (> 30 mg/g) em amostra isolada de urina. Uma redução na TFGe abaixo da esperada para a idade constitui um indicador de menor massa parenquimatosa renal e perda parcial das funções reguladoras normais, como pressão arterial, eritropoese e outros processos vasculoprotetores, resultando em taxas ajustadas mais altas de DCV nas populações (Fig. 1). Um novo medidor da função de filtração renal é a cistatina C, um inibidor de cisteína protease produzido por todas as células nucleadas que é livremente filtrado e completamente reabsorvido no túbulo proximal. Esse exame de sangue foi aprovado recentemente pelo FDA norte-americano como um novo teste para determinação da função de filtração renal, além de creatinina sérica e nitrogênio uréico sangüíneo (BUN)6. Microalbuminúria é uma conseqüência de lesão endotelial e vascular ao nível dos glomérulos, e está associada com todos os fatores de risco vasculares relacionados com lesão de vasos (Fig. 2). Portanto, essas duas medidas refletem diferentes aspectos do risco cardiorrenal7. Embora fatores de risco tradicionais como hipertensão, diabete melito (DM) e dislipidemia sejam comumente associados com DRC e sua conseqüente morbidade cardiovascular a longo prazo, esses fatores de risco apenas não explicam de todo a prevalência de DCV nessa população. Novos fatores de risco, como homocisteinemia (Kcy), níveis elevados de lipoproteína (a) [Lp(a)], estresse oxidativo, disfunção endotelial, anemia, níveis diminuídos de fator de transformação de crescimento ß1 (TGF-ß1), inflamação crônica e calcificação vascular, estão cada vez mais ligados às taxas aceleradas de aterogênese na vigência de DRC.

Fatores de riscos cardiovasculares tradicionais na DRC

Estilo de vida e alimentação

Em vista do agrupamento de fatores de risco associados com obesidade e DM tipo 2, a presença de adiposidade excessiva decorrente de estilo de vida sedentário e hábitos alimentares inadequados, como ingestão excessiva de açúcares, carboidratos simples e gorduras saturadas, é comum em pacientes no início da DRC. Sabe-se agora que a DRC que se desenvolve na vigência da DM começa a tornar-se evidente no estágio de síndrome dismetabólica da doença. A adiposidade excessiva e seus níveis aumentados de fatores inflamatórios foram associados com uma "glomerulopatia relacionada à obesidade"8. Essa forma de glomerulopatia é reconhecida pela presença de microalbuminúria com filtração renal preservada, e pode ser revertida mediante perda de peso significativa. Comprovou-se que a redução do peso também melhora significativamente o controle da glicemia e, em alguns casos, resulta na aparente remissão do DM9. Além disso, programas de exercícios físicos podem melhorar o perfil de risco cardíaco convencional dos receptores de transplante renal10. Embora não tenham sido realizados estudos comparativos prospectivos sobre o efeito de mudanças nos hábitos alimentares e no estilo de vida sobre os desfechos de DCV em portadores de DRC, acredita-se que a normalização do peso corporal e dos depósitos de gordura, uma dieta hipossódica e exercícios aeróbicos regulares devem exercer um impacto salutar nessa população crescente de pacientes (Tab. 1). Em vista do maior número de novos fatores de risco esperado, como disfunção endotelial, estresse oxidativo e inflamação, uma modificação profunda no estilo de vida, inclusive mudança nos hábitos alimentares e realização de exercícios aeróbicos regularmente, pode reduzir a incidência de DCV nessa população11. Além disso, qualquer agente terapêutico que produza até mesmo uma leve redução na adiposidade terá efeitos favoráveis significativos sobre fatores inflamatórios sistêmicos, sensibilidade à insulina, pressão arterial e perfil lipídico. Um desses agentes é o rimonabante, um antagonista do receptor endocanabinóide que induziu perda de peso modesta nas populações com sobrepeso e levemente obesa testadas até agora. Esse fármaco atua reduzindo o estímulo da fome de substâncias endógenas semelhantes aos canabinóides no sistema nervoso central. Infelizmente, quando a administração desse fármaco é suspensa, o peso é recuperado12.

Hipertensão

À medida que a função renal piora, a pressão arterial, como era de esperar, sobe e fica mais difícil de controlar. O sistema renina-angiotensina (SRA) e o sistema nervoso simpático são anormalmente ativados, causando aumento da pós-carga, hipertrofia ventricular esquerda, maior consumo de oxigênio miocárdico e maior tensão de cisalhamento no endotélio em portadores de DRC13. Em vários pontos, surgem oportunidades para a modulação do sistema SRA dentro da árvore vascular (Fig. 3). Além disso, muitos portadores de DRC hipertensos desenvolvem hipertrofia ventricular esquerda (HVE), causando aumento da massa miocárdica em relação à área de superfície endotelial e uma relação desfavorável entre a oferta e demanda de oxigênio miocárdico. A hiperativação do SRA leva à expressão de receptores de lipoproteínas de baixa densidade oxidadas e à aceleração da aterosclerose (Fig. 3). À medida a TFGe é reduzida, a pressão arterial sistêmica sobe, causando tensão de cisalhamento, maior risco de ruptura da placa e oclusão coronariana episódica. Por esse motivo, atualmente recomenda-se o controle pressórico, com uma meta de pressão arterial sistólica < 130 mmHg (o ideal é < 120 mmHg) (Tab. 1). Como tanto o SRA quanto o sistema nervoso simpático são hiperativados na DRC, o agente terapêutico mais promissor para uso futuro, além dos inibidores da enzima conversora de angiotensina, bloqueadores dos receptores beta-adrenérgicos e antagonistas de receptores da angiotensina II, é o aliskiren, um inibidor da renina14. Como o sistema nervoso simpático desencadeia a liberação de renina das células justaglomerulares nos rins, a inibição da renina, impedindo que essa enzima converta angiotensinogênio em angiotensina I, poderia exercer um impacto favorável significativo em portadores de DRC.

Diabete melito

Diabete e hipertensão muitas vezes se desenvolvem ao mesmo tempo no paciente que, mais tarde, desenvolverá DRC. Mais de 40% da doença renal crônica terminal (DRCT) é decorrente de nefroesclerose diabética, e 48% a 57% dos portadores de DM têm nefropatia diabética sintomática1. Os portadores de DM têm níveis significativamente elevados de insulina sérica, um potente fator de crescimento de esclerose, além de um estado dislipidêmico. A epidemia de DM exerce um impacto tão grande na DCV que as mais recentes diretrizes do Programa Nacional de Educação em Colesterol dos Estados Unidos (NCEP-ATP-III) relacionaram o DM como um equivalente da DCV e recomendam que os pacientes sejam devidamente tratados com metas de níveis ainda mais baixos de colesterol ligado à lipoproteína de baixa densidade (LDL-C)15. Nos pacientes com adiposidade excessiva e DM do tipo 2, a redução de peso é a intervenção de escolha para obter a melhora ou remissão do quadro diabético9. Comprovou-se que o controle glicêmico ideal (hemoglobina glicada < 6 %) diminui a ocorrência de eventos microvasculares (retinopatia) e, juntamente com a redução da pressão arterial, diminui a incidência de eventos macrovasculares (infarto do miocárdio, AVC e morte por DCV) em portadores de DM do tipo 1 ou 2. Os agentes vendidos atualmente nos Estados Unidos que têm demonstrado sistematicamente uma leve redução no peso (2 a 4 kg) como efeito colateral são inibidores da alfa-glicosidase, metformina e exenatide16. As formas de insulina aparentemente neutras em relação ao peso corporal são a insulina glargina e a insulina detemir, ambas de ação bastante prolongada. É importante observar que todas as formas de insulina e tiazolidinedionas de ação rápida causam aumento da adiposidade e, apesar de um melhor controle da glicemia e outros possíveis efeitos favoráveis à DCV, o aumento de peso é um forte impedimento para o seu uso em pacientes obesos17.

Dislipidemias

O ambiente urêmico afeta diversas áreas do metabolismo lipoprotéico, inclusive deficiência de lípase lipoprotéica. As dislipidemias acometem até 67% dos portadores de DRC18. Esses pacientes muitas vezes apresentam níveis diminuídos de colesterol ligado à lipoproteína de alta densidade (HDL-C), um cardioprotetor, e elevações aterogênicas em triglicérides e LDL-C. Em particular, os portadores de DRC têm concentrações aumentadas de apolipoproteínas AIV e B48. Além disso, o estresse urêmico acarreta níveis mais elevados de LDL-C oxidado, que é altamente reativo e aterogênico. Portanto, parece que a hiperativação do SRA, os níveis elevados de insulina e a dislipidemia da DRC atuam em conjunto para promover a progressão da aterosclerose em um ritmo mais acelerado do que em pacientes com função renal preservada19. Não se admira que o rim, sendo o órgão mais vascularizado do corpo humano, seja afetado pelo processo aterosclerótico além da grande artéria renal e de seus principais ramos segmentares. Assim, acredita-se que disfunção endotelial e aterosclerose difusas sejam parte da fisiopatologia comum na DRC diabética e não-diabética, principalmente em adultos mais velhos. Uma metanálise de Fried e colaboradores publicada em 2001, com um total de 362 portadores de DRC em pequenos estudos clínicos, indicou que o tratamento de dislipidemia foi associado a um benefício relativo de 1,9 ml/min/ano na TFGe, em comparação com os controles20. Uma análise do Programa de Desenvolvimento Clínico da Rosuvastatina (Rosuvastatin Clinical Development Program) publicada recentemente analisou os resultados conjuntos de 13 estudos envolvendo 3.956 pacientes tratados com rosuvastatina ou placebo. Nos pacientes com eGFR < 60 ml/min, houve uma melhora de +2,8 ml/min ao longo de 22 meses21. O SHARP (Study of Heart and Renal Protection) é um estudo clínico prospectivo, aberto e randomizado que ainda está em andamento (n = 9.000) para testar o efeito terapêutico da redução do LDL-C na DRC. O principal objetivo desse estudo é avaliar se a redução dos níveis de colesterol com um comprimido misto contento sinvastatina e ezetimiba poderá evitar a ocorrência de infarto do miocárdio, morte por doenças cardíacas, AVC e revascularização em portadores de DRC (~ 6.000 pacientes pré-dialíticos e ~3.000 dialíticos). O estudo avaliará também o efeito da combinação de ezetimiba e sinvastatina sobre o LDL-C, comparado com sinvastatina isoladamente. O estudo SHARP será capaz de estudar outros possíveis efeitos da redução do colesterol, inclusive se essa redução é capaz de retardar a necessidade de diálise em portadores de DRC. Por fim, como uma baixa concentração de HDL-C é a mais proeminente anormalidade lipídica na DRC, os agentes que elevam significativamente o HDL-C, como inibidores da proteína de transferência de colesterol esterificado, são particularmente promissores22. Grandes estudos clínicos estão sendo realizados atualmente na população em geral para testar o conceito de que a elevação dos níveis de HDL-C reduz as taxas de eventos cardiovasculares. A Tabela 1 e a Figura 4 apresentam as diretrizes atuais que fundamentam as metas lipídicas15.

Novos fatores de risco para doença coronariana

Homocisteinemia

A homocisteína (Hcy), um produto do metabolismo da metionina, aumenta de 2 a 4 vezes em portadores de DRC, uma vez que a excreção tubular renal normalmente responde por 70% da depuração da Hcy23. Quando a TFGe cai abaixo de 60 ml/min/1,73 m2, os níveis de Hcy, como era de esperar, sobem. Além disso, os níveis médios de Hcy aumentam de 14% a 20% nos portadores de DRC com DCV, em relação aos que não têm DCV23. Em pacientes com níveis elevados de Hcy, a taxa de eventos cardiovasculares aumenta de 3 a 4 vezes, e a taxa de eventos cerebrovasculares, 10,9 vezes24. Os níveis de Hcy correlacionam-se inversamente com os níveis de folato eritrocitário. Conseqüentemente, doses supraterapêuticas de ácido fólico (5 a 20 mg diariamente) e vitamina B12, ambos componentes do metabolismo da hemocisteína, podem reduzir os níveis de Hcy em até 20% a 55% em portadores de DRCT25. Estudos clínicos realizados recentemente na população em geral indicam que a redução dos níveis de homocisteína com as vitaminas mencionadas acima não diminui as taxas de eventos cardiovasculares26. Dados recentes de portadores de DRC também confirmam esse conceito27. Portanto, apesar dos dados epidemiológicos e fisiopatológicos sobre homocisteína e DCV, ao que parece essa proteína não será um alvo clínico no futuro.

Lipoproteína (a)

Os níveis de lipoproteína (a) [Lp(a)] aumentam 43% em pacientes em terapia renal substitutiva (TRS), comparado com a população em geral28. Além disso, os portadores de DRC têm níveis mais elevados de isoformas de baixo peso molecular, cujas características aterogênicas são ainda mais acentuadas. A Lp(a) é elevada em 64% dos pacientes em TRS que têm DCV, em comparação com 3,8% dos que não têm DCV29. O suposto mecanismo aterogênico da Lp(a) abrange produção de macrófagos espumosos, inibição da fibrinólise e efeitos adversos sobre a reatividade vascular dependente do endotélio. Estudos preliminares demonstram que os níveis de Lp(a) podem ser reduzidos com niceritrol (um pró-fármaco da niacina), plasmaférese e transplante renal30. Além disso, derivados pirazólicos, como os agonistas parciais dos receptores de ácido nicotínico, podem ser os futuros alvos terapêuticos para a redução dos níveis de Lp(a)31.

Estressse oxidativo

O estresse oxidativo foi implicado em duas áreas cardiovasculares básicas: deficiência da função endotelial e aceleração do acúmulo de lipídios na placa aterosclerótica32. Portadores de DRC e DRCT sofrem estresse oxidativo considerável, manifestado por uma abundância de produtos da glicosilação e proteínas oxidadas, como LDL-C (Fig. 5). O estresse oxidativo tem profundos efeitos aterogênicos, pois espécies de oxigênio reativo combinam-se com óxido nítrico, causando disfunção endotelial. Estudos preliminares realizados em portadores de DRCT demonstraram que a N-acetilcisteína reduz os níveis de LDL-C oxidado em até 76% e os desfechos compostos de infarto miocárdio não-fatal, morte por causas cardiovasculares, revascularização e AVC isquêmico em até 40%. Embora os antioxidantes não tenham reduzido os eventos cardiovasculares na população em geral, estudos clínicos sobre o uso de antioxidantes em portadores de DRCT relataram reduções na morbimortalidade33. O uso mais promissor dos antioxidantes é na prevenção de doença renal aguda causada por nefropatia induzida por contraste. Nessa aplicação, os estudos clínicos demonstraram que o tratamento com N-acetilcisteína ou ácido ascórbico antes e depois da exposição ao contraste reduz a taxa de lesão renal nos pacientes de risco34,35.

Disfunção endotelial

O endotélio vascular é o maior órgão do corpo humano, e o controle parácrino local da função endotelial parece ser importantíssimo para a saúde e a doença vascular. Pacientes com DRC têm níveis aumentados de dimetil-arginina assimétrica, um inibidor da NO síntase, e níveis diminuídos correspondentes de óxido nítrico, um potente vasodilatador coronariano e importante fator local na função endotelial36. Outras anormalidades na DRC são elevada produção de endotelina e menor expressão de trombomodulina. O resultado final é deficiência da reserva de fluxo coronariano e da microcirculação miocárdica. A hiperativação do SRA anula ainda mais as ações do óxido nítrico, inibindo a vasodilatação dependente do endotélio e acelerando a progressão inexorável da doença coronariana (Fig. 5). É importante observar que, no processo de correção da anemia com proteínas que estimulam a eritropoese (eritropoetina, darbepoetina) mediante suplementação de ferro, os níveis de dimetil-arginina sobem ainda mais, aumentado a deficiência de óxido nítrico37. Os resultados dos estudos clínicos sobre correção da anemia na vigência de DRC indicaram que, quando os níveis de hemoglobina foram elevados para níveis próximos do normal, houve um aumento das taxas de eventos cardiovasculares38,39. Portanto, parece que a correção da anemia, devido aos seus efeitos adversos sobre a função endotelial, anemia ou hemoglobina não será um alvo terapêutico para DCV na DRC.

Fator de transformação de crescimento

O fator de transformação de crescimento beta–1 (TGF-ß1) tem efeitos pleiotrópicos, como inibição da proliferação de células musculares lisas e da migração de monócitos e macrófagos, além de exercer um efeito protetor direto sobre o endotélio vascular. Em portadores de DRCT, os níveis séricos de TGF-ß1 são reduzidos em comparação com a população em geral, o que pode contribuir para uma aceleração do processo aterosclerótico. Os níveis de TGF-ß1 são mais baixos em portadores de DRC que têm DCV ou doença arterial periférica. Além disso, pacientes com doença coronariana triarterial têm reduções ainda maiores de TGF-ß1 sérico. Para cada redução de 1 ng/ml nos níveis de TGF-ß1 parece haver um aumento correspondente (9%) na taxa de eventos cardiovasculares40. Reduções do TGF-ß1 também foram associadas com doença óssea41. Entretanto, estudos de aterosclerose indicam que a regulação do TGF-ß1 é alterada pelas citocinas, estando, portanto, implicada na patogênese da doença vascular42. Até que essa proteína sinalizadora seja melhor compreendida, esses dados indicam que o TGF-ß1 não deverá ser um alvo terapêutico no futuro próximo.

Inflamação crônica

Adiposidade excessiva, principalmente gordura intra-abdominal, acarreta níveis elevados de reagentes positivos de fase aguda, como proteína C reativa (PCR), fibrinogênio, ferritina, interleucina-6 (IL-6) e Lp(a)43. Além disso, há uma redução correspondente nos reagentes negativos de fase aguda, como albumina, pré-albumina, colesterol e apolipoproteínas A1 e B. Secretada pelos adipócitos, a IL-6 induz potencialmente a síntese hepática de PCR, que se liga ao receptor Fc da proteína imunoglobulina e, subseqüentemente, ativa a cascata do complemento. É comum ocorrer inflamação crônica em portadores de DRCT em conseqüência de doenças intercorrentes, como glomerulonefrite e infecção, bem de como fatores específicos à terapia renal substitutiva (TRS), como endotoxinas transmitidas pela água e membranas dialíticas bioincompatíveis44. Nível sérico elevado de PCR é um dos maiores preditores de mortalidade nos pacientes em terapia renal substitutiva, e indica um risco de quatro a seis vezes maior de morte por doenças cardiovasculares45. Além de níveis anormais de PCR, os portadores de DRCT têm uma probabilidade 10,6 vezes maior de apresentar níveis elevados de fibrinogênio como parte da resposta da fase aguda, o que pode causar maior viscosidade plasmática, lesão endotelial e trombose. Como mencionado acima, a obesidade sobreposta, pela produção de IL-6, estimula a produção hepática de PCR e agrava ainda mais o estado inflamatório sistêmico. A plasmaférese mostrou-se eficaz na redução do fibrinogênio, um reagente de fase aguda, nos portadores de DRCT. Embora os fatores inflamatórios possam ser levemente elevados nos pacientes com função renal normal, eles são desproporcionalmente altos em portadores de DRC e devem ser tratados com terapia de aspirina e estatina46. Vale ressaltar que o método isolado mais eficaz para reduzir a PCR consiste em diminuir a adiposidade abdominal por meio de emagrecimento47.

Calcificação coronariana

Pacientes em TRS têm escores de calcificação coronariana muito superiores aos da população geral, inclusive de pacientes mais jovens. A ocorrência de calcificação coronariana, determinada por tomografia computadorizada, é observada em 88% dos portadores de DRCT na faixa de 20 a 30 anos de idade, em contraste com 5% dos controles da mesma idade48. além disso, os níveis séricos de cálcio e fosfato, bem como de lipídios, interagem, exercendo um impacto significativo na calcificação vascular49. Portadores de DRCT tratados com quelantes de fosfato isentos de cálcio apresentaram menor propensão a ter calcificação vascular no interior das artérias coronárias (0 versus 37%, p = 0,03) e aorta torácica (0 versus 75%, p = 0,01) após um período de acompanhamento de 52 semanas, em comparação com portadores de DRCT tratados com quelantes de fosfato à base de cálcio50. Houve uma grande redução nos níveis finais de LDL-C com a administração de sevelamer, comparado com quelantes à base de cálcio, 65 vs. 103 mg/dl, respectivamente, p < 0,0001. Esse resultado é compatível com as conhecidas propriedades seqüestradoras de ácidos biliares do sevelamer. Conseqüentemente, a progressão de CAC foi atenuada com o sevelamer, sem diferenças no produto de cálcio e fósforo (CPP) ou no paratormônio (PTH), indicando que a alteração na calcificação das artérias coronárias (CAC) estava mais relacionada com a redução do LDL-C. Embora a calcificação vascular não possa ser revertida com as terapias atuais, parece que a redução do LDL-C com sevelamer e estatinas atenua a sua progressão em seres humanos. Em um estudo de 66 indivíduos acompanhados durante um período sem tratamento com estatina e depois durante tratamento com doses orais de cerivastatina 0,3 mg uma vez ao dia, a mediana da mudança relativa global anualizada foi significantemente maior no intervalo sem tratamento, em comparação com o período de tratamento (25% vs. 8,8%, p < 0,0001)51. A mudança relativa anualizada no escore de CAC em 32 pacientes que atingiram níveis de LDL-C < 100 mg/dl diminuiu de 27% para –3,4% (p < 0,0001). Callister e colegas descreveram 149 pacientes com DAC, dos quais 105 estavam tomando estatinas e foram submetidos a estudos de tomografia computadorizada por feixe de elétrons no início do estudo e durante o acompanhamento aos 12 a 15 meses52.

O conceito de redução nos níveis de LDL-C e estabilização da aterosclerose coronariana foi estendido no estudo DCOR (Dialysis Clinical Outcomes Revisited), o maior estudo clínico realizado na população de hemodiálise. O estudo de três anos envolvendo mais de 2.100 pacientes comparou a diferença nos desfechos de mortalidade e morbidade entre pacientes tratados com cloridrato de sevelamer e pacientes tratados com quelantes de fosfato à base de cálcio. Apesar da redução no LDL-C observada com o sevelamer, não houve redução na mortalidade entre os grupos de tratamento (9% de redução do risco relativo com o sevelamer, p = 0,30)53. Portanto, a estabilização na progressão da CAC pode ser um benefício da redução do LDL-C; na DRCT não parece estar relacionada com alterações na mortalidade desse grupo. Os últimos resultados foram provenientes do "4D Trial" (Deutsche Diabetes Dialyse Studie), em que 1.255 portadores de DM tipo 2 e DRC foram randomizados para receber atorvastatina 20 mg via oral diariamente ou placebo durante uma mediana de 4 anos54. A estatina reduziu com eficácia o LDL-C sérico mediano em até 42% durante todo o período do estudo. Entretanto, o desfecho composto primário - definido como morte por doenças cardíacas, IM não-fatal e AVC fatal e não-fatal – foi reduzido apenas em até 8% com atorvastatina, p = 0,37. Os pesquisadores do 4D concluíram que os resultados negativos podem ter sido conseqüência das doenças cardiovasculares avançadas nos portadores de doença renal crônica e pelo fato de a terapia com estatina ter sido iniciada tarde demais. Com base nos estudos DCOR e 4D, parece que a redução do LDL-C na DRCT não exerce impacto sobre os eventos cardiovasculares ou a mortalidade, por causa da doença avançada presente na época em que a DRCT, se desenvolve, dos mecanismos cardiovasculares que competem com os eventos terminais na DRCT (arritmias não-isquêmicas, bradicardia, etc), e das elevadas taxas de fontes de mortalidade não-cardiovasculares (sépsis, tromboembolia venosa, etc).

Agregabilidade plaquetária

A uremia causa redução da agregação plaquetária55. Em portadores de DRCT, a exposição à heparina, membranas dialíticas bioincompatíveis e derivações arteriovenosas pode resultar em um aumento sobreposto da agregação plaquetária. Efeitos semelhantes sobre a agregação plaquetária foram demonstrados em pacientes que estejam se submetendo à diálise peritoneal ambulatorial contínua (DPAC) e portadores de DRC com hipertrigliceridemia. Não obstante, muitos portadores de DRC que correm o risco de desenvolver DCV não recebem terapia com antiagregantes plaquetários, em vista das preocupações relacionadas com disfunção plaquetária e a possibilidade de complicações hemorrágicas. A combinação de produção excessiva de trombina e menor agregabilidade plaquetária faz com que o portador de DRC corra o risco de ter, concomitantemente, eventos trombóticos e hemorragia. Em geral, recomenda-se uma dose baixa de aspirina diariamente aos portadores de DRC, uma vez que seu risco é considerado equivalente ao da DCV. Novas fontes de dados indicam que, no portador de DRC com síndrome coronariana aguda, a bivalirudina pode ser o agente antitrombótico com melhor relação entre benefício/risco de hemorragia56.

Terapias cardioprotetoras

Os estudos têm demonstrado sistematicamente que os portadores de DRC que se apresentam com infarto agudo do miocárdio são os que têm menor probabilidade de receber terapias convencionais. Por exemplo, a probabilidade de portadores de DRCT receberem medicamentos cardioprotetores, como aspirina, heparina, betabloqueadores e inibidores da enzima conversora de angiotensina, é menor; além disso, eles têm uma probabilidade 51% menor de receber terapia de reperfusão para infarto agudo do miocárdio do que os pacientes com função renal normal57. Em geral, pacientes com DRC tem uma maior redução relativa de risco com aspirina, betabloqueadores, inibidores da enzima conversora de angiotensina (IECA), inibidores de glicoproteína IIb/IIIa e terapias hipolipemiantes, comparado com a população em geral, após um evento coronariano agudo. É preciso que sejam envidados esforços no sentido de melhorar a qualidade dos cuidados médicos dispensados a cardiopatas com DRC, e os futuros estudos clínicos randomizados sobre as terapias atuais deverão ser direcionados para essa população de risco58.

Conclusão

A confluência de doença cardíaca e doença renal levou os pesquisadores a analisar novas abordagens à aterosclerose. Sabe-se que portadores de doença renal têm alta prevalência de DCV e suas seqüelas associadas, fato que é explicado apenas parcialmente pelos fatores de risco cardiovasculares tradicionais, como hipertensão, DM e dislipidemia. Novos fatores de risco de DVC em portadores de DRC parecem desempenhar um papel importantíssimo na aceleração do processo aterosclerótico. A compreensão dos mecanismos desses novos fatores poderá levar ao desenvolvimento de terapias específicas tanto para os portadores de DRC como para a população em geral.

Referências

1. McCullough PA. Cardiorenal risk: an important clinical intersection. Rev Cardiovasc Med 2002;3:71-6.

2. Luke RG. Chronic renal failure--a vasculopathic state. N Engl J Med 1998;339:841-3.

3. Collins AJ, Li S, Ma JZ, Herzog C. Cardiovascular disease in end-stage renal disease patients. Am J Kidney Dis 2001;38:S26-S29.

4. Foley RN, Parfrey PS, Sarnak MJ. Epidemiology of cardiovascular disease in chronic renal disease. J Am Soc Nephrol 1998;9:S16-S23.

5. Foley RN, Parfrey PS, Sarnak MJ. Clinical epidemiology of cardiovascular disease in chronic renal disease. Am J Kidney Dis 1998;32:S112-S119.

6. Filler G, Bokenkamp A, Hofmann W, Le Bricon T, Martinez-Bru C, Grubb A. Cystatin C as a marker of GFR--history, indications, and future research. Clin Biochem. 2005; 38(1):1-8.

7. McCullough PA, Brown WW, McGill JB, Collins AJ, Chen SC, Li S, Singh AK, Narva AS, Herman WH, Bakris GL, Jurkovitz CT, Norris KC, Pergola P, Klag MJ, for the KEEP Investigators. Independent components of chronic kidney disease as a cardiovascular risk factor; results from the Kidney Early Evaluation Program (KEEP). J Am Coll Cardiol 2005;45(3)424A.

8. Zalesin KC, McCullough PA. Bariatric surgery for morbid obesity: risks and benefits in chronic kidney disease patients. Adv Chronic Kidney Dis. 2006; 13(4):403-17

9. Nori Janosz K, Koenig K, Leff C, Miller W, McCullough P. How much weight needs to be lost to resolve type 2 diabetes? Obesity Research 2005;13, A59 (229-P

10. Painter PL, Hector L, Ray K, et al. Effects of exercise training on coronary heart disease risk factors in renal transplant recipients. Am J Kidney Dis 2003;42:362-9.

11. Prichard S. Risk factors for coronary artery disease in patients with renal failure. Am J Med Sci 2003;325:209-13.

12. Wierzbicki AS. Rimonabant: endocannabinoid inhibition for the metabolic syndrome. Int J Clin Pract. 2006; 60(12):1697-1706.

13. Lamounier-Zepter V, Bornstein SR, Ehrhart-Bornstein M. Mechanisms of obesity-related hypertension. Horm Metab Res. 2004; 36(6):376-80.

14. Staessen JA, Li Y, Richart T. Oral renin inhibitors. Lancet. 2006; 368(9545):1449-56.

15. Grundy SM, Cleeman JI, Merz CN, Brewer HB Jr, Clark LT, Hunninghake DB, Pasternak RC, Smith SC Jr, Stone NJ; National Heart, Lung, and Blood Institute; American College of Cardiology Foundation; American Heart Association. Implications of recent clinical trials for the National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III guidelines. Circulation. 2004; 110(2):227-39. Review. Erratum in: Circulation. 2004; 110(6):763.

16. Nori Janosz KE, Miller WM, Odom J, Lillystone M, McCullough PA. Optimal diabetes management during medical weight loss for cardiovascular risk reduction. Expert Rev Cardiovasc Ther. 2005; 3(4):761-75.

17. Purnell JQ, Weyer C. Weight effect of current and experimental drugs for diabetes mellitus: from promotion to alleviation of obesity. Treat Endocrinol. 2003;2(1):33-47.

18. Avram MM, Fein PA, Antignani A, et al. Cholesterol and lipid disturbances in renal disease: the natural history of uremic dyslipidemia and the impact of hemodialysis and continuous ambulatory peritoneal dialysis. Am J Med 1989;87:55N-60N

19. Yerkey MW, Kernis SJ, Franklin BA, Sandberg KR, McCullough PA. Renal dysfunction and acceleration of coronary disease. Heart. 2004; 90(8):961-6.

20. Fried LF, Orchard TJ, Kasiske BL. Effect of lipid reduction on the progression of renal disease: a meta-analysis. Kidney Int. 2001; 59(1):260-9.

21. Vidt DG, Harris S, McTaggart F, Ditmarsch M, Sager PT, Sorof JM. Effect of short-term rosuvastatin treatment on estimated glomerular filtration rate. Am J Cardiol. 2006; 97(11):1602-6. Epub 2006 Apr 7.

22. Schaefer EJ, Asztalos BF. Cholesteryl ester transfer protein inhibition, high-density lipoprotein metabolism and heart disease risk reduction. Curr Opin Lipidol. 2006;17(4):394-8.

23. Bachmann J, Tepel M, Raidt H, et al. Hyperhomocysteinemia and the risk for vascular disease in hemodialysis patients. J Am Soc Nephrol 1995;6:121-5

24. Abdel-Raheem MM, Hebert B, Potti A, et al. Hyperhomocysteinemia and the risk of thromboembolic phenomenon in patients with chronic renal failure. Thromb Res 2002;105:299-302.

25. Bostom AG, Shemin D, Lapane KL, et al. High dose-B-vitamin treatment of hyperhomocysteinemia in dialysis patients. Kidney Int 1996;49:147-52.

26. Bleys J, Miller ER 3rd, Pastor-Barriuso R, Appel LJ, Guallar E. Vitamin-mineral supplementation and the progression of atherosclerosis: a meta-analysis of randomized controlled trials. Am J Clin Nutr. 2006; 84(4):880-7; quiz 954-5.

27. Gonin JM. Folic acid supplementation to prevent adverse events in individuals with chronic kidney disease and end stage renal disease. Curr Opin Nephrol Hypertens. 2005; 14(3):277-81.

28. Kronenberg F, Neyer U, Lhotta K, et al. The low molecular weight apo(a) phenotype is an independent predictor for coronary artery disease in hemodialysis patients: a prospective follow-up. J Am Soc Nephrol 1999;10:1027-36.

29. Docci D, Manzoni G, Bilancioni R, et al. Serum lipoprotein(a) and coronary artery disease in uremic patients on chronic hemodialysis. Int J Artif Organs 1994;17:41-5.

30. Nakahama H, Nakanishi T, Uyama O, et al. Niceritrol reduces plasma lipoprotein(a) levels in patients undergoing maintenance hemodialysis. Ren Fail 1993;15:189-93.

31. van Herk T, Brussee J, van den Nieuwendijk AM, van der Klein PA, IJzerman AP, Stannek C, Burmeister A, Lorenzen A. Pyrazole derivatives as partial agonists for the nicotinic acid receptor. J Med Chem. 2003; 46(18):3945-51.

32. Roberts MA, Hare DL, Ratnaike S, Ierino FL. Cardiovascular biomarkers in CKD: pathophysiology and implications for clinical management of cardiac disease. Am J Kidney Dis. 2006; 48(3):341-60.

33. Tepel M, van der GM, Statz M, et al. The antioxidant acetylcysteine reduces cardiovascular events in patients with end-stage renal failure: a randomized, controlled trial. Circulation 2003;107:992-5.

34. Marenzi G, Assanelli E, Marana I, Lauri G, Campodonico J, Grazi M, De Metrio M, Galli S, Fabbiocchi F, Montorsi P, Veglia F, Bartorelli AL. N-acetylcysteine and contrast-induced nephropathy in primary angioplasty. N Engl J Med. 2006; 354(26):2773-82.

35. Spargias K, Alexopoulos E, Kyrzopoulos S, Iokovis P, Greenwood DC, Manginas A, Voudris V, Pavlides G, Buller CE, Kremastinos D, Cokkinos DV. Ascorbic acid prevents contrast-mediated nephropathy in patients with renal dysfunction undergoing coronary angiography or intervention. Circulation. 2004 Nov 2;110(18):2837-42. Epub 2004 Oct 18. Erratum in: Circulation. 2005 Jan 25;111(3):379.

36. Becker BN, Himmelfarb J, Henrich WL, Hakim RM. Reassessing the cardiac risk profile in chronic hemodialysis patients: a hypothesis on the role of oxidant stress and other non-traditional cardiac risk factors. J Am Soc Nephrol 1997;8:475-86.

37. Scalera F, Kielstein JT, Martens-Lobenhoffer J, Postel SC, Tager M, Bode-Boger SM. Erythropoietin increases asymmetric dimethylarginine in endothelial cells: role of dimethylarginine dimethylaminohydrolase. J Am Soc Nephrol. 2005;16(4):892-8. Epub 2005 Feb 23.

38. Singh AK, Szczech L, Tang KL, Barnhart H, Sapp S, Wolfson M, Reddan D; CHOIR Investigators. Correction of anemia with epoetin alfa in chronic kidney disease. N Engl J Med. 2006; 355(20):2085-98.

39. Drueke TB, Locatelli F, Clyne N, Eckardt KU, Macdougall IC, Tsakiris D, Burger HU, Scherhag A; CREATE Investigators. Normalization of hemoglobin level in patients with chronic kidney disease and anemia. N Engl J Med. 2006; 355(20):2071-84.

40. Stefoni S, Cianciolo G, Donati G, et al. Low TGF-beta1 serum levels are a risk factor for atherosclerosis disease in ESRD patients. Kidney Int 2002;61:324-35.

41. Kanaan RA, Kanaan LA. Transforming growth factor beta1, bone connection. Med Sci Monit. 2006; 12(8):RA164-9. Epub 2006 Jul 12.

42. Andreotti F, Porto I, Crea F, Maseri A. Inflammatory gene polymorphisms and ischaemic heart disease: review of population association studies. Heart. 2002 Feb;87(2):107-12.

43. Tracy RP. Inflammation, the metabolic syndrome and cardiovascular risk. Int J Clin Pract Suppl. 2003; (134):10-7.

44. Panichi V, De Pietro S, Andreini B, et al. Cytokine production in haemodiafiltration: a multicentre study. Nephrol Dial Transplant 1998;13:1737-44.

45. Westhuyzen J, Healy H. Review: Biology and relevance of C-reactive protein in cardiovascular and renal disease. Ann Clin Lab Sci 2000;30:133-43.

46. McCullough PA. Cardiovascular disease in chronic kidney disease from a cardiologist’s perspective. Curr Opin Nephrol Hypertens. 2004; 13(6):591-600. NLM CIT. ID: 15483448

47. Miller WM, Nori Janosz KE, Yanez J, McCullough PA. Effects of weight loss and pharmacotherapy on inflammatory markers of cardiovascular disease. Expert Rev Cardiovasc Ther. 2005 Jul;3(4):743-59.

48. Goodman WG, Goldin J, Kuizon BD, et al. Coronary-artery calcification in young adults with end-stage renal disease who are undergoing dialysis. N Engl J Med 2000;342:1478-83.

49. McCullough PA. Effect of lipid modification on progression of coronary calcification. J Am Soc Nephrol. 2005; 16 Suppl 2:S115-9.

50. Chertow GM, Burke SK, Raggi P. Sevelamer attenuates the progression of coronary and aortic calcification in hemodialysis patients. Kidney Int 2002;62:245-52.

51. Achenbach S, Ropers D, Pohle K, Leber A, Thilo C, Knez A, Menendez T, Maeffert R, Kusus M, Regenfus M, Bickel A, Haberl R, Steinbeck G, Moshage W, Daniel WG. Influence of lipid-lowering therapy on the progression of coronary artery calcification: a prospective evaluation. Circulation 2002; 106: 1077-82

52. Callister TQ, Raggi P, Cooil B, Lippolis NJ, Russo DJ. Effect of HMG-CoA reductase inhibitors on coronary artery disease as assessed by electron-beam computed tomography. N Engl J Med. 1998; 339(27):1972-8.

53. Suki W, Zabaneh R, Cangiano J, et al. The DCOR trial - a prospective, randomized trial assessing the impact on outcomes of sevelamer in dialysis patients. Amer Soc Nephrol Renal Week 2005; November 8-13, 2005; Philadelphia, Pennsylvania. Abstract PO745.

54. Wanner C, Krane V, Marz W, Olschewski M, Mann JF, Ruf G, Ritz E; German Diabetes and Dialysis Study Investigators. Atorvastatin in patients with type 2 diabetes mellitus undergoing hemodialysis. N Engl J Med. 2005 Jul 21;353(3):238-48. Erratum in: N Engl J Med. 2005;353(15):1640.

55. Escolar G, Diaz-Ricart M, Cases A. Uremic platelet dysfunction: past and present. Curr Hematol Rep. 2005; 4(5):359-67.

56. Chew DP, Bhatt DL, Kimball W, Henry TD, Berger P, McCullough PA, Feit F, Bittl JA, Lincoff AM. Bivalirudin provides increasing benefit with decreasing renal function: a meta-analysis of randomized trials. Am J Cardiol. 2003; 92(8):919-23.

57. McCullough PA. Why is chronic kidney disease the "spoiler" for cardiovascular outcomes? J Am Coll Cardiol. 2003 Mar 5;41(5):725-8.

58. Go AS, Chertow GM, Fan D, McCulloch CE, Hsu CY. Chronic kidney disease and the risks of death, cardiovascular events, and hospitalization. N Engl J Med. 2004; 351(13):1296-305.

Peter A. McCullough, M.D., M.P.H.

Division of Nutrition and Preventive Medicine - William Beaumont Hospital

4949 Coolidge Highway

Royal Oak, MI 48073 - USA

E-mail:

pmccullough@beaumont.edu

Review Article Cardiorenal intersection: crossroads to the future

REVIEW ARTICLE

Cardiorenal intersection: crossroads to the future

Peter A. McCullough, MD, MPH, FACC, FACP, FCCP, FAHA

Department of Medicine, Divisions of Cardiology, Nutrition and Preventive Medicine, William Beaumont Hospital, Royal Oak, MI - USA

Mailing Address

Key words: Cardiovascular disease, chronic kidney disease, atherosclerosis, microalbuminuria, hypertension, nephropathy, diabetes, left ventricular hypertrophy, heart failure, aortic sclerosis, mitral annular calcification, cardiac arrhythmias.

The pandemic of obesity is driving secondary epidemics of type 2 diabetes, dysmetabolic syndrome, and hypertension. This results in increasing numbers of patients with renal disease and coronary atherosclerosis. Chronic kidney disease accelerates the course of coronary artery disease, independent from conventional cardiac risk factors. In addition, chronic kidney disease is associated with left ventricular hypertrophy and myocardial fibrosis, aortic and mitral valvular disease, and both atrial and ventricular arrhythmias. As a result, for patients on hemodialysis, sudden unexplained death is common and often attributed to heart disease. This article reviews the evidence for accelerated atherosclerotic heart disease in the presence of renal disease and highlights new diagnostic and therapeutic targets at these crossroads.

Accelerated atherogenesis in Cronic Kidney Disease

As adult populations age in the coming decades, the rates of virtually all chronic diseases are expected to rise. Currently, tens of millions of persons worldwide have combined cardiovascular disease (CVD) and chronic kidney disease (CKD)1. In the United States alone, over 300,000 individuals are on renal replacement therapy (RRT), which confers a 5 to 40-fold increased risk of fatal cardiovascular events2-5. CKD is commonly defined as an estimated glomerular filtration rate (eGFR) < 60 ml/min/1.73 m2, or the presence of an elevated urinary albumin to creatinine ratio > 30 mg/g on a spot urine sample. A reduction in eGFR below that expected for age is a surrogate for reduced renal parenchymal mass and a partial loss of normal regulatory functions such regulation of blood pressure, erythropoiesis, and other vasculoprotective processes resulting in higher adjusted rates of CVD events in populations (Fig. 1). A new measure of renal filtration function is cystatin-C, a cysteine protease inhibitor produced by all nucleated cells which is freely filtered and completely reabsorbed at the level of the proximal tubule. This blood test has recently been cleared by the US FDA as a new measure of renal filtration function in addition to serum creatinine and blood urea nitrogen6. Microalbuminuria is a reflection of endothelial and vascular injury at the level of the glomeruli and is associated with all vascular risk factors that relate to vessel damage (Fig. 2). Thus these two measures reflect different aspects of cardiorenal risk7. Although conventional risk factors such as hypertension, diabetes mellitus (DM) and dyslipidemia are commonly associated with CKD and its attendant long-term CVD morbidity, these risk factors alone do not fully explain the prevalence of CVD in this population. Novel risk factors such as homocysteinemia (Hcy), elevated lipoprotein (a) [Lp(a)], oxidative stress, endothelial dysfunction, anemia, diminished transforming growth factor-ß1 (TGF-ß1), chronic inflammation and vascular calcification are increasingly linked to accelerated rates of atherogenesis in the setting of CKD.

Increased conventional CVD risk factors in CKD

Lifestyle and diet

Given the clustering of risk factors associated with obesity and type 2 DM, excess adiposity due to a sedentary lifestyle and poor dietary habits, including an excessive intake of sugars, simple carbohydrates, and saturated fats, is common among patients with, at early CKD. It is now widely recognized that the CKD that develops in the setting of DM begins to become manifest at the dysmetabolic syndrome stage of disease. Excess adiposity and its related increased levels of inflammatory factors have been implicated in an "obesity-related glomerulopathy"8. This form of glomerulopathy is recognized by the presence of microalbuminuria with preserved renal filtration function and is reversible with significant weight loss. Weight reduction has also been shown to markedly improve blood glucose control and, in some cases, result in the apparent resolution of DM9. Moreover, exercise training programs can improve the conventional cardiac risk profile of renal transplant recipients10. Although there have been no prospective, comparative studies of diet and lifestyle changes on CVD outcomes in patients with CKD, normalization of body weight and fat stores, reduction in sodium intake, and regular aerobic exercise would be expected to have a salutary impact on this escalating patient population (Tab. 1). Given the expected higher rates of novel risk factors including endothelial dysfunction, oxidative stress and inflammation, intensive lifestyle modification, including dietary changes and regular aerobic exercise, may reduce the incidence of CVD in this population11. In addition, any therapeutic agent that causes even a mild reduction in adiposity can be expected to have significant favorable effects on systemic inflammatory factors, insulin sensitivity, blood pressure, and lipids. One such therapy is rimonabant, an endocanniboid receptor antagonist which has been demonstrated to induce a modest weight loss in the overweight and mildly obese populations tested thus far. This drug works by reducing the hunger stimulus of endogenous canniboid-like substances in the central nervous system. Unfortunately, when the drug is stopped, the weight is predictably regained12.

Hypertension

As renal function worsens, the blood pressure predictably rises and becomes more difficult to control. The renin-angiotensin system (RAS) and sympathetic nervous system are aberrantly activated, resulting in increased afterload, left ventricular enlargement, greater myocardial oxygen consumption, and augmented sheer stress at the endothelial level in patients with CKD13. Opportunities for modulation of the RAS within the vascular tree occur at several points (Fig. 3). Additionally, many CKD patients with hypertension develop left ventricular hypertrophy (LVH), resulting in an increased myocardial mass to endothelial surface area, and an unfavorable myocardial oxygen supply and demand relationship. Hyperactivation of the RAS leads to expression of oxidized low-density lipoprotein receptors and acceleration of atherosclerosis (Fig 3). As eGFR declines, systemic blood pressure rises causing greater sheer stress, increased risk of plaque rupture, and episodic coronary occlusion. Consequently, blood pressure control to a target systolic blood pressure < 130 mmHg (ideally < 120 mmHg) is currently recommended (Tab. 1). Since both the RAS and the sympathetic nervous systems are hyperactivated in CKD, the most promising therapeutic agent for future use beyond currently available angiotensin converting enzyme inhibitors, beta-adrenergic receptors blockers, and angiotensin II receptor antagonists, is the renin inhibitor aliskiren14. Since the sympathetic nervous system triggers the release of renin from the juxtaglomerular cells in the kidney, binding renin and impeding its conversion of angiotensinogen to angiotensin I could have a significant favorable impact in patients with CKD.

Diabetes Mellitus

Diabetes and hypertension often develop at the same time in patient who will later develop CKD. Over 40% of end-stage kidney disease (ESKD) is secondary to diabetic nephrosclerosis, and 48 to 57% of patients with DM have overt diabetic nephropathy1. Patients with DM have significantly elevated levels of serum insulin, a potent growth factor for atherosclerosis, in addition to a dyslipidemic state. The epidemic of DM so measurably impacts CVD that the most recent National Cholesterol Education Program (NCEP) adult treatment panel guidelines (ATP-III) listed DM as a CVD equivalent, and recommend treating afflicted patients accordingly to even lower target levels of low-density lipoprotein cholesterol (LDL-C)15. In those with excess adiposity and type 2 DM, weight reduction is the intervention of choice to improve or resolve the diabetic condition9. Optimal glycemic control (glycohemoglobin < 6 %) has been shown to reduce microvascular events (retinopathy) and, along with blood pressure lowering, decrease the incidence of macrovascular events (myocardial infarction, stroke, and CVD death) in patients with type 1 or type 2 DM. Currently available agents in the United States which have consistently demonstrated a mild (2-4 kg) drop in weight as a side-effect include alpha-glucosidase inhibitors, metformin, and exenatide16. Forms of insulin that appear to be weight neutral are the very long acting glargine insulin and detemir insulin. Importantly, all shorter acting forms of insulin and thiazolidinediones cause increases in adiposity and despite better glucose control and possible other favorable CVD effects, the weight gain is a strong deterrent to their use in the obese patient17.

Dyslipidemias

The uremic environment affects multiple areas of lipoprotein metabolism including an impairment of lipoprotein lipase. Dyslipidemias occur in up to 67% of CKD patients18. This patient population often demonstrates diminished levels of cardioprotective high-density lipoprotein cholesterol (HDL-C), and atherogenic elevations in triglycerides and LDL-C. In particular, CKD patients have heightened concentrations of apolipoproteins AIV and B48. Furthermore, uremic stress results in increased levels of oxidized LDL-C, a highly reactive and atherogenic species. Thus, it appears that hyperactivation of the RAS, elevated insulin levels, and the dyslipidemia of CKD work in concert to advance atherosclerosis at faster rates than in those with preserved renal function19. It is not surprising that the kidney as the most vascular organ is affected by the atherosclerotic process beyond the large renal artery and its major subbranches. Thus, diffuse endothelial dysfunction and atherosclerosis are believed to be part of the common pathophysiology in diabetic and non-diabetic CKD, particularly in older adults. A meta-analysis by Fried and co-workers published in 2001 in a total of 362 patients with CKD in small trials suggested that treatment of dyslipidemia was associated with a relative 1.9 ml/min/year benefit in sparing of eGFR compared to controls20. A recently published analysis from the Rosuvastatin Clinical Development Program analyzed the results pooled from 13 studies involving 3,956 patients treated with rosuvastatin or placebo. In those with an eGFR < 60 ml/min, there was a +2.8 ml/min improvement over 22 months21. The Study of Heart and Renal Protection (SHARP) is an ongoing, prospective, open-label randomized trial, n = 9,000, testing the treatment effect of lowering LDL-C in CKD. The main aim of this study is to test whether reducing blood cholesterol with a combination tablet, containing both simvastatin and ezetimibe, can prevent myocardial infarction, cardiac death, stroke, and revascularization in patients with CKD (~6,000 pre-dialysis and ~3,000 on dialysis). Additionally, the trial will test the effect on LDL-C of combining ezetimibe with simvastatin, as compared with simvastatin alone. The trial will also be able to study a number of other potential effects of lowering cholesterol, including whether it can delay the need for dialysis in CKD. Finally, since a low HDL-C is the most prominent lipid abnormality in CKD, agents that significantly raise HDL-C such as cholesterol ester transferase protein inhibitors are particularly promising22. Large trials are underway in the general population testing the concept of raising HDL-C to lower rates of incident CVD events. Current guidelines support the lipid targets given in Table 1 and depicted in Figure 415.

Novel coronary disease risk factors

Homocysteinemia

Homocysteine (Hcy), a product of methionine metabolism, is increased 2 to 4-fold in patients with CKD, as renal tubular excretion normally accounts for 70% of Hcy clearancew. When the eGFR drops below 60 ml/min/1.73 m2, Hcy is predictably elevated. Furthermore, mean Hcy levels are increased 14 to 20% in ESKD patients with CVD compared to those without23. Patients with elevated Hcy levels have a 3 to 4-fold increased CVD event rate and a 10.9-fold increased cerebrovascular event rate24. Hcy levels inversely correlate with red blood cell folate levels. Accordingly, supratherapeutic doses of folic acid (5 to 20 mg daily) and vitamin-B12, both components of Hcy metabolism, may decrease Hcy levels by 20 to 55% in ESKD patients25. Recent trials in the general population indicate that lowering homocysteine with the vitamins indicated above does not lower rates of CVD events26. Emerging data in patients with CKD also confirm this concept27. So despite the epidemiologic and pathophysiologic data on homocysteine and CVD, it appears that this protein will not be a clinical target in the future.

Lipoprotein (a)

Lipoprotein (a) [Lp(a)] levels are increased 43% in patients on RRT as compared with the general population28. In addition, CKD patients have higher levels of the low-molecular weight isoforms, which have even more pronounced atherogenic characteristics. Lp(a) is elevated in 64% of RRT patients with CVD in contrast to 3.8% of those without29. The putative atherogenic mechanism of Lp(a) includes macrophage foam cell production, inhibition of fibrinolysis, and adverse effects on endothelial-dependent vascular reactivity. Preliminary studies demonstrate that Lp(a) levels may be reduced with niceritrol (a niacin prodrug), plasma apheresis and renal transplantation30. In addition, pyrazole derivatives as partial agonists for the nicotinic acid receptor may be future therapeutic targets for decreasing Lp(a) levels31.

Oxidative stress

Oxidative stress has been implicated in two basic cardiovascular areas: impaired endothelial function and acceleration of lipid accumulation in atherosclerotic plaque32. Patients with CKD and ESKD experience significant oxidative stress manifested by abundant glycosylation products and oxidized proteins such as LDL-C (Fig. 5). Oxidative stress has profound atherogenic effects as reactive oxygen species combine with nitric oxide resulting in endothelial dysfunction. Preliminary studies in ESKD patients have demonstrated that N-acetylcysteine decreases the levels of oxidized LDL-C by 76%, and the composite end-points of non-fatal myocardial infarction, cardiovascular death, revascularization, and ischemic stroke by 40%. While antioxidants have not reduced CVD events in the general population, clinical trials of antioxidant use in ESKD patients reported reductions in morbidity and mortality33. The most promising use of antioxidants is in the prevention of acute renal failure due to contrast-induced nephropathy. In this application, clinical trials have demonstrated that pre- and post-contrast exposure treatment with N-acetylcysteine or ascorbic acid reduces the rate of kidney injury in those patients at risk34,35.

Endothelial dysfunction

The vascular endothelium is the body’s largest organ, and local paracrine control of endothelial function appears to be critical in vascular health and disease. Patients with CKD have increased levels of asymmetric dimethyl arginine, a nitric oxide synthase inhibitor, and correspondingly diminished levels of nitric oxide, a potent coronary vasodilator and an important local factor in endothelial function36. Other aberrancies of CKD include elevated endothelin production and reduced thrombomodulin expression. The end-result is impairment of coronary flow reserve and the myocardial microcirculation. Hyperactivation of the RAS further negates the actions of nitric oxide, inhibiting endothelium-dependent vasodilation, and hastening the inexorable progression of coronary disease (Fig 5). Of note, in the process of anemia correction with erythrocyte stimulating proteins (erythropoietin, darbepoetin) with supplemental iron, levels of asymmetric dimethyl arginine further elevated and there is an even greater impairment of nitric oxide37. Results of clinical trials of anemia correction in CKD indicate that near normalization of the hemoglobin level has resulted in higher rates of CVD events38,39. Thus it appears that anemia correction, because of its adverse effects on endothelial function, anemia or hemoglobin will not be a CVD therapeutic target in CKD.

Transforming growth factor

Transforming growth factor beta-1 (TGF-ß1) has pleiotropic effects which include inhibiting smooth muscle cell proliferation and monocyte-macrophage migration as well as providing a direct protective effect on the vascular endothelium. In ESKD patients, serum levels of TGF-ß1 are reduced as compared with the general population, and may result in accelerated atherosclerosis. TGF-ß1 levels have been shown to be reduced in CKD patients with CVD or peripheral arterial disease. Furthermore, patients with triple vessel coronary artery disease have even greater reductions of serum TGF-ß1. For every 1 ng/ml decrease in TGF-ß1 there appears to be a corresponding increase (~9%) in the CVD event rate40. In addition, decreases in TGF-ß1 have been linked to bone disease41. However, studies of atherosclerosis indicate that TGF-ß1 regulation is altered by cytokines and thus is implicated in the pathogenesis of vascular disease42. Until this cell signaling protein is better understood, these data suggest that TGF-ß1 is not likely to be a therapeutic target in the near future.

Chronic inflammation

Excess adiposity, particularly intra-abdominal fat results in increased serum levels of positive acute phase reactants such as C-reactive protein (CRP), fibrinogen, ferritin, interleukin-6 (IL-6) and Lp(a)43. In addition, there is a corresponding decrease in negative acute phase reactants such as albumin, prealbumin, cholesterol, and apolipoprotein A1 and B. Secreted by adipocytes, IL-6 potently induces hepatic synthesis of CRP, which binds to the Fc-receptor of the immunoglobulin protein, and subsequently activates the complement cascade. Chronic inflammation commonly occurs in ESKD as a result of intercurrent illnesses such as glomerulonephritis and infection, as well as RRT specific factors, including exposure to water-born endotoxins and bioincompatible dialysis membranes44. An elevated serum CRP level is one of the most powerful predictors of mortality in patients on RRT and portends a 4.6-fold increased risk of CVD death45. In addition to abnormal CRP levels, ESKD patients are 10.6-fold more likely to have elevated fibrinogen levels as part of the acute phase response, which may result in increased plasma viscosity, endothelial injury and thrombosis. As mentioned above, superimposed obesity, through the production of IL-6 stimulates hepatic production of CRP and further worsens the systemic inflammatory state. Plasma apheresis has been shown to effectively reduce the acute phase reactant fibrinogen in ESKD patients. While inflammatory factors may be slightly elevated in those with normal renal function, they are disproportionately high in CKD and should be treated with aspirin and statin therapy46. Importantly, the single most potent method for reducing CRP is reducing abdominal adiposity through weight loss47.

Coronary calcification

Patients on RRT have coronary calcification scores far exceeding those of the general population, including those found in younger patients. Coronary calcification as measured by computed tomography is present in 88% of ESKD patients between the ages of 20 and 30 years in contrast to 5% of age-matched controls48. In addition, serum calcium and phosphate levels as well and serum lipids interact to significantly impact vascular calcification49. ESKD patients on non-calcium based phosphate binders are less likely to have vascular calcification within the coronary arteries (0 versus 37%, p=0.03) and thoracic aorta (0 versus 75%, p=0.01) after a 52-week follow-up period as compared with ESKD patients on calcium-based phosphate binders50. There was a large reduction in the final LDL-C levels with sevelamer compared to calcium-based binders, 65 vs 103 mg/dl, respectively, p < 0.0001. This is consistent with the known bile-acid sequestrant properties of sevelamer. Accordingly, there was attenuation of progression of CAC with sevelamer with no differences in CPP or PTH, suggesting the change in CAC was more related to LDL-C reduction. While vascular calcification cannot be reversed with current therapies, it appears that LDL-C reduction with sevelamer and statins attenuates progression in humans. In a study of 66 subjects who were followed during a periods without statin treatment and then during treatment with cerivastatin 0.3 mg p.o. qd, the overall median annualized relative change was significantly higher in the untreated interval compared with the treated interval (25% vs 8.8%, P< 0.0001)51. The annualized relative change of the CAC score in 32 patients who achieved an LDL-C level of < 100 mg/dL decreased from 27% to -3.4% (P< 0.0001). Callister and colleagues reported on 149 patients with CAD, 105 of whom were taking statins, undergoing baseline and then follow-up electron beam computed tomography studies at 12-15 months52.

The concept of LDL-C reduction and stabilization of coronary atherosclerosis has been extended to the Dialysis Clinical Outcomes Revisited (DCOR) trial, the largest outcomes study ever conducted in the hemodialysis population. The three-year trial involving more than 2,100 patients compared the difference in mortality and morbidity outcomes for patients receiving sevelamer hydrochloride versus those using calcium-based phosphate binders. Despite the LDL-C reduction with sevelamer, there was no reduction in mortality between the treatment groups (9% relative risk reduction with sevelamer, p = 0.30)53. Thus stabilization of the progression of CAC may be a benefit of LDL-C reduction, in ESKD it does not appear to be related to changes in mortality in this group. The latest results came from the "4D Trial" (Deutsche Diabetes Dialyse Studie) where 1,255 type 2 DM patients with new ESKD were randomized to atorvastatin 20 mg p.o. qd or placebo for a median of 4 years54. The statin was effective in reducing the median serum LDL-C by 42% throughout the study period. However, the primary endpoint—defined as the composite of cardiac death, nonfatal MI, and fatal or nonfatal stroke—was only reduced by 8% with atorvastatin, p = 0.37. The 4D investigators concluded that the negative results might have been due to the advanced cardiovascular diseases in the chronic HD patients, and because statin therapy was initiated too late. It appears from DCOR and 4D, that LDL-C reduction in ESKD may not impact on cardiovascular events or mortality due to the advanced disease present by the time ESKD develops, competing cardiovascular mechanisms for terminal events in ESKD (nonischemic arrhythmias, bradycardia, etc), and the high rates competing noncardiovascular sources of mortality (sepsis, venous thromboembolism, etc).

Platelet aggregability

Uremia causes decreases in platelet aggregation55. In ESKD patients, exposure to heparin, bioincompatible dialysis membranes and arteriovenous shunts may result in superimposed increased platelet aggregation. Similar effects on platelet aggregation have been shown in chronic ambulatory peritoneal dialysis patients and CKD patients with hypertriglyceridemia. Nonetheless, many CKD patients at risk for CVD do not receive antiplatelet therapy due to concerns over platelet dysfunction and the potential for bleeding complications. The combination of excess thrombin generation and decreased platelet aggegability make the patient with CKD at risk, simultaneously, for thrombotic events and hemorrhage. In general, low-dose daily aspirin is recommended for those with CKD, since it is considered a CVD-risk equivalent state. Emerging sources of data suggest in the CKD patient with acute coronary syndrome, that bivalirudin may be the antithrombotic with the best benefit to bleeding risk ratio56.

Cardioprotective therapies

Studies have consistently shown that CKD patients presenting with acute myocardial infarction are less likely to receive standard therapies. For example, ESKD patients are less likely to receive cardioprotective medications such as aspirin, heparin, ß-blockers and angiotensin converting enzyme inhibitors, and are 51% less likely to receive reperfusion therapy for acute myocardial infarction as compared with patients with normal renal function57. In general, patients with CKD have a greater relative risk reduction with aspirin, beta-blockers, angiotensin-converting enzyme inhibitors (ACEI), glycoprotein IIb/IIIa inhibitors, and lipid lowering therapy as compared with the general population after an acute coronary event. Efforts should be made to improve the quality of medical care to coronary patients with CKD and future randomized trials of contemporary therapies should target this at-risk population58.

Conclusion

The crossroads between heart and kidney disease have led investigators to consider new approaches to atherosclerosis. Understanding that patients with renal disease have a high prevalence of CVD and its associated sequelae, which is only partially explained by conventional CVD risk factors such as hypertension, DM, and dyslipidemia. Novel CVD risk factors in CKD patients appear to play a critical role in the acceleration of the atherosclerotic process. Understanding the mechanisms of these novel factors may lead to specific therapies both for the CKD and the general population.

References

1. McCullough PA. Cardiorenal risk: an important clinical intersection. Rev Cardiovasc Med 2002;3:71-6.

2. Luke RG. Chronic renal failure--a vasculopathic state. N Engl J Med 1998;339:841-3.

3. Collins AJ, Li S, Ma JZ, Herzog C. Cardiovascular disease in end-stage renal disease patients. Am J Kidney Dis 2001;38:S26-S29.

4. Foley RN, Parfrey PS, Sarnak MJ. Epidemiology of cardiovascular disease in chronic renal disease. J Am Soc Nephrol 1998;9:S16-S23.

5. Foley RN, Parfrey PS, Sarnak MJ. Clinical epidemiology of cardiovascular disease in chronic renal disease. Am J Kidney Dis 1998;32:S112-S119.

6. Filler G, Bokenkamp A, Hofmann W, Le Bricon T, Martinez-Bru C, Grubb A. Cystatin C as a marker of GFR--history, indications, and future research. Clin Biochem. 2005; 38(1):1-8.

7. McCullough PA, Brown WW, McGill JB, Collins AJ, Chen SC, Li S, Singh AK, Narva AS, Herman WH, Bakris GL, Jurkovitz CT, Norris KC, Pergola P, Klag MJ, for the KEEP Investigators. Independent components of chronic kidney disease as a cardiovascular risk factor; results from the Kidney Early Evaluation Program (KEEP). J Am Coll Cardiol 2005;45(3)424A.

8. Zalesin KC, McCullough PA. Bariatric surgery for morbid obesity: risks and benefits in chronic kidney disease patients. Adv Chronic Kidney Dis. 2006; 13(4):403-17

9. Nori Janosz K, Koenig K, Leff C, Miller W, McCullough P. How much weight needs to be lost to resolve type 2 diabetes? Obesity Research 2005;13, A59 (229-P

10. Painter PL, Hector L, Ray K, et al. Effects of exercise training on coronary heart disease risk factors in renal transplant recipients. Am J Kidney Dis 2003;42:362-9.

11. Prichard S. Risk factors for coronary artery disease in patients with renal failure. Am J Med Sci 2003;325:209-13.

12. Wierzbicki AS. Rimonabant: endocannabinoid inhibition for the metabolic syndrome. Int J Clin Pract. 2006; 60(12):1697-1706.

13. Lamounier-Zepter V, Bornstein SR, Ehrhart-Bornstein M. Mechanisms of obesity-related hypertension. Horm Metab Res. 2004; 36(6):376-80.

14. Staessen JA, Li Y, Richart T. Oral renin inhibitors. Lancet. 2006; 368(9545):1449-56.

15. Grundy SM, Cleeman JI, Merz CN, Brewer HB Jr, Clark LT, Hunninghake DB, Pasternak RC, Smith SC Jr, Stone NJ; National Heart, Lung, and Blood Institute; American College of Cardiology Foundation; American Heart Association. Implications of recent clinical trials for the National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III guidelines. Circulation. 2004; 110(2):227-39. Review. Erratum in: Circulation. 2004; 110(6):763.

16. Nori Janosz KE, Miller WM, Odom J, Lillystone M, McCullough PA. Optimal diabetes management during medical weight loss for cardiovascular risk reduction. Expert Rev Cardiovasc Ther. 2005; 3(4):761-75.

17. Purnell JQ, Weyer C. Weight effect of current and experimental drugs for diabetes mellitus: from promotion to alleviation of obesity. Treat Endocrinol. 2003;2(1):33-47.

18. Avram MM, Fein PA, Antignani A, et al. Cholesterol and lipid disturbances in renal disease: the natural history of uremic dyslipidemia and the impact of hemodialysis and continuous ambulatory peritoneal dialysis. Am J Med 1989;87:55N-60N

19. Yerkey MW, Kernis SJ, Franklin BA, Sandberg KR, McCullough PA. Renal dysfunction and acceleration of coronary disease. Heart. 2004; 90(8):961-6.

20. Fried LF, Orchard TJ, Kasiske BL. Effect of lipid reduction on the progression of renal disease: a meta-analysis. Kidney Int. 2001; 59(1):260-9.

21. Vidt DG, Harris S, McTaggart F, Ditmarsch M, Sager PT, Sorof JM. Effect of short-term rosuvastatin treatment on estimated glomerular filtration rate. Am J Cardiol. 2006; 97(11):1602-6. Epub 2006 Apr 7.

22. Schaefer EJ, Asztalos BF. Cholesteryl ester transfer protein inhibition, high-density lipoprotein metabolism and heart disease risk reduction. Curr Opin Lipidol. 2006;17(4):394-8.

23. Bachmann J, Tepel M, Raidt H, et al. Hyperhomocysteinemia and the risk for vascular disease in hemodialysis patients. J Am Soc Nephrol 1995;6:121-5

24. Abdel-Raheem MM, Hebert B, Potti A, et al. Hyperhomocysteinemia and the risk of thromboembolic phenomenon in patients with chronic renal failure. Thromb Res 2002;105:299-302.

25. Bostom AG, Shemin D, Lapane KL, et al. High dose-B-vitamin treatment of hyperhomocysteinemia in dialysis patients. Kidney Int 1996;49:147-52.

26. Bleys J, Miller ER 3rd, Pastor-Barriuso R, Appel LJ, Guallar E. Vitamin-mineral supplementation and the progression of atherosclerosis: a meta-analysis of randomized controlled trials. Am J Clin Nutr. 2006; 84(4):880-7; quiz 954-5.

27. Gonin JM. Folic acid supplementation to prevent adverse events in individuals with chronic kidney disease and end stage renal disease. Curr Opin Nephrol Hypertens. 2005; 14(3):277-81.

28. Kronenberg F, Neyer U, Lhotta K, et al. The low molecular weight apo(a) phenotype is an independent predictor for coronary artery disease in hemodialysis patients: a prospective follow-up. J Am Soc Nephrol 1999;10:1027-36.

29. Docci D, Manzoni G, Bilancioni R, et al. Serum lipoprotein(a) and coronary artery disease in uremic patients on chronic hemodialysis. Int J Artif Organs 1994;17:41-5.

30. Nakahama H, Nakanishi T, Uyama O, et al. Niceritrol reduces plasma lipoprotein(a) levels in patients undergoing maintenance hemodialysis. Ren Fail 1993;15:189-93.

31. van Herk T, Brussee J, van den Nieuwendijk AM, van der Klein PA, IJzerman AP, Stannek C, Burmeister A, Lorenzen A. Pyrazole derivatives as partial agonists for the nicotinic acid receptor. J Med Chem. 2003; 46(18):3945-51.

32. Roberts MA, Hare DL, Ratnaike S, Ierino FL. Cardiovascular biomarkers in CKD: pathophysiology and implications for clinical management of cardiac disease. Am J Kidney Dis. 2006; 48(3):341-60.

33. Tepel M, van der GM, Statz M, et al. The antioxidant acetylcysteine reduces cardiovascular events in patients with end-stage renal failure: a randomized, controlled trial. Circulation 2003;107:992-5.

34. Marenzi G, Assanelli E, Marana I, Lauri G, Campodonico J, Grazi M, De Metrio M, Galli S, Fabbiocchi F, Montorsi P, Veglia F, Bartorelli AL. N-acetylcysteine and contrast-induced nephropathy in primary angioplasty. N Engl J Med. 2006; 354(26):2773-82.

35. Spargias K, Alexopoulos E, Kyrzopoulos S, Iokovis P, Greenwood DC, Manginas A, Voudris V, Pavlides G, Buller CE, Kremastinos D, Cokkinos DV. Ascorbic acid prevents contrast-mediated nephropathy in patients with renal dysfunction undergoing coronary angiography or intervention. Circulation. 2004 Nov 2;110(18):2837-42. Epub 2004 Oct 18. Erratum in: Circulation. 2005 Jan 25;111(3):379.

36. Becker BN, Himmelfarb J, Henrich WL, Hakim RM. Reassessing the cardiac risk profile in chronic hemodialysis patients: a hypothesis on the role of oxidant stress and other non-traditional cardiac risk factors. J Am Soc Nephrol 1997;8:475-86.

37. Scalera F, Kielstein JT, Martens-Lobenhoffer J, Postel SC, Tager M, Bode-Boger SM. Erythropoietin increases asymmetric dimethylarginine in endothelial cells: role of dimethylarginine dimethylaminohydrolase. J Am Soc Nephrol. 2005;16(4):892-8. Epub 2005 Feb 23.

38. Singh AK, Szczech L, Tang KL, Barnhart H, Sapp S, Wolfson M, Reddan D; CHOIR Investigators. Correction of anemia with epoetin alfa in chronic kidney disease. N Engl J Med. 2006; 355(20):2085-98.

39. Drueke TB, Locatelli F, Clyne N, Eckardt KU, Macdougall IC, Tsakiris D, Burger HU, Scherhag A; CREATE Investigators. Normalization of hemoglobin level in patients with chronic kidney disease and anemia. N Engl J Med. 2006; 355(20):2071-84.

40. Stefoni S, Cianciolo G, Donati G, et al. Low TGF-beta1 serum levels are a risk factor for atherosclerosis disease in ESRD patients. Kidney Int 2002;61:324-35.

41. Kanaan RA, Kanaan LA. Transforming growth factor beta1, bone connection. Med Sci Monit. 2006; 12(8):RA164-9. Epub 2006 Jul 12.

42. Andreotti F, Porto I, Crea F, Maseri A. Inflammatory gene polymorphisms and ischaemic heart disease: review of population association studies. Heart. 2002 Feb;87(2):107-12.

43. Tracy RP. Inflammation, the metabolic syndrome and cardiovascular risk. Int J Clin Pract Suppl. 2003; (134):10-7.

44. Panichi V, De Pietro S, Andreini B, et al. Cytokine production in haemodiafiltration: a multicentre study. Nephrol Dial Transplant 1998;13:1737-44.

45. Westhuyzen J, Healy H. Review: Biology and relevance of C-reactive protein in cardiovascular and renal disease. Ann Clin Lab Sci 2000;30:133-43.

46. McCullough PA. Cardiovascular disease in chronic kidney disease from a cardiologist’s perspective. Curr Opin Nephrol Hypertens. 2004; 13(6):591-600. NLM CIT. ID: 15483448

47. Miller WM, Nori Janosz KE, Yanez J, McCullough PA. Effects of weight loss and pharmacotherapy on inflammatory markers of cardiovascular disease. Expert Rev Cardiovasc Ther. 2005 Jul;3(4):743-59.

48. Goodman WG, Goldin J, Kuizon BD, et al. Coronary-artery calcification in young adults with end-stage renal disease who are undergoing dialysis. N Engl J Med 2000;342:1478-83.

49. McCullough PA. Effect of lipid modification on progression of coronary calcification. J Am Soc Nephrol. 2005; 16 Suppl 2:S115-9.

50. Chertow GM, Burke SK, Raggi P. Sevelamer attenuates the progression of coronary and aortic calcification in hemodialysis patients. Kidney Int 2002;62:245-52.

51. Achenbach S, Ropers D, Pohle K, Leber A, Thilo C, Knez A, Menendez T, Maeffert R, Kusus M, Regenfus M, Bickel A, Haberl R, Steinbeck G, Moshage W, Daniel WG. Influence of lipid-lowering therapy on the progression of coronary artery calcification: a prospective evaluation. Circulation 2002; 106: 1077-82

52. Callister TQ, Raggi P, Cooil B, Lippolis NJ, Russo DJ. Effect of HMG-CoA reductase inhibitors on coronary artery disease as assessed by electron-beam computed tomography. N Engl J Med. 1998; 339(27):1972-8.

53. Suki W, Zabaneh R, Cangiano J, et al. The DCOR trial - a prospective, randomized trial assessing the impact on outcomes of sevelamer in dialysis patients. Amer Soc Nephrol Renal Week 2005; November 8-13, 2005; Philadelphia, Pennsylvania. Abstract PO745.

54. Wanner C, Krane V, Marz W, Olschewski M, Mann JF, Ruf G, Ritz E; German Diabetes and Dialysis Study Investigators. Atorvastatin in patients with type 2 diabetes mellitus undergoing hemodialysis. N Engl J Med. 2005 Jul 21;353(3):238-48. Erratum in: N Engl J Med. 2005;353(15):1640.

55. Escolar G, Diaz-Ricart M, Cases A. Uremic platelet dysfunction: past and present. Curr Hematol Rep. 2005; 4(5):359-67.

56. Chew DP, Bhatt DL, Kimball W, Henry TD, Berger P, McCullough PA, Feit F, Bittl JA, Lincoff AM. Bivalirudin provides increasing benefit with decreasing renal function: a meta-analysis of randomized trials. Am J Cardiol. 2003; 92(8):919-23.

57. McCullough PA. Why is chronic kidney disease the "spoiler" for cardiovascular outcomes? J Am Coll Cardiol. 2003 Mar 5;41(5):725-8.

58. Go AS, Chertow GM, Fan D, McCulloch CE, Hsu CY. Chronic kidney disease and the risks of death, cardiovascular events, and hospitalization. N Engl J Med. 2004; 351(13):1296-305.

Peter A. McCullough, M.D., M.P.H.

Division of Nutrition and Preventive Medicine - William Beaumont Hospital

4949 Coolidge Highway

Royal Oak, MI 48073 - USA

E-mail:

pmccullough@beaumont.edu

A uremia causa redução da agregação plaquetária55. Em portadores de DRCT, a exposição à heparina, membranas dialíticas bioincompatíveis e derivações arteriovenosas pode resultar em um aumento sobreposto da agregação plaquetária. Efeitos semelhantes sobre a agregação plaquetária foram demonstrados em pacientes que estejam se submetendo à diálise peritoneal ambulatorial contínua (DPAC) e portadores de DRC com hipertrigliceridemia. Não obstante, muitos portadores de DRC que correm o risco de desenvolver DCV não recebem terapia com antiagregantes plaquetários, em vista das preocupações relacionadas com disfunção plaquetária e a possibilidade de complicações hemorrágicas. A combinação de produção excessiva de trombina e menor agregabilidade plaquetária faz com que o portador de DRC corra o risco de ter, concomitantemente, eventos trombóticos e hemorragia. Em geral, recomenda-se uma dose baixa de aspirina diariamente aos portadores de DRC, uma vez que seu risco é considerado equivalente ao da DCV. Novas fontes de dados indicam que, no portador de DRC com síndrome coronariana aguda, a bivalirudina pode ser o agente antitrombótico com melhor relação entre benefício/risco de hemorragia56.