OBJETIVO: Avaliar a exeqüibilidade, a segurança e a acurácia diagnóstica do ecocardiograma sob estresse (EEDA) com dobutamina/atropina em candidatos a transplante renal. MÉTODOS: Pacientes candidatos a transplante renal com e sem nefropatia diabética realizaram EEDA e cineangiocoronariografia. Consideraram-se dois pontos de corte para doença arterial coronariana (DAC): > 50% e > 70% de obstrução de uma artéria epicárdica. RESULTADOS: Cento e quarenta e oito pacientes realizaram o EEDA e a angiografia coronariana. A média de idade foi de 52±9 anos, 69% eram do sexo masculino, 27% tinham nefropatia diabética, e 73%, HVE; 63% estavam assintomáticos, 36% e 22% apresentaram obstruções coronarianas > 50% e > 70%, respectivamente. A exeqüibilidade foi de 91% e houve 2,7% de complicações maiores. Obtiveram-se as seguintes médias de sensibilidade, especificidade e acurácia, considerando obstrução coronariana > 50%: 53% (IC:45-61), 87% (IC:81-93), e 75% (IC:63-83), respectivamente. Para obstrução >70%, 71% (IC:64-92), 85% (IC:79-91) e 81% (IC:75-87). A sensibilidade para diagnosticar doença uniarterial foi 41% (IC:19-63) e doença multiarterial, 78% (IC:64-92). CONCLUSÃO: O EEDA foi exeqüível e seguro; entretanto, foi ineficiente para rastreamento de DAC, considerando obstruções > 50%, mas pode ser útil para detecção de DAC em pacientes com obstruções > 70% e doença multiarterial.
Exeqüibilidade, segurança e acurácia do ecocardiograma sob estresse com dobutamina/ atropina para detecção de doença arterial coronariana em candidatos a transplante renal
Universidade Federal de São Paulo, Escola Paulista de Medicina, Hospital do Rim e Hipertensão e Hospital São Paulo - São Paulo, SP
A doença arterial coronariana (DAC) é uma das principais causas de óbito nos pacientes com insuficiência renal crônica em diálise e a sua identificação, por meio de técnicas não-invasivas, apresenta dificuldades. A incapacidade física os impede de se exercitar normalmente, há elevada prevalência de alterações do segmento ST e hipertrofia ventricular esquerda (HVE).
O transplante renal está se consolidando como terapia ideal para os pacientes com insuficiência renal crônica em diálise. Como conseqüência, tem ocorrido um aumento na demanda de receptores desproporcional ao número de órgãos doados, tornando-se necessária rigorosa seleção do receptor.
Nas últimas décadas, com os grandes avanços da terapia imunossupressora e o advento de antibióticos mais potentes para o controle da infecção após o transplante renal, a doença arterial coronariana tornou-se uma das principais causas de óbito nessa população. Tendo em vista esse aspecto, os pesquisadores têm destacado a preexistência da DAC como um dos fatores mais importantes associados a eventos coronarianos após o transplante renal1. Ademais, a revascularização miocárdica profilática em candidatos a transplante renal determinou maior sobrevida em relação ao grupo sob tratamento clínico2.
O reconhecimento clínico da DAC nessa população, bem como a sua identificação precoce por meio de técnicas não-invasivas apresentam dificuldades práticas além do habitual. Esses métodos mostraram-se insuficientes quanto ao desempenho diagnóstico como rastreamento e, por isso, há instituições que preferem investigação invasiva sistemática, embora aproximadamente dois terços desses pacientes apresentem coronárias isentas de obstruções ou com lesões não significativas3. A ergometria apresenta algumas limitações que comprometem seu uso, tais como: grau de incapacidade física que os impede de se exercitar normalmente4, elevada prevalência de alterações do segmento ST5 em repouso e a presença marcante de HVE6. Existem muitas controvérsias a respeito da sensibilidade diagnóstica da cintilografia associada ao dipiridamol nos candidatos a transplante renal. Marwick e cols.7 encontraram sensibilidade de 37%, ao passo que Boudreau e cols.8, 86%.
O ecocardiograma sob estresse com dobutamina-atropina (EEDA) é um método exeqüível e seguro em pacientes não-selecionados. No entanto, apesar da experiência acumulada nessa população, o método ainda não foi suficientemente avaliado quanto a esses aspectos entre pacientes com insuficiência renal crônica (IRC). O EEDA é acurado para detecção de DAC, localizando e estimando com precisão a extensão da doença9, mas há poucos estudos em candidatos a transplante renal.
No período de 2000 a 2003, pacientes candidatos a transplante renal, atendidos na Unidade de Transplante Renal, foram encaminhados para estudos no Laboratório de Ecocardiografia e Laboratório de Hemodinâmica da mesma Instituição. As imagens do ecocardiograma foram obtidas em equipamentos da marca ATL modelo Ultramark 9 HDI e as angiografias coronarianas realizadas em aparelho da marca Philips. Os exames foram realizados um dia após a sessão de hemodiálise. Os critérios de inclusão foram os seguintes: nefropatia diabética ou outras causas de IRC com idade superior a quarenta anos, que apresentassem dois ou mais fatores de risco para DAC. Foram considerados critérios de exclusão: história prévia de infarto do miocárdio ou revascularização miocárdica cirúrgica ou percutânea; angina instável; insuficiência cardíaca congestiva descompensada; estenose aórtica importante; hipertensão pulmonar; cardiomiopatia hipertrófica; hipertensão arterial não-controlada (pressão arterial sistólica
Obteve-se o acesso venoso através de punção com cateter tipo JELCO. Empregou-se solução contendo 230 ml de soro fisiológico a 0,9%, no qual se adicionavam 20 ml de solução contendo 250 mg de dobutamina, resultando em uma concentração de 1 mg de dobutamina por mililitro. A administração era realizada através de veia periférica, por bomba de infusão, em doses progressivas de 5, 10, 20, 30 e 40 µg/kg/min, com incremento a cada três minutos. Caso ainda não tivesse atingido uma das metas finais do exame, a atropina seria adicionada, simultaneamente, após o terceiro minuto da infusão de 40 µg/kg/min de dobutamina, em doses do 0,25 mg a cada minuto, até a dose máxima cumulativa total de 1 mg10. Alternativamente, empregou-se o exercício isométrico com "hand grip" para se obter discretos incrementos da freqüência cardíaca.
O metoprolol endovenoso na dose de 5 mg foi utilizado nas seguintes situações: efeito colateral significativo, isquemia miocárdica ou persistência dos efeitos da dobutamina, após o término do protocolo.
Os motivos para interrupção do teste foram: término do protocolo de infusão da dobutamina; obtenção de 85% da freqüência cardíaca máxima para a idade (220 – idade); aparecimento de novas alterações reversíveis da contração segmentar e efeitos colaterais limitantes (angina, taquicardias supraventricular ou ventricular sustentadas, extra-sístoles ventriculares complexas, fibrilação atrial, hipotensão sintomática importante, pressão arterial sistólica maior ou igual a 240 mmHg ou pressão arterial diastólica maior ou igual a 120 mmHg e desconforto intolerável.
O exame foi considerado diagnóstico quando atingiu pelo menos um destes objetivos: 85% da freqüência cardíaca máxima para a idade e aparecimento de sinais ecocardiográficos de isquemia miocárdica. O teste foi considerado não-diagnóstico quando houve pelo menos uma das situações: imagens inadequadas para análise (indefinição de pelo menos dois segmentos miocárdicos); conclusão do protocolo de infusão de dobutamina sem atingir a freqüência cardíaca alvo, sem manifestar sinais de isquemia miocárdica e interrupção precoce do exame por efeitos colaterais limitantes antes de se atingir um dos objetivos do teste.
Consideraram-se complicações maiores decorrentes do exame: óbito, taquicardia ventricular sustentada, fibrilação ventricular, edema agudo de pulmão e síndrome isquêmica aguda (infarto agudo do miocárdio ou angina instável).
As imagens em cada estágio foram gravadas em fita VHS em todos os pacientes. Quando disponível o sistema de tela quádrupla, as imagens padrão em repouso eram digitalizadas e dispostas lado a lado às imagens correspondentes após cada estágio de infusão da dobutamina.
As imagens gravadas foram posteriormente interpretadas por dois membros da equipe de ecocardiografia sob estresse que desconheciam os dados clínicos do paciente, como observadores independentes. A discordância foi resolvida por consenso entre os dois observadores. A interpretação do ecocardiograma sob estresse com dobutamina seguiu os seguintes critérios:
• Resultado normal definido como aumento uniforme da movimentação e espessamento sistólico das paredes do ventrículo esquerdo e conseqüente redução do seu volume sistólico final (resposta hiperdinâmica global).
• Resultado positivo para isquemia miocárdica definido como nova alteração da contratilidade segmentar reversível ou piora de uma alteração segmentar preexistente, em dois ou mais segmentos miocárdicos contíguos.
As medidas ecocardiográficas foram realizadas de acordo com os critérios estabelecidos pela Sociedade Americana de Ecocardiografia11. O cálculo da massa do VE foi efetuado pelas medidas pelo Modo-M, utilizando a fórmula de Devereux e cols.12 O índice de massa ventricular foi obtido por meio da correção da massa pela área de superfície corpórea.
As angiografias coronarianas foram realizadas em caráter ambulatorial um dia após a hemodiálise, para aqueles que assim se tratavam. Empregou-se a técnica de Judkins, e o contraste foi não-iônico de baixa osmolaridade. Os estudos angiográficos foram interpretados por dois hemodinamicistas que não conheciam os dados clínicos dos pacientes nem os achados do ecocardiograma sob estresse com dobutamina. A interpretação foi por estimativa visual, utilizando os seguintes critérios para quantificação dos graus de estenose: ausência de obstrução ou obstrução inferior a 50% da luz de uma artéria coronária epicárdica principal; obstrução maior ou igual a 50% e obstrução maior ou igual a 70%. O intervalo de tempo entre o EEDA e a angiografia coronariana não foi superior a dois meses.
O projeto do estudo foi analisado e aprovado pela Comissão de Ética Médica.
Sensibilidade foi definida como o número de testes verdadeiramente positivos divididos pelo total de pacientes com estenose angiográfica em dois níveis de obstrução maior ou igual a 50% e maior ou igual a 70%.Especificidade foi definida como o número de testes verdadeiramente negativos divididos pelo total de pacientes com estenose angiográfica menor que 50% e menor que 70%.
O valor predititivo positivo foi definido como o número de testes verdadeiro-positivos divididos pelo total de ecocardiogramas de estresses positivos. O valor preditivo negativo foi definido como o número de testes verdadeiro-negativos divididos pelo total de ecocardiogramas de estresses negativos. Acurácia foi definida como o número de testes verdadeiramente positivos e testes verdadeiramente negativos divididos pelo número total de pacientes.
O viés de aferição foi controlado por interpretação "cega" do teste com relação à angiografia coronariana, que foi considerada o padrão de referência.
As variáveis contínuas foram expressas pela média e desvio padrão. Para análise de diferenças entre variáveis contínuas utilizou-se o teste t de Student. O teste do Qui-quadrado ou teste exato de Fisher foi utilizado para comparar diferenças entre proporções. A significância estatística foi considerada quando o p < 0,05.
Durante o período da pesquisa, 170 pacientes foram encaminhados para avaliação. De acordo com os critérios de seleção, doze pacientes foram excluídos e 158 pacientes consecutivos candidatos a transplante renal realizaram o EEDA. Desses, seis pacientes foram transplantados antes de realizarem a angiografia coronariana e quatro pacientes desistiram de participar do estudo após realizarem o EEDA, permanecendo na fila do transplante .
Os 148 pacientes restantes que realizaram o EEDA e a angiografia coronariana formaram o grupo do estudo. A média de idade foi de 52±9 anos (variação de 23 a 78 anos), 101 pacientes do sexo masculino (69%) e 47 pacientes do sexo feminino (31%). As causas da IRC estabelecidas por critérios clínicos e anatomopatológicos foram: hipertensão arterial sistêmica em 59 (40%) pacientes, nefropatia diabética em quarenta (27%), glomerulonefrite crônica em dezesseis (11%), e outras causas em 33 (22%) pacientes.
A média de tempo do programa de diálise foi 40±37 meses (variação de 1 a 216 meses) com uma mediana de 24 meses. Havia 134 pacientes (91%) em programa regular de hemodiálise em diferentes serviços de nefrologia e quatorze pacientes (9%) em diálise peritoneal contínua ambulatorial.
Do total, 93 (63%) pacientes eram assintomáticos, dezessete (12%) tinham história de angina do peito típica, 21 (14%) referiram pelo menos um episódio de angina durante as sessões de diálise e 39 (27%) já haviam manifestado sintomas e sinais de ICC, em algum momento da sua evolução.
As prevalências de DAC foram estabelecidas pela angiografia coronariana, considerando-se dois graus de obstrução:
A prevalência de angina do peito típica, atípica e angina durante a diálise, na ausência de obstrução relevante da artéria coronária (< 50% da luz do vaso), foi de 29%. Pacientes assintomáticos, mas com presença de obstrução relevante da artéria coronária (
Os diâmetros diastólicos do ventrículo esquerdo variaram de 35 mm a 73 mm, com valor médio de 51±7 mm. O índice de massa do ventrículo esquerdo variou de 71 g/m2 a 349 g/m2, com valor médio de 182±61 g/m2. A fração de ejeção do ventrículo esquerdo variou de 23% a 84%, com valor médio de 67±12%; 108 (73%) pacientes tinham hipertrofia do VE. A disfunção sistólica do VE esteve presente em 24 (16%) dos pacientes.
A duração do EEDA foi em média 12±3 minutos (2-19 minutos), e a dose média de dobutamina infundida nos exames foi 36±7 µg/kg/min (10 µg/kg/min a 40 µg/kg/min). Do total de exames, 22 (18%) pacientes necessitaram de atropina para atingir a freqüência cardíaca submáxima ou para concluir protocolo e dezessete (14%) pacientes foram submetidos a "hand grip", quando a dose máxima de dobutamina foi atingida e havia somente poucos batimentos cardíacos para se alcançar a FC alvo.
Os dados hemodinâmicos do teste estão expressos na
Dos 148 pacientes submetidos ao exame, 135 concluíram o protocolo, correspondendo a uma exeqüibilidade de 91%. Os motivos que levaram à interrupção do exame foram: obtenção de 85% da FC máxima para idade 121 (81%); efeitos colaterais limitantes 13 (9%); sinais ecocardigráficos de isquemia 10 (7%) e término do protocolo 4 (3%).
Treze pacientes interromperam precocemente o exame por efeitos colaterais limitantes: doze (8,5%) por resposta hipertensiva e um (0,5%) por angina de grau severo. A maioria dessas situações foi prontamente revertida com a interrupção do teste e em cinco pacientes houve a necessidade da administração do metoprolol. A média da PAS em repouso foi significantemente maior no grupo que desenvolveu resposta hipertensiva (170±26 mmHg) do que no grupo que não desenvolveu (152±27), p = 0,009.
As intercorrências observadas durante a realização do EEDA estão expostas na
O ecocardiograma sob estresse com a dobutamina-atropina induziu a hipotensão arterial em 38 pacientes (27%); desses, onze (8%) pacientes desenvolveram grau mais acentuado de hipotensão arterial (queda da PAS
Houve 126 exames (85%) considerados diagnósticos para análise. Os exames foram considerados não-diagnósticos em 22 pacientes (15%), pelos seguintes motivos: cinco (4%) por imagem inadequada (considerada por pelo menos um observador); treze (10%) por efeitos colaterais limitantes, e quatro (3%) por não atingirem a freqüência cardíaca alvo ao término do protocolo sem apresentarem sinais ecocardiográficos de isquemia miocárdica.
Os resultados do ecocardiograma sob estresse com dobutamina em razão da presença ou ausência de DAC
A
Analisou-se a relação dos resultados dos EEDA com a extensão da DAC. Os dados expressos em valores médios estão expostos na
O presente estudo avaliou a resposta hemodinâmica, a exeqüibilidade, a segurança e o desempenho do EEDA na maior casuística, até então disponível, na literatura, de pacientes candidatos a transplante renal submetidos sistematicamente à angiografia coronariana.
Ao se confrontar os dados deste estudo com outras casuísticas do EEDA realizadas na população geral, observamos similaridade quanto à exeqüibilidade do teste. A porcentagem de exames não-diagnósticos conseqüente à má janela acústica foi em média de 5% nas séries gerais13,14, equivalente ao valor de 4% deste estudo. Testes considerados não-diagnósticos ocorreram em 10% nas casuísticas de Picano e cols.15 e Poldermans e cols.14, próximo dos 13% dos casos da presente casuística. Em relação especialmente aos estudos que analisaram o EEDA nos pacientes com IRC pré-transplante renal, apenas Reis e cols.16 definiram dados quanto a exeqüibilidade. Esses autores obtiveram 80% de exames diagnósticos.
Os efeitos colaterais não-cardíacos observados neste trabalho ocorreram em freqüência similar àquelas descritas por Mathias e cols.17 em uma extensa casuística de 4.033 pacientes não renais crônicos. Foram, contudo, discretamente superiores aos observados por Secknus e cols.18 em 3.011 pacientes da população geral. Dentre os estudos realizados em pacientes com IRC pré-transplante, Bates e cols.19 encontraram taxas elevadas destes efeitos (36%).
A hipotensão arterial sistêmica observada em estudos com o EEDA na população geral tem oscilado entre 5% e 37%20,21. Na presente casuística, encontrou-se prevalência de 27% de hipotensão arterial, sendo 8% na sua forma mais acentuada, situação que não gerou a interrupção do teste. Reis e cols.16, avaliando renais crônicos, relataram 26% de prevalência de hipotensão arterial, que também não foi motivo para interrupção do EEDA.
A resposta hipertensiva foi a causa mais importante de interrupção do EEDA no presente estudo (8,5%), taxa superior às séries envolvendo a população geral (1%)18,17. Nos estudos realizados em pacientes com IRC, essa intercorrência causou interrupção do teste entre 2% a 6% dos exames16,19,22. Na presente pesquisa, pode-se atribuir esse fato à média elevada da pressão arterial sistêmica em repouso.
Estudos prévios do EEDA23,14, na população geral, descreveram taxas semelhantes de extra-sístoles ventriculares ou supraventriculares, similares àquelas detectadas no presente estudo. Freqüências mais elevadas de extra-sístoles ventriculares foram relatadas por Mathias e cols.17. Detectou-se na presente casuística apenas um caso de fibrilação atrial (0,7%), semelhante à de Mathias e cols.17, mas três vezes menor que a série de Herzog e cols.22, que estudaram pacientes com IRC.
A presença de IRC não foi, portanto, fator de dificuldade para realização do EEDA, como também não impôs risco adicional a esse tipo de paciente, exceto pela resposta hipertensiva acentuada, que poderia ser evitada com o melhor controle ambulatorial da hipertensão.
Nessa casuística, a duração média do teste foi de 12±3 minutos, e a dose média de dobutamina infundida no pico do teste foi de 36±7 µg/kg/min. Essa dose foi semelhante àquelas utilizadas em protocolos padrões na população geral24 e também nos pacientes com IRC pré-transplante.
Nessa pesquisa, no pico de infusão farmacológica, o duplo produto médio encontrado foi de 22.549±5.168 mmHg/min. Esse valor se superpõe àqueles relatados por Rallids e cols.25, tanto para o ecocardiograma sob estresse com dobutamina (19.339±3.923) como para o ecocardiograma sob estresse físico (24.577±5.680). Houve também semelhanças entre a resposta hemodinâmica encontrada nessa pesquisa em relação a outros estudos realizados em pacientes com IRC 19,22.
Nesse estudo, foram obtidas as seguintes médias de sensibilidade, especificidade e acurácia, considerando obstrução coronariana
Em recente revisão de 28 estudos com EEDA envolvendo 2.246 pacientes da população geral, foram descritos valores de sensibilidade média de 80%9. Todavia, essa análise mostrou ampla variação da sensibilidade entre os estudos, oscilando entre 40% e 97%. Essa ampla variação pode estar relacionada à metodologia aplicada, tais como: porcentagem de pacientes do sexo masculino incluídos; inclusão de pacientes com infarto do miocárdio; pacientes com alta probabilidade pré-teste de DAC; proporção de pacientes com doença multiarterial; análise exclusiva de pacientes com doença uniarterial; uso de betabloqueadores e a utilização de diferentes critérios de obstrução coronariana.
Ao comparar esse estudo com outros em pacientes candidatos a transplante renal, observa-se que há diferenças entre eles. Inicialmente, três dos quatro estudos tiveram como objetivo principal avaliar o valor prognóstico do EEDA16,19,29. Em relação ao tamanho da amostra, nenhum estudo relatou um número superior a cem pacientes, variando entre 47 e 97 casos, média de 62 casos16,19,29,22. Nas primeiras casuísticas, a proporção de pacientes que realizou o EEDA e a angiografia coronariana variou de 25%29 a 35%16,19. Mais recentemente, Herzog e cols.22 realizaram cinecoronariografia em cinqüenta (100%) dos pacientes estudados. Os pacientes estudados por aqueles autores tinham probabilidade de DAC pré-teste superior a essa casuística. A prevalência de DAC variou de 54%22 a 77%16. O viés de referência ficou bem caracterizado em alguns trabalhos16,19, uma vez que, para esses autores, o EEDA positivo foi a maior indicação para angiografia coronariana e somente uma minoria de pacientes com o EEDA normal realizaram o estudo invasivo. Como conseqüência, as sensibilidades naqueles estudos, considerando os 95% de intervalo de confiança, apresentaram uma ampla variação que foi de 38% a 95%16,19,22,29. Houve também uma grande variação da especificidade, tão baixa quanto 14%19, e tão boa quanto 86%16, diferenças essas que podem ser atribuídas à metodologia empregada em cada estudo.
Recentemente, de Lima e cols.30 avaliaram a acurácia e o valor prognóstico do EEDA e da cintilografia, comparando-os com a angiografia em candidatos a transplante renal. Os autores encontraram baixa sensibilidade do EEDA (43%) na detecção de DAC com obstrução
A extensão da área em risco pode influenciar a acurácia dos testes para avaliação de isquemia. O presente trabalho demonstrou importante diferença da sensibilidade do EEDA nos pacientes com doença multiarterial daqueles com doença uniarterial. Esses dados foram concordantes com vários investigadores que avaliaram o desempenho do EEDA, quanto a esse aspecto, na população geral28,31-33. Desse modo, a predominância de lesões uniarteriais, afetando dois terços dos pacientes com obstruções
Outro fator associado à resposta falso negativa do EEDA foi o grau de obstrução coronariana inferior a 70%. Pacientes com estenose coronariana intermediária (obstrução entre 40% e 70%) freqüentemente não apresentam diminuição da reserva de fluxo coronariano34 e, por essa razão, a sensibilidade de testes isquêmicos pode ficar comprometida. Nesse trabalho, 78% dos pacientes tinham doença arterial coronariana com obstrução inferior a 70%, contribuindo também para a redução da sensibilidade.
A reduzida prevalência de estenose coronariana relevante nessa pesquisa decorreu da intenção principal do estudo. Os estudos de rastreamento envolvem o uso de um teste em população predominantemente assintomática, em que a prevalência da doença não é elevada e o espectro da doença enfoca casos mais leves e precoces. Nessas situações, a sensibilidade dos testes tende a ser mais baixa e a especificidade mais alta do que quando o mesmo teste é aplicado em pacientes suspeitos de ter a doença, visto que esses freqüentemente apresentam estágios mais avançados da DAC.
Em síntese, os resultados desse estudo mostraram que o EEDA foi seguro, pois não apresentou graves complicações, exeqüível na maioria dos pacientes, porque houve baixa incidência de efeitos colaterais limitantes durante o teste. Entretanto, foi um teste ineficiente para rastreamento de DAC, considerando obstruções
Pedro Antonio Muniz Ferreira Rua Mitra, nº 100, Ed. Maison Lafiti, apto. 1101 65065-518 - São Luís, MA E-mail:
Artigo recebido em 26/09/05; revisado recebido em 17/03/06; aceito em 30/03/06.
OBJECTIVE: To evaluate the feasibility, safety and accuracy of dobutamine/atropine stress echocardiography (DASE) for the detection of coronary artery desease (CAD) in renal transplant candidates. METHODS: Patients candidates to renal transplant were submitted consecutively to DASE and coronary angiography. The adopted angiographic criteria for CAD were an obstructive lesion of > 50% and > 70%. RESULTS: 148 patients underwent the DASE and the coronary angiography. Mean age was 52 ± 9 years, 69% of the patients were males; 27% had diabetic nephropathy and 73% had LVH; 63% were asymptomatic; 36% and 22% presented coronary obstructions > 50% and 70%, respectively. The DASE performance was 91% and major complication rate was 2.7%. The sensibility, specificity and accuracy for the diagnosis of coronary obstruction > 50% were 53% (CI:45-61), 87% (CI:81-93), and 75% (CI:63-83) respectively. For coronary obstruction > 70% these values were, respectively, 71% (CI:64-92), 85% (CI:79-91) and 81% (CI:75-87). The sensibility to detect univessel and multivessel disease was 41% (CI:19-63) and 78% (CI:64-92), respectively. CONCLUSION: The DASE was practical and safe; however, it presented a poor result for the detection of CAD regarding obstructions > 50%. It can be a useful screening for the detection of CAD in candidates with obstructions > 70% and multivessel disease.
Feasibility, safety and accuracy of dobutamine/atropine stress echocardiography for the detection of coronary artery disease in renal transplant candidates
Universidade Federal de São Paulo, Escola Paulista de Medicina, Hospital do Rim e Hipertensão e Hospital São Paulo - São Paulo, SP, Brazil
Renal transplant is increasingly becoming the ideal therapy for patients with chronic renal failure undergoing dialysis. As a consequence, there has been an increase in the number of receptors, which is disproportional to number of donated organs, resulting in the need for rigorous receptor’s selection criteria.
In the last decades, with the great advances in immunosuppressive therapy and the introduction of more potent antibiotic drugs for infection control after the renal transplant, coronary artery disease (CAD) became one of the main causes of death in this population. Considering that, the researchers have emphasized the pre-existence of DAC as one of the most important factors associated to coronary events after renal transplant1. Moreover, prophylactic myocardial revascularization in renal transplant candidates has determined a longer survival when compared to the group undergoing clinical treatment alone2.
The clinical identification of CAD in this population, as well as its early detection through non-invasive techniques, presents practical difficulties in addition to the usual ones. These methods have shown to be insufficient regarding their diagnostic performance for surveillance, and therefore, some institutions prefer to use a systematic invasive investigation, although approximately two-thirds of these patients present unobstructed coronary arteries or with just non-significant lesions3. The ergometric analysis presents some limitations that hinder its use, such as: the degree of physical incapacity that prevents them from exercising normally4, the elevated prevalence of alterations in the ST5 segment at rest and the marked presence of LVH6. There is much controversy regarding the diagnosis sensitivity of the scintigraphy associated to dipiridamol in renal transplant candidates; Marwick et al7 found a sensitivity of 37%, whereas Boudreau et al8, found a sensitivity of 86%.
The dobutamine/atropine stress echocardiography (DASE) is a feasible and safe method in non-selected patients. However, despite the accumulated experience in this population, the method has not been sufficiently evaluated regarding these aspects in patients with chronic renal failure (CRF). The DASE is an accurate method to detect CAD, locating and estimating with precision the disease extension9, but there have been few studies in renal transplant candidates.
From 2000 to 2003, patients that were renal transplant candidates, followed at the Renal Transplant Unit, were referred to evaluation at the Laboratory of Echocardiography and the Laboratory of Hemodynamics of the same Institution. The echocardiogram images were obtained from an ATL equipment, model Ultramark 9 HDI and the coronary angiographies were performed in a Phillips equipment. The examinations were carried out one day after the hemodialysis session. The inclusion criteria included the following: diabetic nephropathy or other causes of CRF and age older than 40 yrs, who presented 2 or more risk factors for DAC. Exclusion criteria included: previous history of myocardial infarction or surgical or percutaneous myocardial revascularization; unstable angina; decompensated congestive heart failure (CHF); significant aortic stenosis; pulmonary hypertension; hypertrophic cardiomyopathy; non-controlled arterial hypertension (systolic blood pressure - SBP -
Venous access was attained through venipuncture with a JELCO catheter. A solution containing 230 ml of 0.9% saline solution, to which 20 ml of a solution with 250 mg of dobutamine was added, resulting in a concentration of 1 mg of dobutamine per ml was used. Administration of the solution was carried out by a peripheral vein, through an infusion pump, with progressive doses of 5, 10, 20 , 30 and 40 µg/kg/min, with an increment every 3 min. In cases when the final objective of the evaluation had not been reached, the atropine was added, simultaneously, after the third minute of the infusion of 40 µg/kg/min of dobutamine, at a dose of 0.25 mg every minute, up to a total maximum cumulative dose of 1 mg10. Alternatively, isometric hand-grip exercise was used to attain slight increases in cardiac frequency.
Intravenous metroprolol at a dose of 5 mg, was used when one of the following symptoms appeared: significant side effect, myocardial ischemia, or persistence of the dobutamine effects after the end of the protocol.
The reasons for test interruption were: end of the dobutamine infusion protocol; attaining 85% of the maximum cardiac frequency (CF) for age (220-age); new reversible alterations of segmental contraction and limiting side effects (angina, supraventricular tachycardia or sustained ventricular tachycardia), complex ventricular extrasystoles, atrial fibrillation, significant symptomatic hypotension, systolic arterial pressure
The test was considered diagnostic when at least one of these aims was reached: 85% of the maximum CF for age and echocardiographic signs of myocardial ischemia. The test was considered non-diagnostic when at least one of these situations came up: inadequate images for the analysis (lack of definition of at least 2 myocardial segments); end of the protocol of dobutamine infusion without reaching the target CF with no manifested signs of myocardial ischemia and premature test withdrawal due to limiting side effects without attaining one of the test aims.
Major test complications included: death, sustained ventricular tachycardia, ventricular fibrillation, acute pulmonary edema and acute ischemic syndrome (acute myocardial infarction or unstable angina).
The images at each stage were recorded in VHS tapes for all patients. When the quadruple screen system was available, the standard rest images were digitized and placed side by side to the corresponding images after each dobutamine infusion stage.
The recorded images were later interpreted by two members of the Stress Echocardiography team who were blinded to the patients’ clinical data, as independent observers. The discordance was solved by consensus between the two observers. The interpretation of the DASE was carried out according to the following criteria: Normal result defined as uniform increase of systolic movement and thickening of the left ventricular wall and consequent reduction of its final systolic volume (global hyperdynamic response). Positive result for myocardial ischemia was defined as a new alteration of the reversible segmental contractility or worsening of a pre-existing segmental alteration, in 2 or more contiguous myocardial segments.
The echocardiographic measurements were carried out according to the criteria established by the American Society of Echocardiography11. The calculation of the LVM was carried out by the M-mode measurement, using the formula of Devereux et al12; the LVM was obtained by the correction of the mass by the body surface area. The coronary angiography was carried out at the Outpatient Clinic one day after the hemodialysis for those who were undergoing such treatment. The Judkins technique was employed and the contrast used was non-ionic with low osmolarity. The angiographic studies were interpreted by two hemodynamicists who were blinded to the patients’ clinical data and DASE findings. The interpretation was carried out by visual estimation, using the following criteria for the quantification of degree of stenosis: absence of obstruction or obstruction < 50% of a main epicardic coronary artery lumen; obstruction
The positive predictive value was defined as the number of true positive tests divided by the total number of positive stress echocardiograms. The negative predictive value was defined as the number of true negative tests divided by the total number of negative stress echocardiograms. Accuracy was defined as the number of true positive and true negative tests divided by the total number of patients.
The measurement bias was controlled through the "blind" interpretation of the test regarding the coronary angiography, which was considered the reference standard. The continuous variables were expressed by means and SD. To analyze the differences between continuous variables, student’s t test was employed. The Chi-square test or Fisher’s exact test were used to compare differences between ratios. Statistical significance was set at p < 0.05.
During the study period, 170 patients were referred for evaluation. According to the selection criteria, 12 patients were excluded and 158 consecutive patients who were candidates to renal transplant underwent DASE. Of these, 6 patients underwent the renal transplant before undergoing the coronary angiography, and 4 patients gave up participating in the study after undergoing DASE, remaining in the waiting list for the transplant. The remaining 148 patients who underwent DASE and the coronary angiography comprised the study group. Mean age was 52 ± 9 yrs (ranging from 23 to 78 yrs) with 101 male patients (69%) and 47 female ones (31%). The causes of CRF established by clinical and anatomopathological criteria were: SAH in 59 patients (40%), diabetic nephropathy in 40 (27%), chronic glomerulonephritis in 16 (4%) and other causes in 33 (22%). The mean time of dialysis was 40 ± 37 months (ranging from 1 to 216 months) with a median of 24 months. There were 134 patients (91%) undergoing a regular hemodialysis regimen at different Nephrology Services and 14 (9%) undergoing continuous outpatient peritoneal dialysis. Of the total, 93 (63%) of the patients were asymptomatic, 17 (12%) had a history of typical angina pectoris, 21 (14%) referred at least one episode of angina during the dialysis sessions and 39 (27%) had manifested signs and symptoms of congestive heart failure (CHF) at some point during their clinical evolution.
The prevalence of CAD was established by the coronary angiography, considering two degrees of obstruction:
The prevalence of typical angina pectoris, atypical angina and angina during the dialysis, in the absence of significant obstruction of the coronary artery (< 50% of the vessel lumen) was 29%. Asymptomatic patients, but who presented significant obstruction of the coronary artery (
The diastolic diameters of the left ventricle varied from 35 mm to 73 mm, with a mean value of 51 ± 7 mm. The left ventricular mass index (LVMI) varied from 71g/m2 to 349g/m2, with a mean value of 182 ± 61g/m2. The ejection fraction (EF) of the left ventricle varied from 23% to 84%, with a mean value of 67 ±12%; 108 patients (73%) presented left ventricle hypertrophy (LVH). Diastolic dysfunction of the LV was present in 24 patients (16%). The duration of DASE was on average 12 ± 3 minutes (2-19 min) and the mean dose of dobutamine infused during the examinations was 36 ± 7 µg/Kg/min (10µg/kg/min to 40µg/kg/min). Of the total number of examinations, 22 patients (18%) needed atropine to attain submaximum cardiac frequency or to conclude the protocol and 17 (14%) were submitted to the isometric hand grip when the maximum dose of dobutamine had been reached and there were only a few heart beats left to reach the target CF.
The hemodynamic test data are shown in
Of 148 patients submitted to the test, 135 finished the protocol, which corresponds to a feasibility of 91%. The reasons that led to test interruption were: attaining 85% of maximum CF for age: 121 (81%); limiting side effects: 13 (9%); echocardiographic signs of ischemia: 10 (7%) and end of the protocol: 4 (3%).
Thirteen patients presented an early withdrawal of the protocol due to limiting side effects: 12 (8.5%) due to hypertensive response and 1 (0.5%) due to severe angina. Most of these situations were promptly reverted with test withdrawal and 5 patients needed metropolol administration. Mean systolic arterial pressure at rest was significantly higher in the group that developed a hypertensive response (170±26mmHg) than in the group that did not (152±27), p=0.009.
The complications observed during DASE are shown in
The DASE induced arterial hypotension in 38 patients (27%); of these, 11 patients (8%) developed a more accentuated degree of arterial hypotension (SBP decrease
One hundred and twenty-six tests (85%) were considered diagnostic. In 22 patients (15%), the test was not considered diagnostic due to the following reasons: 5 (4%) due to inadequate image (considered by at least 1 observer); 13 (10%) due to limiting side effects and 4 (3%) for not attaining the target cardiac frequency at the end of the protocol without presenting echocardiographic signs of myocardial ischemia.
The results of the DASE regarding the presence or absence of CAD
The correlation between DASE results and the severity of CAD was analyzed. The data shown as mean values are depicted in
The present study evaluated the dynamic response, feasibility, safety and performance of DASE in the largest cohort available in the current Literature to date, of patients who were candidates to renal transplant, systematically submitted to coronary angiography.
When comparing the data of the present study with other DASE series carried out in the general population, we observe a similarity regarding the test feasibility. The percentage of non-diagnostic tests due to the inadequate acoustic window was, on the whole, 5% in the general series13,14, which corresponds to the value of 4% of this study. Tests considered as non-diagnostic occurred in 10% in the series by Poldermans et al14 and Picano et al15, close to the 13% of cases in the present series. Regarding particularly the studies that analyzed DASE in patients with pre-renal transplant CRF, only Reis et al16 defined data regarding the feasibility. These authors obtained 80% of diagnostic tests.
The non-cardiac side effects observed in this study occurred at a frequency that was similar to those described by Mathias et al17 in an extensive series of 4,033 non-chronic renal failure patients. However, they were slightly higher than those observed by Secknus et al18, in 3,011 general population patients. Among the studies performed in patients with pre-transplant CRF, Bates et al19 found elevated side effect rates (36%).
The systemic arterial hypotension observed in studies with DASE in the general population has varied from 5% to 37%20,21. In the present series, we found a prevalence of 27% of arterial hypotension, with 8% being the most severe form, a situation that did not cause test withdrawal. Reis et al16, evaluating CRF patients, reported 26% of arterial hypotension prevalence, which was not a cause for DASE interruption, either.
The hypertensive response was the most important cause of DASE interruption in the present study (8.5%), which a higher rate than those seen in series involving the general population (1%)18,17. In the studies carried out in patients with CRF, this complication caused the interruption of the test in 2% to 6% of the cases16,19,22. In the present study, this fact can be attributed to the elevated mean of the systemic arterial pressure at rest.
Previous DASE studies23,14, carried out in the general population, reported similar rates of ventricular or supraventricular extra-systoles, similar to those detected in the present study. Higher frequencies of ventricular extra-systoles were reported by Mathias et al17. The present series showed only 1 case of atrial fibrillation (0.7%), similar to that reported by Mathias et al17, but 3-fold lower than the series by Herzog et al22, who studied patients with CRF.
Therefore, the presence of CRF was not a difficulty factor for performing DASE, and was not an additional risk factor to this kind of patient, except for the marked hypertensive response, which could have been prevented with better ambulatory control of hypertension.
In this series, the mean test duration was 12 ± 3 minutes and the mean dose of dobutamine infused at the test peak was 36 ± 7µg/kg/min. This dose was similar to those utilized in standard protocols in the general population24 and also in pre-transplant patients with CRF.
In the present study, at the peak of the pharmacological infusion, the mean double product (DP) found was 22,549 ± 5,168 mmHg/min. This value is higher than those reported by Rallids et al25, for the DASE (19,339 ± 3,923), as well as for the echocardiogram associated with physical stress (24,577 ± 5,680). There were also similarities between the hemodynamic response found in this study when compared to other studies carried out in patients with CRF22,19.
In this study, the following sensitivity, specificity and accuracy means were obtained, considering a coronary obstruction
These results have been also observed in the population of patients with normal renal function25-28.
In a recent review de 28 DASE studies involving 2,246 patients from the general population, mean sensitivity values of 80% have been described9. However, this analysis has shown a broad sensitivity variation among the studies, varying from 40% to 97%. This ample variation might be related to the applied methodology, such as: percentage of male patients included; inclusion of patients with myocardial infarction; patients with high pre-test probability of CAD; number of patients with multivessel disease; specific analysis of patients with univessel disease; use of beta-blockers and use of different criteria of coronary obstruction.
When comparing this study with others carried out in patients that were candidates to renal transplant, one can observe differences among them. Initially, three of the four studies had as the main objective to evaluate the prognostic value of DASE16,19,29. Regarding the sample size, no study reported a number > 100 patients, varying from 47 to 97 cases, with a mean of 62 cases16,19,29,22. In the first series, the number of patients who underwent DASE and coronary angiography varied from 25%29 to 35%16,19. More recently, Herzog et al22 performed a coronary angiography in 50 (100%) of the studied patients. The patients studied by those authors had a pre-test probability of CAD that was higher than this series. The prevalence of CAD varied from 54%22 to 77%16. The reference bias was well characterized in some studies16,19, as for these authors, the positive DASE was the most important indication for coronary angiography and only a small number of patients with normal DASE underwent the invasive procedure.
As a consequence, the sensitivities in those studies, considering the 95% CI, presented a broad variation that ranged from 38% to 95%16,19,29,22. There was also a broad variation regarding specificity, as low as 14%19 and as good as 86%16, differences that can be attributed to the methodology employed in each study.
Recently, de Lima et al30 evaluated the accuracy and the prognostic value of DASE and the scintigraphy, comparing the results with those by angiography in renal transplant candidates. The authors found low sensitivity of DASE (43%) in the detection of CAD with obstruction
The extension of the area at risk can influence the accuracy of tests to evaluate ischemia. The present study showed a significant difference regarding DASE sensitivity in patients with multivessel disease when compared to those with univessel disease. These data are in accordance with several investigators who evaluated the performance of DASE, regarding this aspect, in the general population28, 31-33. Therefore, the predominance of univessel lesions, affecting 2/3 of patients with obstructions
Another factors associated to the DASE false-negative response was the degree of coronary obstruction < 70%. Patients with intermediary coronary stenosis (obstruction between 40% and 70%) frequently do not present a reduction in the coronary flow reserve34, and thus the sensitivity of ischemic tests can be compromised. In the present study, 78% of the patients had coronary artery disease with obstruction < 70%, also contributing to the reduction in sensitivity.
The reduced prevalence of relevant coronary stenosis in the present study was due to the main study aim. The surveillance studies involve the use of a test in a predominantly asymptomatic population, in which the prevalence of the disease is not high and the spectrum of the disease focus on milder and earlier cases. In these situations, the test sensitivity tends to be lower and the specificity tends to be higher in comparison to when the same test is applied to patients suspected of having the disease, as these frequently present the more advanced stages of CAD.
In summary, the results of the present study showed that DASE was safe, as it did not present severe complications and feasible in most patients, as there was a low incidence of limiting side effects during the test performance. However, the test was inefficient for CAD detection, considering obstructions
Pedro Antonio Muniz Ferreira Rua Mitra, nº 100, Ed. Maison Lafiti, apto. 1101 65065-518 - São Luís, MA – Brasil E-mail:
Manuscript received September 26, 2005; revised manuscript received March 17, 2006; accepted March 30, 2006.