OBJETIVO: Comparar os resultados do Índice de Normalização Internacional (INR) obtidos pelo teste rápido com os do método convencional nos pacientes em terapia de anticoagulação oral com varfarina sódica. MÉTODOS: Para 383 pacientes tratados com varfarina (idade média: 56,5 anos; 207 mulheres), o INR foi determinado em sangue capilar pelo equipamento Hemochron Jr. e comparado com os resultados de amostras de plasma venoso analisadas pelo teste convencional realizado em equipamento Coag-A-Mate. Foram avaliados os resultados do desempenho global das amostras e dos seguintes subgrupos: INR < 2,0, entre 2,0 a 3,5 e > 3,5. RESULTADOS: A comparação entre os valores de INR dos dois métodos resultou em um coeficiente de correlação (r) de 0,86. Entretanto, a análise das diferenças médias entre os resultados dos dois testes, considerando os três subgrupos, apresentou diferenças estatisticamente significativas (p < 0,001): 0,14 ± 0,21 (INR < 2,0); 0,54 ± 0,31 (2,0 < INR < 3,5) e 1,64 ± 1,10 (INR> 3,5). O cálculo do teste t-pareado de Student resultou em um p < 0,001 para os três subgrupos analisados. CONCLUSÃO: A adoção do teste rápido para monitoramento da anticoagulação oral apresenta restrições. Esse método subestimou a intensidade da anticoagulação nos três subgrupos estudados.
Comparação entre os resultados do índice de normalização internacional medidos em dispositivo portátil (Hemochron Jr.) e por metodologia convencional
Instituto do Coração do Hospital das Clínicas – FMUSP - São Paulo, SP
Antagonistas da vitamina K, utilizados na terapia de anticoagulação oral, têm se mostrado bastante efetivos na prevenção e no tratamento de eventos tromboembólicos em circunstâncias clínicas diversas1-3.
Alguns pacientes necessitam tratamento com anticoagulante oral por um longo período, tais como pacientes com recorrência de tromboembolismo venoso, fibrilação atrial crônica, próteses valvares mecânica5, história familiar de trombofilia. O anticoagulante oral mais utilizado em nosso meio é a varfarina sódica. Esse medicamento tem como efeito biológico a inibição da produção de fatores de coagulação dependentes de vitamina K (fatores II, V, VII, IX e X)1,3.
A dose ideal para uma anticoagulação eficaz e segura deve ser individualizada. Os fenômenos hemorrágicos são as principais complicações dessa terapia4,5. Em razão disso, o tratamento e a prevenção da doença tromboembólica exigem um controle laboratorial periódico e a utilização de testes padronizados1,3. Atualmente, há um consenso de que o melhor exame para controle da anticoagulação oral é o índice de normalização internacional (INR) do tempo de protrombina.
O exame para determinação do INR pode ser realizado diariamente enquanto não se atinge o nível adequado de anticoagulação e posteriormente a intervalos periódicos1-3. Essa periodicidade, no entanto, ocasiona mudanças na rotina e qualidade de vida dos pacientes.
Com a finalidade de facilitar o controle da anticoagulação e diminuir o tempo de espera dos pacientes entre a coleta e obtenção dos resultados, foram desenvolvidos equipamentos que realizam a análise em amostras obtidas por punção digital e que permitem uma rápida dosagem do INR (teste rápido)6-9. Porém, se discute se os resultados obtidos por testes rápidos e convencionais são equivalentes.
Dessa forma, o objetivo deste estudo foi avaliar a eficácia de um teste rápido, Hemochron Jr., para monitoramento da anticoagulação oral comparando-o ao método convencional.
Foram selecionados 383 pacientes com idades de treze a 86 anos (56,5 ± 13,9), sendo 54,0% do sexo feminino, e distribuídos da seguinte forma: 36%, portadores de prótese valvar; 24%, com arritmia; 7%, após episódio de acidente vascular cerebral; 6%, com tromboembolismo venoso; 5%, de portadores de marcapasso e 22%, de outras causas.
Todos os pacientes no momento da coleta das amostras responderam a um questionário no qual constavam: nome, registro, idade, sexo, peso, diagnóstico principal, motivo da anticoagulação, dose semanal do anticoagulante, uso de outros medicamentos com as respectivas doses e presença de fenômenos hemorrágicos nos últimos dez dias.
Foram eliminados do estudo pacientes que apresentaram problemas na coleta de material biológico.
Um pool de plasmas normais foi ensaiado diariamente a partir de amostras coletadas de indivíduos normais. Controles de qualidade externos (internacional e nacional) foram utilizados para garantir a confiabilidade dos testes.
Os resultados foram divididos em três grupos de acordo com o INR obtido:
• INR < 2,0 - pacientes insuficientemente anticoagulados.
• 2,0
• INR>3,5 - pacientes excessivamente anticoagulados.
Determinação do TP pelo teste rápido - Amostras de sangue capilar foram obtidas por punção digital e uma gota de sangue foi aplicada ao dispositivo portátil Hemocron Jr. II, ITC, NJ, USA (
O teste utiliza uma lâmina que contém tromboplastina liofilizada, estabilizadores e tampões. Para detecção do coágulo há uma série de detectores ópticos alinhados com o canal da lâmina teste. A velocidade com que a amostra de sangue passa entre os dois detectores é medida. Quando um coágulo começa a se formar, o fluxo sangüíneo é diminuído e o movimento fica mais lento. A detecção óptica eletrônica de um coágulo de fibrina na amostra de sangue encerra o teste automaticamente, fazendo que o temporizador do instrumento exiba o tempo de coagulação em segundos. Os resultados do TP, já corrigido para o valor no plasma e do INR são exibidos alternadamente.
A calibração era feita diariamente, como também o ensaio de controles internos comercializados pelo fabricante. Um curso de treinamento de operação do dispositivo foi dado aos profissionais do laboratório que realizaram as dosagens.
Os 383 participantes do protocolo encontravam-se distribuídos da seguinte forma: 101 (26%) pacientes com INR< 2,0 (insuficientemente anticoagulados); 237 (62%) com INR entre 2,0 e 3,5 (adequadamente anticoagulados); e 45 (12%) com INR> 3,5 (excessivamente anticoagulados).
O coeficiente de correlação (r) obtido por meio da comparação do desempenho global entre os dois métodos foi de 0,86 (
A aplicação do teste de Bland Altman aos valores obtidos resultou em diferenças significativas, tanto para o grupo total como para os subgrupos. Além disso, observou-se que o aumento da média do INR foi acompanhado por um aumento significativo das diferenças de INR (
Pela análise da freqüência de distribuição dos valores medidos nas três categorias verificamos uma concordância de resultados entre as duas metodologias de apenas 66% (
No subgrupo com INR>3,5 foram ainda detectados, após utilização do teste rápido, dois resultados considerados aberrantes, por apresentarem mais do que 50% de desvio do valor real de INR: 7,2 e 9,4 pelo método convencional contra 3,4 e 2,4, respectivamente, pelo teste rápido.
O cálculo do teste t-pareado de Student resultou em diferenças significativas entre as duas metodologias para os três subgrupos analisados (p < 0,001).
A demanda de pacientes em terapia de anticoagulação oral tem aumentado muito nos últimos anos, sobrecarregando os centros que realizam seu monitoramento.
Em razão desse fato, o uso de dispositivos de teste rápido tem sido adotado como uma forma de contornar a dificuldade de acesso dos pacientes a esses centros. O objetivo maior do uso desses testes é a melhoria na qualidade de vida do paciente pela maior flexibilidade de sua realização, maior freqüência e menor desconforto10.
Em diversos estudos realizados para validação de diferentes dispositivos portáteis os níveis de exatidão dos testes foram considerados aceitáveis clinicamente6-9. Entretanto, alguns autores relatam problemas na confiabilidade dos resultados desses dispositivos, apontando para necessidade de uma melhor calibração e o uso de controles de qualidade externos11-14.
No presente estudo, avaliamos o desempenho do equipamento Hemochron Jr. diante dos resultados obtidos pelo método convencional. Apesar da boa correlação observada para o desempenho global dos testes (r = 0,86), a aplicação dos testes t-pareado de Student e Bland Altman (
Para um número significativo de pacientes com resultados situados na faixa terapêutica (
O presente estudo foi executado por profissionais treinados de forma a diminuirmos os erros na fase pré-analítica. Assim, acreditamos que as diferenças observadas não devem ser totalmente relacionadas à coleta ou mesmo à manipulação inadequada da amostra no dispositivo. Uma das explicações possíveis diz respeito às diferenças de matriz dos dois métodos. Também a presença, nas amostras de sangue total, de proteínas plaquetárias com atividade moduladora da coagulação pode ter contribuído para os desvios observados.
Os dados apresentados neste trabalho apontam para a falta de exatidão do teste rápido, impondo, dessa forma, restrições ao seu uso no monitoramento da terapia de anticoagulação oral.
Célia Maria Cássaro Strunz Av. Dr. Enéas de Carvalho Aguiar, 44 05403-000 – São Paulo, SP E-mail:
Artigo recebido em 19/10/05; revisado recebido em 15/02/06; aceito em 24/02/06.
OBJECTIVE: to compare the international normalized ratio (INR) measured by a point-of-care (POC) testing device with that measured by the conventional method in patients undergoing anticoagulation therapy with warfarin sodium. METHODS: The INR of 383 warfarin-treated patients (mean age: 56.5 years; 207 female) was measured in capillary blood using the Hemochron Jr. device and compared with that of venous plasma samples determined by the conventional method performed in a Coag-A-Mate analyzer. Results were evaluated globally and for the following subgroups: INR < 2.0, from 2.0 to 3.5, and > 3.5. RESULTS: Using both methods, the comparison between INR values yielded a correlation coefficient (r) of 0.86. However, mean differences in INR in both tests, considering the three subgroups, proved to be statistically significant (p <0.001): 0.14 ± 0.21 (INR< 2.0); 0.54 ± 0.31 (2.0 < INR < 3.5), and 1.64 ± 1.10 (INR> 3.5). Paired Student’s t-test analysis revealed a p value < 0.001 for the three subgroups studied. CONCLUSION: The use of point-of-care testing for monitoring oral anticoagulation has some limitations. Anticoagulation intensity was underestimated by this method in the three subgroups studied.
Comparison between international normalized ratio using a portable device and conventional methodology
Heart Institute (InCor), University of São Paulo Medical School - São Paulo, SP, Brazil
Vitamin K antagonists, used in oral anticoagulant therapy, have been proven highly effective in the prevention and treatment of thromboembolic events in a variety of clinical situations1-3.
Some patients require long-term oral anticoagulant therapy, such as those with recurrent venous thromboembolism, chronic atrial fibrillation, mechanical prosthetic valves, and family history of thrombophilia. Warfarin sodium is the oral anticoagulant most widely used nowadays. This drug acts by inhibiting vitamin K-dependent coagulation factors (factors II, V, VII, IX e X)1,3.
The optimal dosage regimen to provide effective and safe anticoagulation should be established for each patient. Bleeding is the major complication of this therapy4,5. Therefore, treatment and prevention of thromboembolic disease require periodical laboratory control and the use of standard tests1,3. It is currently agreed that the best examination for monitoring oral anticoagulation is the international normalized ratio (INR) of prothrombin time (PT).
The INR may be determined daily until an adequate level of anticoagulation is achieved, after which it may be performed at periodic intervals1-3. This periodicity, however, changes patients’ routine, thus affecting their quality of life.
In order to facilitate anticoagulation monitoring and reduce the waiting time from blood collection to test results, devices have been developed that analyze samples obtained by fingerstick and allow rapid INR measurement (point-of-care testing)6-9. It has been debated, however, as to whether results from point-of-care testing and standard methods are equivalent.
This study aims, therefore, at evaluating the effectiveness of a point-of-care testing device, Hemochron Jr., in monitoring oral anticoagulant therapy, compared with the conventional method.
Three hundred and eighty-three patients ranging in age from13 to 86 years (56.5±13.9), 54.0% of whom were female, were selected and distributed as follows: 36%, with heart valve prosthesis; 24% with arrhythmia; 7% after an stroke episode; 6% with venous thromboembolism; 5% with a pacemaker; and 22% associated with other causes.
At the time of blood sampling, all patients completed a questionnaire covering the following: name, hospital ID, age, gender, main diagnosis, reason for anticoagulation, weekly dosage of the anticoagulant drug, use of other medications and their respective dosages, and bleeding events within the last 10 days.
Patients that experienced problems during sampling were eliminated from the study.
A plasma pool prepared with samples collected from normal subjects was assayed daily. External quality controls (international and national) were used to assure test reliability. Results were divided into three groups, according to the INR obtained.
INR < 2.0: inadequately anticoagulated patients
2.0
INR > 3.5: overanticoagulated patients
The device has a cuvette containing lyophilized thromboplastin, stabilizers, and buffers. Clot detection is performed by a series of optical detectors aligned with the channel of the test cuvette. The speed at which the blood sample moves between both detectors is measured. As clot formation begins, blood flow is blocked and the movement slows. The electronic optical detection of a fibrin clot in the blood sample automatically terminates the test, causing the instrument’s timer to display the clotting time in seconds. PT, already corrected for plasma value, and INR results appear alternately on the display.
Calibration was carried out daily, as well as internal control tests provided by same manufacturer. A training course for proper device operation was provided for all laboratory personnel that performed measurements.
The 383 study participants were distributed as follows: 101 (26%) patients with INR < 2.0 (inadequately anticoagulated), 237 (62%) with INR between 2.0 and 3.5 (adequately anticoagulated) and 45 (12%) with INR > 3.5 (overanticoagulated).
Pearson’s correlation coefficient (r) obtained by comparing global performance of the two methods was 0.86 (
In the subgroup with INR > 3.5, two aberrant results, that is, showing more than 50% deviation from the true INR, were detected after the point-of-care test: 7.2 and 9.4 by the conventional method
Statistical analysis using the paired Student’s t test showed significant differences between both methodologies for the three subgroups analyzed (p<0.001).
The number of patients undergoing oral anticoagulant therapy has been increasing sharply in recent years, overloading monitoring centers. Hence, point-of-care testing devices have been used as a means of surpassing this problem. These tests are primarily intended to improve the patient’s quality of life, in that they provide greater flexibility, higher frequency and less discomfort10.
In a number of studies carried out to validate different portable devices, accuracy levels of POC tests were considered clinically acceptable6-9. On the other hand, some authors reported problems regarding the reliability of test results, pointing to the need of better calibration and use of external quality controls11-14.
In the present study, we evaluated the performance of the Hemochron Jr. device by comparing its results with those obtained with the standard method. In spite of the good correlation found in global performance (r = 0.86), paired Student’s t-test and Bland Altman test (
For a significant number of patients within the therapeutic range (
This study was carried out by trained professionals, to reduce the likelihood of errors during the preanalytical phase. Thus, we believe that the differences found should not be entirely related to inadequate sample collection or even management of the sample in the device. One of the possible explanations is related to differences between the matrixes in both methods. Also, the presence of platelet proteins with modulating activities of coagulation in whole blood samples may have contributed to the deviations observed.
Data presented in this study indicate lack of accuracy of point-of-care testing, thereby restricting its use for monitoring oral anticoagulant therapy.
Célia Maria Cássaro Strunz Av. Dr. Enéas de Carvalho Aguiar, 44 05403-000 – São Paulo, SP, Brazil E-mail:
Manuscript received October 19, 2005; revised manuscript received February 15, 2006; accepted February 24, 2006.