Apresentaremos à seguir o caso clínico de dois irmãos com diferentes apresentações de fenômenos trombóticos, nos quais foi constatado a mutação da protrombina.
Faculdade de Medicina da Universidade Federal do Ceará - Fortaleza, CE
Apresentaremos à seguir o caso clínico de dois irmãos com diferentes apresentações de fenômenos trombóticos, nos quais foi constatado a mutação da protrombina.
A trombofilia pode se dar pela presença de um ou mais fatores genéticos, ou pela presença de doenças crônicas, como obesidade mórbida, câncer, doenças inflamatórias intestinais, ou por persistência de anticorpos antifosfolípedes ou mesmo por condições que temporariamente aumentam a tendência à coagulação, como cirurgia recente, trauma, imobilização prolongada, gravidez, uso de anovulatório oral ou terapia de reposição hormonal1.
Entre os tipos de trombofilia herdados, encontram-se a mutação da protrombina 20210A, a mutação do fator V, a deficiência de proteína C, a deficiência de proteína S, a deficiência de antitrombina III e a hiper-hemocisteinemia2-4.
Ao exame físico, apresentava PA de 120/80 mmHg, FC = 80 bpm. Ausculta Cardíaca - Ritmo Cardíaco Regular em 3 Tempo por B4. Restante do exame físico normal.
O eletrocardiograma apresentava supradesnivelamento do segmento ST de V1 a V3. O ecocardiograma mostrava hipocinesia anterior e apical. Submetida a cateterismo cardíaco, quatro dias após o episódio de dor, o exame mostrou trombos em artéria coronária descendente anterior, com fluxo lento nessa coronária, sugerindo que tenha havido recanalização espontânea.
Realizada pesquisa de causa de trombofilia, com execução de TAP, TTPA, anticardiolipina, proteína C, proteína S, antitrombina III, FAN, VDRL, todos com resultados normais. A pesquisa de mutação da protrombina foi positiva, no padrão heterozigótico.
Na consulta de retorno após a alta, a paciente encontrava-se assintomática, em uso de aspirina, atorvastatina e ramipril. Eletrocardiograma revelava onda Q de V1 a V3 e ecocardiograma de controle mostrava acinesia ântero-septal.
O exame físico era normal, exceto pelo ritmo cardíaco irregular. O eletrocardiograma mostrava fibrilação atrial com freqüência cardíaca de 120 bpm.
Os exames laboratoriais eram normais. O ecocardiograma transtorácico foi normal (medida do átrio esquerdo de 3,2 cm) e o ecocardiograma transesofágico mostrou trombo em átrio esquerdo.
A pesquisa de trombofilia foi negativa exceto por mutação da protrombina.
O paciente recebeu alta com prescrição de varfarin e recomendação de manter INR em torno de 2,0. Na consulta de retorno após a alta, o paciente apresentava-se assintomático, sem novos episódios de fibrilação atrial.
A mutação da protrombina 20210A, também chamada de mutação do fator II, é uma alteração no código genético que leva ao aumento da produção de protrombina. Essa condição foi descrita em 1996 e ocorre em 2% da população branca dos Estados Unidos. A maioria dos portadores dessa doença são heterozigotos para essa mutação genética. A mutação da protrombina ocorre com igual freqüência nos dois sexos. Sua presença aumenta o risco de desenvolver trombose venosa profunda em duas a três vezes. Mulheres com a mutação da protrombina aumentam o risco de desenvolver trombose venosa profunda em dezesseis vezes se estiverem utilizando anovulatório oral. Parece haver evidência de que a mutação da protrombina ocorra mais comumente em mulheres que tiveram complicações na gravidez (perda fetal depois da 20ª semana, descolamento prematuro da placenta e pré-eclâmpsia)1.
A relação entre aterosclerose e trombose foi reconhecida há muito tempo, mas apenas recentemente compreendeu-se que alguns fatores hemostáticos afetam não apenas a formação do trombo, mas também têm efeito aterogênico direto. A aterosclerose é uma condição complexa que resulta da interação entre múltiplos fatores genéticos e ambientais. Numerosos polimorfismos e mutações genéticas relacionados ao sistema hemostático e aos determinantes vasculares que modulam a biodisponibilidade do óxido nítrico foram identificados na década passada5.
Quando se fala em instabilidade da doença coronariana, vem à mente o conceito de "placa vulnerável". Alguns autores propõem que se chame atenção também para o termo "sangue vulnerável", àquele que é propenso a trombose. Alguns polimorfismos plaquetários como o da glicoproteína GPIIIa, Ib-alfa gene 5T/C Kozak, fator V e fator VII, têm sido relatados como fatores de risco independentes para infarto do miocárdio6.
O infarto agudo do miocárdio é uma doença complexa, poligênica e multifatorial, resultado da interação entre o patrimônio genético do indivíduo e vários fatores ambientais. Embora cada fator de risco para insuficiência coronariana esteja parcialmente sob controle genético, a história familiar de doença coronariana também é importante preditor, sugerindo a existência de suscetibilidade genética adicional para essa condição.
Alguns pacientes que tiveram infarto agudo do miocárdio não apresentam nenhum fator de risco tradicional, também sugerindo a contribuição de um componente genético não caracterizado. Estudos genéticos de ligação e análises de genes-candidatos têm identificado um
Dropinski e cols. publicaram o caso de um paciente de 32 anos que teve dois episódios de infarto do miocárdio, sem nenhum fator de risco clássico para aterosclerose. Exames laboratoriais revelaram síndrome antifosfolípide primária, mutação do fator V de Leiden e hiper-hemocisteinemia leve, que podem ter sido fatores predisponentes para oclusão das coronárias8.
Estudos que sugerem que a mutação em genes específicos da coagulação podem exercer uma base genética para o risco cardiovascular são, no entanto, às vezes, conflitantes. Wu e Tongalis revisaram estudos clínicos que examinavam o papel do polimorfismo do nucleotídeo nos fatores de coagulação e na atividade plaquetária para determinarem se genótipos específicos estão correlacionados com história de eventos arteriais trombóticos (síndrome coronariana aguda ou acidente vascular cerebral). Foi realizada uma metanálise dos estudos do fator II, fator V de Leiden, fator VII e glicoproteina IIIa. Não houve correlação do polimorfismo do fator II ou fator V com doença coronariana. Houve correlação do fator V com AVC e da GP III a com doença coronariana9.
Observa-se que algumas arritmias cardíacas podem levar a alteração nos níveis plasmáticos de marcadores hemostáticos, dependendo da função do apêndice atrial esquerdo. Sakurai e cols. realizaram estudo comparando três grupos de pacientes: um grupo com fibrilação atrial, outro com
No primeiro caso deste artigo, a paciente apresentava alguns fatores de risco clássicos para doença coronariana, como tabagismo e sedentarismo. Mas tratava-se apenas de dois fatores de risco entre os dez tradicionais. Portanto, há uma grande probabilidade de que a mutação da protrombina tenha sido o grande responsável pela oclusão da coronária. No segundo caso, sabe-se que a fibrilação atrial em si é considerada um fator de risco para formação de trombo. No entanto, a mutação da protrombina também pode ser considerada um fator de risco adicional para a formação do trombo encontrado nessa paciente.
Como lição a ser tirada dos casos citados, consideramos que pacientes jovens que apresentem infarto do miocárdio devem ser investigados quanto à trombofilia e o mesmo deve ser feito em seus familiares.
Ricardo Pereira Silva Rua República do Líbano, 630/1002 60160-140 – Fortaleza, CE E-mail:
Artigo recebido 25/04/05; revisado recebido em 09/02/06; aceito em 17/03/06.
We describe the clinical case of two siblings with different presentations of thrombotic phenomena, in which prothrombin mutation was observed.
Faculdade de Medicina da Universidade Federal do Ceará - Fortaleza, CE, Brazil
We describe the clinical case of two siblings with different presentations of thrombotic phenomena, in which prothrombin mutation was observed.
Thrombophilia may be due to the presence of one or more genetic factors, or chronic diseases such as morbid obesity, cancer, inflammatory bowel diseases, or the persistence of antiphospholipid antibodies or even transient conditions that temporarily predispose to clot formation, such as recent surgery, trauma, prolonged bed rest, pregnancy, the use of oral contraceptives or hormone replacement therapy1.
The most common causes of inherited thrombophilia are: prothrombin 20210A mutation, factor V Leiden mutation, protein C deficiency, protein S deficiency, antithrombin III deficiency and hyperhomocysteinemia2-4.
On physical examination, blood pressure was 120/80 mmHg and heart rate was 80 bpm. Cardiac auscultation revealed a regular rate rhythm with a S4. The remainder of physical examination was normal.
The ECG showed ST-segment elevation in leads V1 to V3. Echocardiogram showed anterior-apical hypokinesia. The patient underwent cardiac catheterization four days after the pain episode, and the exam indicated the presence of thrombi in the anterior descending coronary artery with slow flow in this artery, suggesting that there had been spontaneous recanalization.
The cause of her thrombophilia was investigated. PT, APPT, anticardiolipin antibodies, protein C, protein S, antithrombin III, ANF and VDRL tests were performed, and no alterations were detected. Test for prothrombin mutation was positive in heterozygous pattern. At the time of the follow-up visit after hospital discharge, the patient was asymptomatic and receiving aspirin, atorvastatin and ramipril. The electrocardiogram revealed Q wave from V1 to V3, and the control echocardiogram showed antero-septal akynesia.
Physical examination was normal except for the irregular cardiac rhythm. ECG indicated atrial fibrillation and heart rate of 120.
Laboratory tests were normal. Transthoracic echocardiogram was normal (measurement of the left atrium was 3.2 cm), but transesophageal echo showed a thrombus in the left atrium.
Test for thrombophilia was negative except for prothrombin mutation.
Upon discharge, the patient was taking warfarin and was instructed to keep INR at about 2.0. At the follow-up visit, patient was asymptomatic, with no new episodes of atrial fibrillation.
Prothrombin 20210A mutation, also called factor II mutation, is a change in the genetic code that leads to increased prothrombin production. This condition was first described in 1996 and is found in 2% of the caucasian population in the USA. Most carriers of this disease are heterozygous for this genetic mutation. Prothrombin mutation occurs with equal frequency in both sexes. Its presence is associated with a 2-3-fold increased risk of developing deep venous thrombosis. Women with prothrombin mutation and using oral contraceptives are at a 16-fold increased risk of developing deep venous thrombosis. It also seems that prothrombin mutation affects more frequently women who had complication during pregnancy (fetal loss after the 20th week, premature placenta separation and preeclampsia)1.
The relationship between atherosclerosis and thrombosis has been recognized a long time ago, but only recently it was understood that certain hemostatic factors affect not only thrombus formation, but have also a direct atherogenic effect. Atherosclerosis is a complex disorder that results from the interaction of multiple genetic and environmental factors. Several polymorphisms and mutations in genes related to the hemostatic system, and to vascular determinants that modulate the bioavailability of nitric oxide, have been identified in the last decade5.
When one reads about "coronary artery disease instability", the concept of "vulnerable plaque" comes to mind. Some authors propose that we also pay atention to "vulnerable blood", as that prone to thrombosis. Some platelet polymorphisms such as GI IIIa, Ib-alfa gene 5T/C Kozak sequence, factor V and factor VII have been reported as independent risk factors for myocardial infaction6.
Acute myocardial infarction is a complex, polygenic, multifactorial condition that results from the interaction between the genetic patrimony and many environmental factors. Although each risk factor for coronary disease is partially controlled by genetics, familial history of coronary heart disease is also an important predictor, suggesting the presence of additional genetic susceptibility for this condition.
Some patients who suffered an acute myocardial infarction did not have any of the traditional cardiovascular risk factors, supporting the role of a genetic component that has not been characterized. Genetic linkage studies and candidate gene analysis have identified a locus and several candidate genes in the predisposition to acute myocardial infarction7.
Dropinski related the case of a 32-year-old man who had suffered two episodes of myocardial infaction without having any of the classic risk factors for atherosclerosis. Laboratory tests disclosed primary antiphospholipid syndrome, Leiden factor V mutation and mild hyperhomocysteinemia that may be predisposing factors for coronary occlusion8.
However, studies suggesting that mutation in specific coagulation genes may act as a genetic basis for cardiovascular risk are, sometimes, contradictory. Wu reviewed clinical studies that examined the role of nucleotide polymorphism in coagulation factors and in platelet activity to determine if specific genotypes are correlated with history of thrombotic arterial events (acute coronary syndrome or stroke). A meta-analysis of factor II, Leiden factor V, factor VII and GPIIIa studies was performed, and no correlation between polymorphism of factor II or factor V and coronary heart disease was found. Correlation was found between factor V and CVA, as well as between GP II and coronary artery disease9.
It has been observed that certain cardiac arrhythmias may change plasma levels of hemostatic markers, depending on the left atrial appendage function. Sakurai conducted a study comparing three groups of patients: one group with atrial fibrillation, the second one with atrial flutter and the third with sinus rhythm. Plasma levels of platelet activity markers were evaluated (platelet factor IV and beta-thromboglobulin), thrombotic state (complex thrombin-AT III and fragments 1 and 2 of prothrombin) and fibrinolytic state (d-dimer and plasmin-alfa-2-plasmin inhibitor complex) were evaluated.
No difference was found in the plasma levels of hemostatic markers between the atrial flutter group and the sinus rhythm group. However, patients with atrial flutter and altered left atrial appendage function had greater levesl of d-dimer and beta-thromboglobulin than patients with normal left atrial appendage function10.
In the first case of this report, the patient had some classic risk factors for coronary disease, such as cigarette smoking and sedentarism. But these were just two among the ten traditional risk factors. Therefore, it is very likely that the prothrombin mutation was responsible for coronary occlusion. In the second case, atrial fibrillation alone is, in itself, considered a risk factor for clot formation. However, prothrombin mutation may also be considered an additional risk factor for the clot formation in this patient.
The lesson to be learned from these cases is that young patients who experience myocardial infarction, as well as their relatives, should be tested for thrombophilia.
Ricardo Pereira Silva Rua República do Líbano, 630/1002 60160-140 – Fortaleza, CE, Brazil E-mail:
Manuscript received April 25, 2005; revised manuscript received February 09, 2006; accepted March 17, 2006.