OBJETIVO: Avaliar o comportamento da função sistólica do ventrículo esquerdo (VE) pela ecocardiografia em pacientes com osteossarcoma tratados com doxorrubicina com e sem dexrazoxane. MÉTODOS: Foram estudados 55 pacientes com osteossarcoma com ou sem metástase submetidos à quimioterapia (QT) com seis ciclos de doxorrubicina, divididos em dois grupos, conforme o uso de dexrazoxane. Grupo I: 37 pacientes, os quais receberam dexrazoxane (28 do sexo masculino, com média de idade de 15,4 anos). Grupo II: 18 pacientes, que não receberam dexrazoxane (15 do sexo masculino, com média de idade de 15,1 anos). Foram realizadas quatro avaliações ecocardiográficas: 1) antes do início da QT (avaliação inicial); 2) até duas semanas após o terceiro ciclo; 3) até duas semanas após o quinto ciclo e 4) até quatro semanas após o sexto ciclo da QT (avaliação final). A função sistólica do VE foi avaliada pela porcentagem de encurtamento (PE) com o ecocardiograma. Alteração da função contrátil ou toxicidade miocárdica foi definida com valores de PE iguais ou inferiores a 29% e/ou diminuição da PE, em valor absoluto, igual ou superior a 10 unidades do valor inicial de cada paciente. RESULTADOS: Não houve diferença significativa entre os grupos quanto à idade, sexo e raça. A dose cumulativa de doxorrubicina foi significantemente maior no grupo II em todas as fases do tratamento: 174 x 203 mg/m²; 292 x 338 mg/m² e 345 x 405 mg/² (p < 0,0001). A ocorrência de disfunção sistólica do VE, de acordo com os critérios previamente definidos, foi de sete indivíduos no grupo I (18,92%) e de dois no grupo II (11,1%), diferença não significativa (p=0,248). A análise de variância com medidas repetidas não mostrou diferença significativa nas médias da PE ao longo do período de estudo (p=0,967). Entretanto foi encontrada diferença significativa (p=0,029) entre as médias da PE dos grupos I e II nas avaliações 2 (35,67 x 37,21%), 3 (34,95 x 38,47%) e 4 (35,26 x 38,22%). CONCLUSÃO: Os dados do presente estudo indicam que, nos pacientes com osteossarcoma ltratados com doxorrubicina com e sem dexrazoxane, a função sistólica do VE, avaliada pela média da porcentagem de encurtamento, apresentou melhor desempenho no grupo que recebeu a administração de dexrazoxane. A ocorrência de disfunção sistólica, porém, foi semelhante entre os dois grupos de pacientes.
Universidade Federal de São Paulo e Instituto de Oncologia Pediátrica – Escola Paulista de Medicina - São Paulo, SP
Atualmente, as crianças com neoplasia apresentam probabilidades cada vez maiores de cura das suas enfermidades. A introdução de antraciclinas na quimioterapia (QT) de neoplasias malignas é um dos sucessos mais espetaculares da oncologia moderna. De acordo com dados provenientes de autores americanos, mais de 50% das crianças foram curadas entre 1974 e 1990 com o uso dessa classe de agente citostático1. O seu largo espectro de atividade antitumoral abrange, em especial, as neoplasias hematológicas, tais como os linfomas e as leucemias, e os tumores sólidos, entre os quais estão os tumores de mama, tireóide, ovário, o sarcoma de partes moles e o osteossarcoma2.
O emprego de agentes antieméticos modernos (inibidores dos receptores de serotonina) e de fatores estimuladores de colônias de granulócitos diminuíram a significância clínica de efeitos adversos, tais como náuseas, vômitos e neutropenia. Isso permitiu o aumento das doses de antraciclinas3. O problema da toxicidade cardíaca induzida por este medicamento, porém, ainda não foi superado por completo, atuando como um empecilho para o uso de doses maiores, com possibilidades de aumento do potencial terapêutico. Assim, essa questão ainda permanece em aberto, a despeito do fato de os primeiros relatos de toxicidade cardíaca terem sido publicados há quase três décadas4.
Billingham e cols.5 foram os primeiros a descrever, de forma sistemática, as alterações histológicas e ultra-estruturais nas lesões cardíacas induzidas por antraciclinas. Os autores descreveram dois tipos distintos de lesão no miócito: 1) perda miofibrilar e 2) degeneração vacuolar. Ambos os tipos de lesão, numa fase mais avançada, evoluíram com degeneração da mitocôndria, seguida pelo aparecimento de figuras de mielina e desintegração nuclear, culminando com a morte do miócito e conseqüente fibrose miocárdica. Comprovadamente, vários mecanismos estão envolvidos na patogênese do dano miocárdico induzido por antraciclinas, os quais são independentes de sua ação antitumoral. Entretanto, a maioria dos estudos associa os efeitos cardiotóxicos à formação de espécies reativas de oxigênio (radicais livres), tais como o ânion superóxido (O2-) e o radical hidroxila (OH-), responsáveis pela peroxidação lipídica de vários sítios celulares, entre eles a membrana celular, o envoltório nuclear e a membrana de diversas organelas citoplasmáticas, principalmente a mitocôndria e o retículo citoplasmático, resultando numa cadeia de reações autocatalíticas responsáveis pela destruição do miócito6-9.
O dano miocárdico causado pela antraciclina depende de uma ampla variabilidade individual e de um conjunto de fatores de risco que contribuem para aumentá-lo, tais como a dose cumulativa total de doxorrubicina, o esquema de administração (infusão rápida ou lenta), o uso associado de outros agentes citostáticos, o uso prévio ou concomitante de irradiação no mediastino e a idade inferior a 15 anos ou superior a 65 anos10-14. Desses, a dose cumulativa de antraciclina é considerada o principal fator de risco implicado no desenvolvimento de toxicidade miocárdica a ela relacionada10,12,15.
A toxicidade cardíaca induzida pela doxorrubicina ou análogos pode-se manifestar em qualquer fase da quimioterapia ou mesmo meses ou anos após o seu término. São descritas quatro formas de apresentação. A toxicidade aguda ocorre logo após ou poucos dias depois da infusão da doxorrubicina e caracteriza-se por manifestações eletrocardiográficas inespecíficas e usualmente transitórias, tipicamente alterações da onda T e do segmento ST, distúrbios de condução e taquicardia sinusal16. A toxicidade subaguda habitualmente aparece alguns dias ou semanas após a administração da última dose da droga e sua principal manifestação é a pericardite tóxica e/ou miocardite (síndrome de miopericardite), que usualmente é atenuada pela descontinuidade da antraciclina3,17. A toxicidade crônica pode ter um início precoce, quando ocorre durante o primeiro ano após o término da quimioterapia, ou tardio, quando ocorre após esse período. Ambas apresentam-se sob a forma de uma miocardiopatia difusa, com quadro clínico semelhante ao de outras miocardiopatias dilatadas3,13,17.
Diversas estratégias têm sido utilizadas para evitar ou minimizar o dano cardíaco causado pela doxorrubicina: utilização de doses cumulativas em níveis considerados mais seguros, administração da droga de forma lenta (6 a 72 horas), monitorização periódica da função cardíaca por meio de exames complementares (ecocardiograma, angiocardiografia com radionuclídeo, biópsia endomiocárdica etc.) e utilização de drogas que possam atuar como protetores miocárdicos (dexrazoxane, probucol etc)11,12,18,19.
O dexrazoxane é amplamente reconhecido como um agente protetor contra a toxicidade cardíaca induzida por antraciclinas. Atualmente é a única droga liberada para esse fim nos Estados Unidos. Por ser uma substância não-polar e hidrossolúvel, alcança facilmente o citoplasma da célula cardíaca, onde é hidrolisado na forma de anéis abertos, o que lhe confere uma forte capacidade de quelar o ferro, modo pelo qual previne a formação do composto ferro-doxorrubicina, envolvido na formação de radicais livres implicados na lesão cardíaca20. Vários estudos têm demonstrado a eficácia do dexrazoxane em proteger o miocárdio contra a toxicidade causada pela doxorrubicina em adultos e crianças18,21,22. Entretanto na literatura há poucos estudos a respeito do uso de dexrazoxane em crianças com osteossarcoma e nenhum em nosso meio. Assim, este estudo teve por objetivo analisar o comportamento da função sistólica do ventrículo esquerdo ao ecocardiograma em pacientes com osteossarcoma tratados com doxorrubicina associada ou não a dexrazoxane.
Os critérios de inclusão foram os mesmos indicados pelo Protocolo IV (1996) do Grupo Brasileiro de Tratamento de Osteossarcoma – GBTO, descritos a seguir: 1) pacientes com osteossarcoma não induzidos por radiação, recentemente diagnosticados, de alto grau de malignidade, comprovado com biópsia e não tratados previamente; 2) pacientes com osteossarcoma de qualquer localização primária com ou sem metástase; 3) pacientes com idade até 21 anos; 4) pacientes sem evidências de doença cardiovascular atual ou pregressa, com base na história clínica, exame físico, eletrocardiograma, radiografia de tórax e ecocardiograma; 5) pacientes com funções renal e hepática normais.
Trata-se de um estudo prospectivo, não-randomizado, em que foram formados dois grupos de pacientes de forma seqüencial, conforme o uso de dexrazoxane. O grupo I foi formado pelos pacientes que não receberam o dexrazoxane, pois ainda não estava disponível em nosso meio e o grupo II foi formado, subseqüentemente, pelos pacientes que receberam dexrazoxane, a partir de quando este se tornou disponível em nosso serviço. O grupo I foi constituído de 37 pacientes, 28 do sexo masculino e nove do sexo feminino, com média de idade de 15,4 anos. O grupo II foi constituído de 18 pacientes, 15 do sexo masculino e 3 do sexo feminino, com média de idade de 15,1 anos.
Neste estudo, os pacientes foram tratados de acordo com o Protocolo IV (1996) do Grupo Brasileiro de Tratamento de Osteossarcoma – GBTO. A quimioterapia consistiu da utilização das seguintes drogas: cisplatina, carboplatina, doxorrubicina e ifosfamida. Para diminuir a toxicidade renal induzida pela ifosfamida foi utilizado o Mesna (medicamento protetor renal). A doxorrubicina foi utilizada em seis ciclos, três na fase pré-operatória e três na fase pós-operatória, na dose de 60 mg/m2 para o grupo I e de 70 mg/m2 para o grupo II, e administrada por via endovenosa, em infusão rápida de 30 minutos. O dexrazoxane foi utilizado na proporção de 20:1 em relação à dose de doxorrubicina, miligrama a miligrama, e administrado por via endovenosa, em infusão rápida de 15 minutos, iniciada cerca de 30 minutos antes da infusão da doxorrubicina.
No grupo I, foram realizados 140 exames ecocardiográficos; oito exames não foram realizados, cinco por não comparecimento do paciente e três devido à ocorrência de óbito, não relacionado com a toxicidade cardíaca. No grupo II, foram realizados 59 exames ecocardiográficos; treze exames não foram realizados, dez por não comparecimento do paciente e três devido à ocorrência de óbito, não relacionado com a toxicidade cardíaca.
Não houve diferença estatisticamente significante entre os grupos quanto ao sexo (teste exato de Fisher: p = 0,731), raça (Teste exato de Fisher: p = 0,334), idade (teste
A média da dose cumulativa foi cerca de 15% maior no grupo II, em relação ao grupo I, nas avaliações dois, três e quatro. A análise estatística mostra que o grupo I apresentou valores significativamente maiores de dose cumulativa de doxorrubicina (análise de variância com medidas repetidas:
A análise descritiva das médias e desvios-padrão da PE do ventrículo esquerdo ao ecocardiograma, ao longo das quatro avaliações, encontra-se na
A ocorrência de disfunção sistólica do ventrículo esquerdo, de acordo com os critérios previamente definidos, considerando todas as avaliações, foi de sete indivíduos (18,92%) no grupo I e de dois indivíduos (11,1%) no grupo II. A análise estatística mostrou que não há diferença significativa entre os dois grupos, como mostra a
Virtualmente, todos os pacientes em vigência de tratamento ou com tratamento prévio com base em doxorrubicina podem desenvolver toxicidade cardíaca induzida por esse agente quimioterápico. Por esse motivo, a cada novo protocolo de tratamento de neoplasias, algumas medidas são tomadas, a fim de se evitar ou pelo menos reduzir esse efeito.
Do ponto de vista da prevenção da toxicidade cardíaca induzida pela doxorrubicina, o presente estudo apresenta alguns aspectos importantes, tais como: 1) o uso da dose total de doxorrubicina dividida em seis ciclos, com intervalos, em média, de três semanas; 2) em cada ciclo, a dose da doxorrubicina foi fracionada ao meio e dada em dois dias consecutivos, o que reduz ainda mais o pico do nível sérico da droga, sem comprometer a área sob a curva de concentração plasmática; 3) o emprego da doxorrubicina numa dose-limite cumulativa de 360 a 420mg/m2; 4) o uso de dexrazoxane em um dos grupos de pacientes e 5) a avaliação ecocardigráfica seriada, com a finalidade de identificar alterações cardíacas precoces e individualizar a dose de doxorrubicina, caso necessário. A administração da doxorrubicina em infusão rápida de 30 minutos contrapõe-se, porém, à tendência de muitos centros oncológicos que preferem utilizar a doxorrubicina em infusão prolongada de 6 a 72 horas, sob a alegação de que, dessa forma, haveria menor risco de toxicidade cardíaca19,24-27. Porém, apesar deste argumento ser válido, existem alguns aspectos negativos relacionados ao uso da doxorrubicina em infusão prolongada, que não a tornam unanimemente aceita. Um deles é o aumento significativo da mucosite28,29. Outro aspecto negativo é a possibilidade de haver maior tendência de a célula tumoral se tornar resistente30. Além disso, aumenta o tempo de permanência hospitalar, requer bomba de infusão e cateter de acesso venoso central, o que a torna uma abordagem desconfortável para o paciente e aumenta o risco de bacteremia. No conjunto, esses fatores tornam o tratamento mais oneroso, aspecto importante em nosso meio.
Nos Estados Unidos, recomenda-se uma dosagem de dexrazoxane 10 vezes superior à da doxorrubicina (10:1), isto é, para cada 1mg/m2 de doxorrubicina, 10mg/m2 de dexrazoxane20. Além disso, o dexrazoxane é ministrado a partir do momento em que o paciente atinge uma dose cumulativa de doxorrubicina igual ou superior a 300mg/m2. No presente estudo, o dexrazoxane foi utilizado apenas nos pacientes do grupo II, numa quantidade 20 vezes superior à da doxorrubicina (20:1), a partir da primeira dose do quimioterápico, em conformidade com a recomendação feita na Europa31.
Não houve diferença significante entre os dois grupos quanto aos fatores predisponentes ou de risco para desenvolver toxicidade miocárdica por doxorrubicina, tais como idade, sexo e raça, o que indica que ambos são comparáveis nesses aspectos. Além disso, nenhum paciente recebeu radioterapia no mediastino; por isso essa forma de tratamento não foi considerada um fator de risco para a toxicidade cardíaca. A avaliação dos dados laboratoriais durante o período de quimioterapia mostrou que os níveis de hemoglobina e creatinina não constituíram um fator de interferência com relação aos parâmetros avaliados, pois se mantiveram dentro de níveis aceitáveis (acima de 7,0 g/dl) nos dois grupos estudados.
Entre as demais drogas utilizadas no tratamento dos pacientes deste estudo, além da doxorrubicina, apenas a ifosfamida pode causar toxicidade32,33. Embora a toxicidade cardíaca da ifosfamida possa ser potencializada pela associação com doxorrubicina13, ambos os grupos receberam doses semelhantes deste medicamento e, por isso, não se pode inferir que a associação desses medicamentos resultou em aumento da toxicidade miocárdica.
No presente estudo, a ocorrência de disfunção sistólica do ventrículo esquerdo, de acordo com os critérios previamente definidos, nos grupos I (18,92%) e II (11,1%), não mostrou diferença estatisticamente significante (p= 0,248). Além disso, nenhum dos dois grupos apresentou alteração significativa da média dos valores da porcentagem de encurtamento do ventrículo esquerdo ao longo do tempo, em todas as avaliações. Com base nessas informações pode-se deduzir que o dexrazoxane não exerceu nítida influência quanto à proteção miocárdica. Entretanto, existe uma consideração importante a ser feita. A média da porcentagem de encurtamento foi maior no grupo II do que no grupo I, nas avaliações dois, três e quatro, o que sugere algum grau de proteção miocárdica exercida pelo dexrazoxane. Essa hipótese é reforçada pelo fato de que a toxicidade cardíaca induzida pela doxorrubicina é dependente da dose e em cada uma dessas avaliações, o grupo II recebeu uma média de dose cumulativa cerca de 15% maior do que o grupo I, diferença estatisticamente significante (p < 0,001)34,35.
Esses resultados diferem, em parte, daqueles encontrados na literatura, pois diversos estudos indicaram um grau de proteção miocárdica exercido pelo dexrazoxane mais evidente, motivo pelo qual muitos protocolos indicam uma dose maior de doxorrubicina, quando o dexrazoxane é empregado. Wexler e cols.36, num estudo controlado, avaliaram o efeito do dexrazoxane em crianças com sarcoma de partes moles durante o período de QT com doxorrubicina.
Os pacientes foram avaliados com angiografia por radionuclídeo e toxicidade cardíaca foi definida como uma fração de ejeção menor que 45% ou diminuição na fração de ejeção igual ou superior a 20% em relação ao valor pré-quimioterapia. De acordo com os autores, houve menor incidência de toxicidade miocárdica no grupo que recebeu o dexrazoxane (22% x 67%), ainda que este grupo tenha recebido uma dose cumulativa média de doxorrubicina maior (410mg/m2 x 310mg/m2). Além disso, o grupo que recebeu o protetor miocárdico apresentou maior sobrevida, em parte secundária à diminuição de eventos cardíacos. Rubio e cols.22, num estudo controlado feito com crianças com osteossarcoma durante o período de QT, consideraram como toxicidade cardíaca uma porcentagem de encurtamento do ventrículo esquerdo menor ou igual a 28% ou uma diminuição, em valor absoluto, igual ou superior a 10 unidades em relação ao valor pré-quimioterapia, e encontraram considerável diminuição da incidência de toxicidade cardíaca subclínica no grupo que recebeu dexrazoxane (14% x 27%).
Schiavetti e cols.37 estudaram dois grupos de pacientes com vários tipos de tumores sólidos, durante o período de quimioterapia com doxorrubicina ou análogo, com e sem dexrazoxane, e encontraram menor incidência de toxicidade miocárdica, definida como uma porcentagem de encurtamento do ventrículo esquerdo menor ou igual a 28%, no grupo que recebeu dexrazoxane (zero% x 13,3%).
A porcentagem de encurtamento sistólico do ventrículo esquerdo é recomendada como índice para monitorização da função sistólica de pacientes em tratamento ou tratados com antraciclinas pelo Comitê de Cardiologia do Grupo de Estudo de Crianças com Câncer dos Estados Unidos23. De fato, vários estudos tomaram como base a fração de encurtamento e/ou a fração de ejeção para avaliar a função sistólica do ventrículo esquerdo, demonstrando a sua aplicabilidade28,34,39. Entretanto sabe-se que este índice apresenta algumas limitações na avaliação da função sistólica do ventrículo esquerdo, principalmente no contexto do paciente em quimioterapia. De fato, ele é afetado por algumas variáveis que podem influenciar a pré e pós-carga do ventrículo esquerdo, particularmente durante a fase de quimioterapia, tais como anemia, febre, infusão de volume e falência renal40.
Mesmo com alterações histológicas do miocárdio, quando a pós-carga está reduzida (vasodilatação por febre), a fração de encurtamento do ventrículo esquerdo pode ser normal, e, quando está aumentada (por exemplo, sobrecarga hídrica), esses índices podem estar diminuídos41. Segundo McKillop e cols.42, a porcentagem de encurtamento apresentou uma sensibilidade de 37% e uma especificidade de 72% em predizer subseqüente desenvolvimento de ICC em pacientes tratados com antraciclinas. Todavia os autores consideraram como anormal uma porcentagem de encurtamento inferior a 25%, o que diminuiu a sensibilidade e especificidade do método.
Outros parâmetros ecocardiográficos de função sistólica do ventrículo esquerdo, tais como a porcentagem de espessamento da parede posterior e o estresse sistólico da parede posterior, talvez pudessem detectar, se usados no presente estudo, uma possível diferença do comprometimento do ventrículo esquerdo entre os grupos I e II, uma vez que não dependem da pré e pós-carga43. Outra limitação deste estudo é a de que não foi utilizado nenhum critério de avaliação da função diastólica. Desde o final da década de 1980 muitos estudos acrescentaram a informação de que a função diastólica do ventrículo esquerdo dos pacientes tratados com antraciclinas altera-se até mesmo antes da função sistólica, motivo pela qual ela passou a ser muito valorizada nesse contexto44-46. As novas técnicas com Doppler tecidual e o ecocardiograma por estresse farmacológico com dobutamina também poderiam contribuir para a avaliação cardíaca dos pacientes sob risco de toxicidade cardíaca por antraciclinas, por apresentarem maior sensibilidade quanto ao diagnóstico de toxicidade miocárdica47-50.
Existem outras limitações do presente estudo, que podem ter influenciado os resultados. Ele não foi randomizado e os grupos foram tratados e formados em épocas diferentes. As ocorrências clínicas com eventuais sinais de insuficiência cardíaca durante a quimioterapia ou após o período do estudo não foram consideradas na análise. Outra razão: um número relativamente pequeno de pacientes foi incluso em ambos os grupos. Embora a porcentagem de encurtamento seja um parâmetro muito utilizado e com alto grau de reprodutibilidade e baixa variabilidade interobservadores, é importante ressaltar o fato de que o ecocardiograma é um método dependente do operador, que, apesar de experiente, pode ter eventualmente influenciado os resultados obtidos. Entretanto os exames foram realizados por um único observador, sem o conhecimento de qual grupo ou em que fase do tratamento estava o paciente.
As alterações da porcentagem de encurtamento, por terem ocorrido durante o período de QT e, na sua grande maioria, transitórias, podem ser classificadas como manifestações de toxicidade aguda. Convém salientar que os dados obtidos neste estudo se referem ao período da quimioterapia com doxorrubicina e não devem ser extrapolados para fases posteriores, em médio e longo prazos, quando a gravidade da disfunção do ventrículo esquerdo é mais acentuada.
Os dados do presente estudo indicam que, nos pacientes com osteossarcoma tratados com doxorrubicina com e sem dexrazoxane, a função sistólica do ventrículo esquerdo, avaliada pela média da porcentagem de encurtamento sistólico, apresentou melhor desempenho no grupo que recebeu a administração do dexrazoxane. A ocorrência de disfunção sistólica, porém, foi semelhante entre os dois grupos de pacientes.
Declaro não haver conflitos de interesses pertinentes.
Ranulfo Pinheiro de Matos Neto Rua Pedro de Toledo, 964 - casa 17 04039-002 – São Paulo, SP E-mail:
Artigo recebido em 11/11/04; revisado recebido em 16/02/06; aceito em 07/03/06.
OBJECTIVE: To evaluate left ventricular (LV) systolic function by means of echocardiography in patients with osteosarcoma treated with doxorubicin alone or in combination with dexrazoxane. METHODS: The study analyzed 55 patients with osteosarcoma, with or without metastasis, undergoing a six-cycle chemotherapy regimen of doxorubicin, who were divided into two groups according to dexrazoxane use. Group I: Thirty-seven patients who did not receive dexrazoxane (28 males, average age 15.4 years). Group II: Eighteen patients who did receive dexrazoxane (15 males, average age 15.1 years). Four echocardiographic evaluations were performed: 1) before the beginning of the chemotherapy (initial evaluation); 2) up to two weeks after the third cycle; 3) up to two weeks after the fifth cycle; and 4) up to four weeks after the sixth cycle of chemotherapy (final evaluation). The left ventricular systolic function was assessed by the fractional percentage of systolic shortening (FS%) on echocardiography. Alterations in the contractile function or cardiac toxicity were defined as FS% values equal to or lower than 29%, and/or by a drop in FS% by an absolute value equal to or greater than 10 units of the baseline value of each patient. RESULTS: No significant difference as to age, gender, and race was observed between the groups. The cumulative dose of doxorubicin was significantly higher in group II throughout all phases of the treatment: 174 x 203 mg/m²; 292 x 338 mg/m² and 345 x 405 mg/² (p < 0.0001). According to previously established criteria, the incidence of LV systolic dysfunction was not significantly different (p=0.248) between patients in group I (18.92%) and patients in group II (11.1%). The variance analysis with repeated measurements did not show significant differences in the means of fractional percentage of systolic percentage (FS%) throughout the study (p=0.967). However, a significant difference (p=0.029) was observed between the FS% means in groups I and II at evaluations 2 (35.67 x 37.21%), 3 (34.95 x 38.47%) and 4 (35.26 x 38.22%). CONCLUSION: Data in this study show that in patients with osteosarcoma treated with doxorubicin alone or combined with dexrazoxane, the LV systolic function, as assessed by the fractional percentage of systolic shortening mean, showed a better performance in the group that received dexrazoxane. On the other hand, the occurrence of systolic dysfunction was similar in both groups.
Universidade Federal de São Paulo e Instituto de Oncologia Pediátrica – Escola Paulista de Medicina - São Paulo, SP, Brazil
Currently, children with neoplasms have increasingly higher chances of being cured of their diseases. The introduction of anthracyclines in chemotherapy regimens for the treatment of malignant neoplasms is one of the greatest advances in modern oncology. According to data from North-American investigators, more than 50% of children treated with this class of cytostatic agent were cured between 1974 and 19901. Its broad spectrum of antitumoral activity especially encompasses the treatment of hematological neoplasms such as lymphomas and leukemia, and solid tumors including breast, ovarian, and thyroid cancer, soft tissue sarcoma, and osteosarcoma2.
The use of new antiemetic drugs (serotonin receptor inhibitors) and granulocyte colony-stimulating factors reduced the clinical significance of adverse effects such as nausea, vomiting and neutropenia. This allowed increases in the doses of anthracyclines3. On the other hand, the cardiotoxicity induced by this drug has not yet been entirely overcome, and it remains a major impediment to administering higher doses that could enhance its therapeutic potential. Therefore, this is an issue that remains unsolved, despite the fact that the first reports on cardiac toxicity were published approximately three decades ago4.
Billingham et al5 were the first to systematically describe the histological and ultrastructural alterations in anthracycline-induced cardiac lesions. These authors described two distinct types of lesion in the myocyte: (1) myofibrillar loss, and (2) vacuolar degeneration. At a more advanced stage, both types of lesion progressed to mitochondrial degeneration followed by the formation of myelin figures and nuclear disintegration, culminating with myocyte death and resulting myocardial fibrosis. It has been proven that several mechanisms are involved in the pathogenesis of the myocardial injury induced by anthracyclines, which are independent of their antitumoral activity. However, most studies associate cardiotoxic effects to the formation of reactive oxygen types (free radicals) such as the superoxide anion (O2-) and the hydroxyl radical (OH-). These are responsible for the lipid peroxidation of several cellular sites including cell membranes, nuclear membranes, and the membranes of several cytoplasmatic organelles, mainly mitochondria and the cytoplasmatic reticulum, leading to a chain of autocatalytic reactions responsible for the destruction of the myocyte6-9.
The anthracycline-induced injury to the myocardium depends on an ample individual variability and on a set of risk factors that contribute to increase the injury, such as the total cumulative dose of doxorubicin, administration form (rapid or slow infusion), combination with other cytostatic agents, previous or concomitant irradiation of the mediastinum, and patients under 15 years or over 65 years of age10-14. Of these, the cumulative dose of anthracycline is considered the main risk factor involved in the development of anthracycline-induced myocardic toxicity10,12,15.
Cardiac toxicity induced by doxorubicin or similar drugs may manifest itself during any stage of the chemotherapy, or even months or years after the end of the treatment. Four different forms of cardiac toxicity are described. Acute toxicity takes place immediately or a few days after the infusion of doxorubicin and is characterized by nonspecific electrocardiographic findings, typically transient changes in T wave and ST segment, conduction disorders, and sinus tachycardia16,17. Subacute toxicity usually occurs a few days or weeks after the last dose of the drug, and its main manifestation is toxic pericarditis and/or myocarditis (myopericarditis syndrome), which is usually reduced upon discontinuation of anthracyclin3,18. Chronic toxicity may have an early onset during the first year following the end of the chemotherapy, or a late onset, when it occurs after this period. Both types of toxicity manifest themselves under the form of a diffuse myocardiopathy, with clinical symptoms similar to those of other dilated myocardiopathies3,13,19.
Several strategies have been employed to avoid or minimize the cardiac injury caused by doxorubicin: administration of cumulative doses at levels considered more secure, slow infusion of the drug (6 to 72 hours), periodical monitoring of the cardiac function by supplementary tests (echocardiogram, radionuclide angiography, endomyocardial biopsy etc) and the use of drugs that may act as protective agents of the myocardium (dexrazoxane, probucol etc)11,12,20,25,36.
Dexrazoxane is widely recognized as a protective agent against anthracycline-induced cardiac toxicity. It is currently the only drug authorized for this indication in the United States. Since it is a hydrosoluble nonpolar substance, dexrazoxane easily reaches the cytoplasm of the cardiac cell where it is hydrolyzed in the shape of open rings, acquiring a strong iron-chelating property by which it prevents the production of the iron-doxorubicin compound involved in the formation of the free radicals that cause cardiac injury19. Several studies have shown the efficacy of dexrazoxane in protecting the myocardium against the toxicity caused by doxorubicin in adults and children20-22. However, there are few studies on the use of dexrazoxane in children with osteosarcoma in medical literature, none in Brazil. Thus, the objective of this study was to analyze the behavior of the left ventricular systolic function by means of echocardiography in patients with osteosarcoma treated with doxorubicin alone or in combination with dexrazoxane.
Inclusion criteria were the same as those for the Protocol IV (1996) of the
This is a prospective non-randomized study with two sequential groups formed according to dexrazoxane use. Group I consisted of patients who did not receive dexrazoxane as the drug was not yet available in our context, and Group II was subsequently formed by patients who received dexrazoxane when this agent became available at our institution. Group I consisted of 37 patients, 28 males and 9 females, average age 15.4 years. Group II consisted of 18 patients, 15 males and 3 females, average age 15.1 years.
Patients were treated according to Protocol IV (1996) of the
In Group I, 140 echocardiographic exams were performed and eight were not performed, five because the patients missed the exam, and three due to deaths not related to cardiac toxicity. In Group II, 59 echocardiographic exams were performed; thirteen were not performed because the patients missed the exam, and three due to deaths not related to cardiac toxicity.
No significant difference was observed between the groups as to gender (Fisher's exact test: p
The cumulative dose mean was approximately 15% greater in Group II, as compared to Group I, in evaluations two, three and four. The statistical analysis shows that Group I presented values significantly greater of cumulative doses of doxorubicin (repeated measurement variance analysis:
According to criteria previously defined and taking into account all evaluations, seven patients had left ventricular systolic dysfunction in group I (18.92%), and two patients in group II (11.1%). The statistical analysis showed that there was no statistically significant difference between the two groups, as shown on
Virtually all patients undergoing chemotherapy, or those who had been previously treated with doxorubicin, may develop cardiac toxicity induced by this chemotherapic agent. For this reason, with the development of each new protocol for the treatment of neoplasms, a few measures are taken to prevent, or at least reduce, this effect.
Concerning the prevention of doxorubicin-induced cardiac toxicity, this study had a few important aspects such as: (1) the total dose of doxorubicin was divided into six cycles, with average intervals of three weeks; (2) in each cycle, the dose of doxorubicin was divided in half and given on two consecutive days, which reduces even more the peak of the drug's serum level without compromising the area under the curve of plasma concentration; (3) cumulative dose limit of doxorubicin between 360 and 420mg/m2; (4) administration of dexrazoxane to one of the groups; and (5) the serial echocardiograhic evaluation in order to identify early cardiac changes and individualize the doxorubicin dose, if necessary. On the other hand, the administration of doxorubicin in rapid 30-minute infusions is opposed to the trend in many oncology centers that prefer to administer doxorubicin in prolonged infusions (6 to 72 hours), claiming that this approach would produce a smaller cardiac toxicity risk25-29. However, despite the soundness of this argument, there are some negative aspects related to prolonged infusions of doxorubicin that keep it from being unanimously accepted. One of them is the significant increase of mucositis30,31. Another negative aspect is the possibility of tumor cells becoming resistant32. Moreover, it increases the duration of hospital stays, requires an infusion pump and central venous access catheter, making this approach uncomfortable for the patient and increasing the risk of bacteremia. In short, these factors increase the cost of the treatment, which is an important aspect to be considered in our environment.
In the United States, the recommended dosage of dexrazoxane is 10 times that of doxorubicin (10:1), i.e., for each 1 mg/m2 of doxorubicin, 10mg/m2 of dexrazoxane are used19. Also, dexrazoxane is administered from the moment the patient reaches a cumulative dose of doxorubicin equal to or greater than 300mg/m2. In this study, dexrazoxane was used only for patients in group II, in an amount 20 times that of the doxorubicin (20:1) from the first dose of the chemotherapic agent, according to the recommendation made in Europe33.
There was no significant difference between the two groups as to predisposing factors or risk factors to develop doxorubicin-induced myocardial toxicity such as age, gender, and race, indicating that both drugs are comparable in these aspects. Moreover, as none of the patients received radiotherapy of the mediastinum, this form of treatment was not considered a risk factor for cardiac toxicity. The evaluation of laboratory data over the chemotherapy period showed that the levels of hemoglobin and creatinine were not interfering factors regarding the parameters evaluated, since they remained within acceptable levels (above 7.0 g/dl) in the two groups studied.
Among the other drugs used for the treatment of the patients in this study, beside doxorubicin only ifosfamide may cause toxicity34,35. Although the cardiac toxicity caused by ifosfamide may be potentialized by the association with doxorubicin13, both groups received similar doses of this medication and, therefore, it is impossible to infere that the association of these drugs resulted in an increased myocardial toxicity.
In this study, the occurrence of left ventricular systolic dysfunction according to criteria previously defined showed no statistically significant difference (p=0.248) in group I (18.92%) and in group II (11.1%). Moreover, none of the two groups presented significant changes in the mean values of shortening fraction throughout the study, in all evaluations. Based on this information, it is possible to deduct that dexrazoxane did not have a clear influence as to myocardial protection. Nonetheless, there is an important consideration to be made. The mean shortening fraction was greater in group II than in group I, in evaluations number two, three and four, suggesting some level of myocardial protection granted by dexrazoxane. This hypothesis is corroborated by the fact that doxorubicin-induced cardiac toxicity is dose-dependent, and in each one of these evaluations, group II received an cumulative dose mean approximately 15% greater than group I, a statistically significant difference (p < 0.001)36,37.
These results partially differ from those found in medical literature, since several studies indicated a more evident level of myocardial protection granted by dexrazoxane, reason why many protocols indicate a greater dose of doxorubicin when dexrazoxane is being administered. In a controlled study, Wexler et al38 evaluated the effect of dexrazoxane in children with soft tissue sarcomas over the period of chemotherapy with doxorubicin. Patients were evaluated by radionuclide angiography, and the cardiac toxicity was defined as an ejection fraction less than 45% or a drop in ejection fraction equal to or greater than 20% in relation to the pre-chemotherapy value. According to the authors, the incidence of myocardial toxicity in the group who received dexrazoxane was lower (22% x 67%), although this group had received a greater average cumulative dose of doxorubicin (410mg/m2 x 310mg/m2). Moreover, the group that received the myocardial protective agent showed a longer survival, in part secondary to the decrease in cardiac events. In a controlled study conducted in children with osteosarcoma during chemotherapy, Rubio et al22 considered as cardiac toxicity a percentage of shortening of the left ventricle equal to or smaller than 28%, or a drop in FS% by an absolute value equal to or greater than 10 units of the value recorded before the beginning of chemotherapy. The authors found a considerable decrease of the incidence of subclinical cardiac toxicity in the group that received dexrazoxane (14% x 27%). Schiavetti et al39 analyzed two groups of patients with several different types of solid tumors during the period of chemotherapy with doxorubicin or a similar drug, associated or not with dexrazoxane, and found a smaller incidence of cardiac toxicity, defined as a shortening percentage of the left ventricle equal to or smaller than 28% in the group that received dexrazoxane (zero% x 13.3%).
The fractional percentage of systolic shortening (FS%) is recommended as an index to be used for monitoring the systolic function of patients already treated or being currently treated with anthracyclines, by the Committee of Cardiology of the Studies of Children with Cancer in the United States24. Indeed, several studies based on the shortening fraction and/or the ejection fraction to evaluate the left ventricular systolic function showed the applicability of this index36,41,42. However, it is known that it has some limitations in evaluating the left ventricular systolic function, mainly when the patient is undergoing chemotherapy. Undoubtedly, this index is affected by some variables that may influence the pre and postload of the left ventricle, primarily during chemotherapy, such as anemia, fever, volume infusion, and renal failure42. Even with histological myocardial changes, when the postload is reduced (vasodilatation due to fever), the shortening fraction may remain unchanged, and when it is increased (for instance, due to hydric overload), these indices may be reduced43. According to McKillop et al, the shortening fraction showed 37% sensitivity and 72% specificity to predict the subsequent development of CHF in patients treated with anthracyclines. Nevertheless, the authors considered a shortening percentage smaller than 25% as abnormal, and this reduced the sensitivity and specificity of the method. Had they been used in this study, perhaps other echocardiographic parameters of left ventricular systolic function, such as the percentage of thickening and the systolic stress of the posterior wall, could detect a potential difference in the extent of injury of the left ventricle between groups I and II, as they are not influenced by pre and postload45. Another limitation of this study refers to the fact that it did not include any criteria for diastolic function evaluation. Since the late 1980s, different studies began to consider that the left ventricular diastolic function in patients treated with anthracyclines is affected even before the systolic function, reason why it became an important aspect within this context46-48. New techniques with tissue Doppler and the dobutamine stress echocardiogram might also help in the cardiac evaluation of patients who are under the risk of developing anthracycline-induced cardiac toxicity, since they are more sensitive tools for the diagnosis of myocardial toxicity49-50.
Other limitations in this study may have influenced the results. This was not a randomized study, and the groups were formed and treated at different periods. The clinical events with occasional signs of heart failure over the course of chemotherapy or after the study period were not included in the analysis. Another reason is the relatively small number of patients participating in both groups. Although the shortening fraction is a parameter widely used and with a high level of reproducibility and small interobserver variability, it is important to emphasize the fact that the echocardiogram is a method that relies on the operator who, despite his/her experience, may have accidentally influenced the results obtained. However, the tests were performed by one single observer who did not know in which group or treatment phase the patient was.
Due to having occurred during the chemotherapy treatment and most of them being transient, the changes in the percentage of shortening may be classifed as manifestations of acute toxicity. It is worth mentioning that data obtained in this study relate to the period of the chemotherapy with doxorubicin, and should not be extrapolated to later phases, whether mid or long-term, when the seriousness of the left ventricular dysfunction is markedly greater.
Data in this study show that in osteosarcoma patients treated with doxorubicin alone or associated with dexrazoxane, the left ventricular systolic function, as assessed by the shortening fraction mean, had a better performance in the group that received dexrazoxane. On the other hand, both groups of patients had similar systolic dysfunction.
No potential conflict of interest relevant to this article was reported.
Ranulfo Pinheiro de Matos Neto Rua Pedro de Toledo, 964 - casa 17 04039-002 – São Paulo, SP, Brazil E-mail:
Manuscript received November 11, 2004; revised manuscript February 16, 2006; accepted March 7, 2006.