abc Arquivos Brasileiros de Cardiologia Arq. Bras. Cardiol. 0066-782X 1678-4170 Sociedade Brasileira de Cardiologia - SBC São Paulo, SP, Brazil 7ngSfLKzBRxTppqJMDhqfBF 00002 S0066-782X2006001900002 S0066-782X(06)08700602 10.1590/S0066-782X2006001900002 Artigos Originais Perfil dos hormônios tireoidianos nas síndromes coronarianas agudas Pimentel Rodrigo Caetano Cardoso Gilberto Perez Escosteguy Claudia Caminha Abreu Luiz Maurino Rio de Janeiro Universidade Federal Fluminense Brazil 12 2006 87 6 688 694 29 08 2005 24 08 2005 08 05 2005 This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial 4.0 International License.

OBJETIVO: Descrever o perfil hormonal tireoidiano em pacientes com síndromes coronarianas agudas (SCA), e nos grupos: 1) angina instável e/ou infarto agudo do miocárdio sem supradesnivelamento de segmento ST (AI/IAM sem supra ST); 2) infarto agudo do miocárdio com supradesnivelamento do segmento (IAM com supra ST), e nos pacientes que evoluíram ou não a óbito conforme os grupos. MÉTODOS: Foram estudados prospectivamente setenta pacientes portadores de SCA, internados na unidade coronariana do Hospital dos Servidores do Estado/RJ. As amostras sangüíneas foram coletadas nos primeiro, quarto e sétimo dias de internação. Exame clínico e eletrocardiograma foram realizados no período de internação. RESULTADOS: Dos 70 pacientes admitidos, 13 (18,6%) apresentaram a "síndrome do eutireoidiano doente" (SED), que consiste na queda do hormônio T3 e ou T3 livre, aumento do hormônio T3 reverso (rT3) e inalteração dos hormônios TSH, T4 e T4 livre. Nos pacientes do grupo IAM com supra ST, observaram-se elevação precoce e maiores médias do hormônio tireoidiano T3 reverso (rT3) e menores médias dos hormônios T3 e T3 livre. Nos coronariopatas que evoluíram a óbito, observamos achados hormonais condizentes com os encontrado na SED, com valores médios expressivos dos hormônios rT3 e T3. CONCLUSÃO: Os resultados apresentados neste estudo mostram a importância do reconhecimento da "síndrome do eutireoidiano doente" nos pacientes coronariopatas, sugerindo associação com pior prognóstico nos pacientes com síndrome coronariana aguda.

 Hormônios tireoidianos síndromes coronarianas agudas eutireoidiano doente 18 01 2007

ARTIGO ORIGINAL

Perfil dos hormônios tireoidianos nas síndromes coronarianas agudas

Rodrigo Caetano Pimentel; Gilberto Perez Cardoso; Claudia Caminha Escosteguy; Luiz Maurino Abreu

Universidade Federal Fluminense e Universidade dos Servidores do Rio de Janeiro, Rio de Janeiro, RJ

Correspondência

RESUMO

OBJETIVO: Descrever o perfil hormonal tireoidiano em pacientes com síndromes coronarianas agudas (SCA), e nos grupos: 1) angina instável e/ou infarto agudo do miocárdio sem supradesnivelamento de segmento ST (AI/IAM sem supra ST); 2) infarto agudo do miocárdio com supradesnivelamento do segmento (IAM com supra ST), e nos pacientes que evoluíram ou não a óbito conforme os grupos.

MÉTODOS: Foram estudados prospectivamente setenta pacientes portadores de SCA, internados na unidade coronariana do Hospital dos Servidores do Estado/RJ. As amostras sangüíneas foram coletadas nos primeiro, quarto e sétimo dias de internação. Exame clínico e eletrocardiograma foram realizados no período de internação.

RESULTADOS: Dos 70 pacientes admitidos, 13 (18,6%) apresentaram a "síndrome do eutireoidiano doente" (SED), que consiste na queda do hormônio T3 e ou T3 livre, aumento do hormônio T3 reverso (rT3) e inalteração dos hormônios TSH, T4 e T4 livre. Nos pacientes do grupo IAM com supra ST, observaram-se elevação precoce e maiores médias do hormônio tireoidiano T3 reverso (rT3) e menores médias dos hormônios T3 e T3 livre. Nos coronariopatas que evoluíram a óbito, observamos achados hormonais condizentes com os encontrado na SED, com valores médios expressivos dos hormônios rT3 e T3.

CONCLUSÃO: Os resultados apresentados neste estudo mostram a importância do reconhecimento da "síndrome do eutireoidiano doente" nos pacientes coronariopatas, sugerindo associação com pior prognóstico nos pacientes com síndrome coronariana aguda.

Palavras-chave: Hormônios tireoidianos, síndromes coronarianas agudas, eutireoidiano doente

As doenças cardiovasculares têm sido estudadas e enfatizadas como grave problema de saúde pública. Segundo dados do Ministério da Saúde, elas representam a principal causa de morte em nosso país e a terceira maior causa de internação hospitalar1.

Alguns trabalhos têm mostrado a influência dos hormônios tireoidianos na morbidade e mortalidade da insuficiência cardíaca2-3, da hipertensão arterial sistêmica4, da aterosclerose5, da dislipidemia6 e em cirurgias cardiopulmonares7-8.

O perfil plasmático dos hormônios tireoidianos em muitas doenças sistêmicas, não-tireoidianas, dentre essas as cardiopatias agudas, tem sido descrito. As alterações observadas nessas situações têm sido classificadas como a "síndrome do eutireoidiano doente", que consiste em níveis séricos baixos de T3 total e ou T3 livre, elevados de T3 reverso (rT3) e normais de TSH, T4 e T4 livre. Tais achados encontram-se presentes no infarto agudo do miocárdio, e com implicações no prognóstico9-10.

Acredita-se que a alteração da função tireoidiana possa ser decorrente do mecanismo de conservar energia perante a alteração da homeostase sistêmica ocasionada pelo evento isquêmico agudo11 ou relacionada diretamente às citocinas inflamatórias, agindo como um marcador inflamatório12-13, ou ambos os mecanismos envolvidos.

O objetivo deste estudo foi avaliar as possíveis modificações do perfil dos hormônios tireoidianos nas síndromes coronarianas agudas, no momento do diagnóstico da condição, compará-los em dois grupos, em razão de implicações terapêuticas e prognósticos distintos: angina instável/infarto agudo do miocárdio sem supradesnivelamento do segmento (AI/IAM sem supra ST) e infarto agudo do miocárdio com supradesnivelamento do segmento ST (IAM com supra ST), e nos pacientes que evoluíram a óbito ou não.

Métodos

Estudo observacional prospectivo de setenta pacientes internados consecutivamente na unidade coronariana de um hospital público terciário (Hospital dos Servidores do Estado do Rio de Janeiro), no período de setembro de 2002 a dezembro de 2002. Os critérios de inclusão foram pacientes com síndrome coronariana aguda, independentemente de sexo, raça, etnia, idade, e gravidade clínica.

Os critérios de exclusão incluíam pacientes que estivessem em uso prévio das seguintes medicações: corticoesteróides, amiodarona, medicamentos para tratamento de doenças da tireóide ou uso prévio de contraste iodado até duas semanas antes; portadores de doenças previamente conhecidas como: neoplasias, insuficiência renal crônica, doença pulmonar obstrutiva crônica em uso de antibióticos, cirrose hepática, infecção ativa, diabete melito descompensado, condições que sabidamente alteram as provas funcionais tireoidianas.

Os pacientes incluídos foram submetidos a avaliação clínica, constituída pela anamnese e exame clínico, eletrocardiograma e, após termo de consentimento, foram colhidas amostras sangüíneas para exames laboratoriais nos primeiro, quarto e sétimo dias consecutivos de internação. Os hormônios tireoidianos TSH, T3, T4, T3 livre e T4 livre foram dosados com o kit Coat-A-Coat da Diagnostic Products Corporation (DPC), pela técnica quimioluminescência, entre um anticorpo monoclonal (específico) e um antígeno marcado, formando um complexo imune. O hormônio tireoidiano rT3 foi dosado através de radioimunoensaio, com o kit Serono. Hormônios dosados e seus respectivos valores de referência foram: TSH (0,4 a 4 mU/ml), T3 (70 a 100 µg/dl), T3 livre (1,5 a 4,1 pg/ml), T4 (4,5 a 12,5 µg/dl), T4 livre (0,8 a 1,90 µg/dl) e rT3 (0,09 a 0,35 µg/ml).

No momento da internação (primeiro dia), procurou-se identificar a "síndrome do eutireoidiano doente". Em seguida, comparou-se o perfil plasmático tireoidiano nos grupos: AI/IAM sem supra ST e IAM com supra ST, nos primeiro, quarto e sétimo dias, e posteriormente nos pacientes que evoluíram a óbito ou não. Na nossa amostra não foram observadas diferenças nas médias hormonais segundo sexo e idade.

Na análise univariada, variáveis contínuas expressas como média ± desvio-padrão foram comparadas pelo teste t de Student (quando assumida homogeneidade das variâncias) ou pelo teste de Mann-Whitney (na ausência de homogeneidade das variâncias). Foi considerado como estatisticamente significativo um p-bicaudal < 0,05 (nível de significância = 5%). O banco de dados foi construído no programa Epinfo, versão 2000.

Este trabalho foi aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa da Faculdade de Medicina da Universidade Federal Fluminense, sob o número 111/02, e fez parte da dissertação de mestrado defendida em 23/4/2005, na Universidade Federal Fluminense.

Resultados

A tabela 1 mostra as características gerais dos setenta pacientes internados com síndrome coronariana aguda, dos quais 39 (55,7%) tiveram infarto agudo do miocárdio com supradesnivelamento do segmento ST (IAM com supra ST) e 31 (44,3%) angina instável e/ou infarto agudo do miocárdio sem supradesnivelamento de segmento ST (AI/IAM sem supra ST). Dos pacientes com IAM com supra ST, doze (30,8%) foram submetidos a trombólise química. Em 70% dos pacientes a primeira amostra sangüínea foi coletada com delta t além de doze horas do início dos sintomas.

Houve sete óbitos (10%), sendo seis pacientes do grupo IAM com supra ST.

A tabela 2 mostra as médias dos hormônios tireoidianos no momento do diagnóstico da internação. A média plasmática do hormônio tireoidiano T3 reverso foi maior que os valores de referência nos primeiro, quarto e sétimo dias, mais pronunciado no quarto dia. As médias dos outros hormônios estiveram dentro dos valores de normalidade.

A distribuição do hormônio TSH apresentou uma grande dispersão na amostra, o que se reflete nos valores elevados do desvio-padrão. Os valores das medianas do TSH nos primeiro, quarto e sétimo dias foram respectivamente: 1,28; 3,25 e 1,44.

A tabela 3 mostra as médias com respectivos desvios-padrão dos hormônios rT3, T3 e T3 livre, nos primeiro, quarto e sétimo dias consecutivos, nos grupos: AI/IAM sem supra ST e IAM com supra ST; valor de p correspondente à diferença entre esses dois grupos. O primeiro dia representa a dosagem sérica hormonal no momento da internação do paciente. Os valores em itálico significam as médias plasmáticas elevadas em relação aos valores de referência. Em relação aos hormônios T4, T4 livre e TSH, não houve maiores alterações entre os grupos.

Analisando a tabela 3, observamos que as médias plasmáticas do hormônio T3 reverso foram maiores que os valores de referência nos dois grupos de pacientes, e essa tendência foi mais pronunciada nos pacientes do grupo IAM com supra ST, mas sem diferença significativa entre os grupos.

Com relação aos hormônios T3 e T3 livre, as médias estiveram dentro dos valores normais, e sem diferença significativa entre os dois grupos. Houve uma queda das médias plasmáticas dos hormônios T3 nos primeiro e quarto dias, respectivamente, no grupo IAM com supra ST. Em relação à média do T3 livre, essa tendência foi mais pronunciada no grupo IAM com supra ST, nos quarto e sétimo dias, respectivamente.

As tabelas 4 e 5 mostram as médias dos hormônios rT3 e T3 segundo óbitos conforme o diagnóstico IAM com supra ST e AI/IAM sem supra ST, com respectivos desvios-padrão e significância estatística. Os valores em destaque no rT3 significam médias plasmáticas elevadas em relação aos valores de referência. Em relação ao T3, os valores em destaque significam médias plasmáticas abaixo dos valores de referência.

Discussão

As síndromes coronarianas agudas representam uma afecção grave, com implicações na morbidade e mortalidade, capazes de alterar a homeostase da glândula tireóide14. Em nosso estudo, procuramos avaliar nos pacientes coronariopatas o perfil plasmático dos hormônios tireoidianos e se esse caracterizava ou não a "síndrome do eutireoidiano doente", que consiste na queda plasmática dos hormônios T3 e/ou T3 livre, inalteração do hormônio TSH e aumento do hormônio T3 reverso. Comparamos os achados nos grupos angina instável e/ou infarto agudo do miocárdio sem supradesnivelamento de segmento ST (AI/IAM sem supra ST) e infarto agudo do miocárdio com supradesnivelamento do segmento ST (IAM com supra ST). Essa divisão dos grupos teve por finalidade observar se o perfil hormonal tireoidiano teria comportamento distinto, visto que o grupo IAM com supra ST apresenta pior prognóstico, tendo aspectos fisiopatológicos peculiares que determinam a presença do trombo oclusivo, e necessitando de estratégias de reperfusão, seja por trombolíticos ou recanalização mecânica.

Na análise do comportamento do perfil hormonal nos pacientes coronariopatas internados, observamos aumento da média plasmática do hormônio T3 reverso e inalteração dos outros hormônios (tab. 2). O perfil hormonal médio não foi consistente com os achados da "síndrome do eutireoidiano doente" para o conjunto total dos setenta pacientes. Porém, na análise dos valores plasmáticos dos hormônios no total de pacientes no primeiro dia de internação, observamos que treze pacientes (18,6%) tiveram concentrações séricas condizentes com as encontradas na "síndrome do eutireoidiano doente". Quando comparados os grupos AI/IAM sem supra ST e IAM com supra ST, a média plasmática elevada do hormônio rT3 foi mais pronunciada nesse último, mas sem diferença significativa (tab. 3).

Dos setenta pacientes coronariopatas avaliados neste estudo, sete (10%) faleceram entre o primeiro e o sétimo dias de internação, período em que houve a coleta de dados e a de amostras sangüíneas. Salientando que o primeiro dia foi considerado o momento da internação na unidade coronariana. Neste estudo, a opção de excluir os pacientes com doenças tireoidianas prévias, diabete melito descompensado, doenças renal, hepática, neoplasias e uso de agentes tireoidianos e amiodarona teve por finalidade evitar a influência desses no perfil plasmático dos hormônios tireoidianos. O fato de terem sido observadas algumas alterações nas médias hormonais que não alcançaram significância estatística pode estar relacionado ao tamanho da amostra e à falta de poder estatístico para detectar tais diferenças.

Em nossa casuística, nos pacientes internados, a média da concentração plasmática do hormônio T3 reverso esteve acima dos valores da normalidade, nos primeiro, quarto e sétimo dias; e a maior média foi observada no quarto dia de internação. Em relação aos outros hormônios, TSH, T3, T3 livre, T4 e T4 livre, as médias estiveram dentro dos valores da normalidade, nos primeiro, quarto e sétimo dias.

Quando comparados os dois grupos de síndromes coronarianas agudas, as médias plasmáticas do hormônio T3 reverso estiveram acima dos valores da normalidade tanto no grupo AI/IAM sem supra ST quanto no grupo IAM com supra ST, nos primeiro, quarto e sétimo dias. A elevação foi maior no segundo grupo, mas sem diferença significativa. Em ambos os grupos, o aumento da média plasmática do hormônio T3 reverso foi mais pronunciado no quarto dia.

As médias plasmáticas dos hormônios T3 e T3 livre foram menores no grupo IAM com supra ST, no quarto dia, mas sem diferença significativa. Esse achado sugere que as maiores alterações hormonais ocorreram no quarto dia, fato observado na literatura, pois nos pacientes com síndrome coronariana aguda sem complicações, a partir do quinto dia, as médias de T3 e T3 livre retornam aos valores normais.

Num estudo com dezesseis pacientes com infarto agudo do miocárdio, divididos em dois grupos, de acordo com a concentração sérica do marcador enzimático CKMB, ambos tratados com trombólise química, as dosagens séricas dos hormônios tireoidianos foram feitas com duas, quatro, seis, oito, doze e 72 horas de internação. As médias plasmáticas dos hormônios T4, T4 livre, T3, T3 livre e TSH foram normais até o terceiro dia, enquanto a média plasmática do hormônio T3 reverso esteve elevada com significância estatística (p < 0,05) desde a primeira dosagem até as 72 horas de internação15.

Apesar de haver elevação precoce somente do hormônio rT3 comparados aos outros hormônios, e uma diminuição das médias dos hormônios T3 nos primeiro e quarto dias, e do T3 livre nos quarto e sétimo dias, respectivamente, esse perfil pode sugerir a presença da "síndrome do eutireoidiano doente" no grupo IAM com supra ST, de pior prognóstico.

Num outro estudo com 95 pacientes com infarto agudo do miocárdio e dezenove com angina instável, divididos em uso ou não de betabloqueadores e trombolíticos, houve uma diminuição significativa (p = 0,05) da média do hormônio T3 e aumento do T3 reverso, com inalteração das médias dos hormônios T3 livre, T4, T4 livre e TSH em todos os pacientes desde a internação até os cinco primeiros dias. Esses achados foram condizentes com os encontrados na "síndrome do eutireoidiano doente". Não houve diferença significativa do perfil plasmático dos hormônios tireoidianos entre angina instável e infarto agudo do miocárdio14. Nossa crítica a esse trabalho reside no fato de que betabloqueadores alteram a conversão periférica de T4 em T3.

Em outro trabalho envolvendo nove pacientes com infarto agudo do miocárdio, comparados a 27 pacientes de um grupo controle, saudáveis, na internação, as médias plasmáticas dos hormônios T3, T3 livre e T4 foram menores e as do T4 livre, TSH e T3 reverso foram maiores. No terceiro dia, observou-se maior queda da concentração das médias plasmáticas dos hormônios T4, T3 livre e T3, com significância estatística (p < 0,05). A maior média plasmática do hormônio T3 reverso foi no quarto dia, com significância estatística (p < 0,005). As médias plasmáticas dos hormônios T4 livre e TSH estiveram inalteradas9.

O aumento da concentração plasmática do hormônio T3 reverso tem sido descrito em diversas doenças não-tireoidianas, inclusive nos casos de infarto agudo do miocárdio. E esse aumento quando associado a baixas concentrações plasmáticas dos hormônios T3 e ou T3 livre com TSH inalterado caracteriza a "síndrome do eutireoidiano doente"16. A concentração sérica desse hormônio serve para diferenciar o estado de hipotireoidismo da síndrome do eutireoidiano doente, pois no primeiro há uma diminuição sérica do hormônio T3 reverso, enquanto no segundo há uma elevação desse17. Por definição, essa síndrome só existe na ausência de desordem primária do hipotálamo, da hipófise e da glândula tireóide.

Uma das hipóteses postuladas da precocidade da alteração desse hormônio, em relação aos outros nas doenças não-tireoidianas, é o fato do clearence metabólico do hormônio T3 reverso ser maior que a da conversão periférica do T4 em T318.

Os mecanismos responsáveis dessa síndrome provavelmente estão relacionados a alterações hormonais na concentração, distribuição, produção, clearence, afinidade a proteínas carreadoras e resposta a órgãos alvos19. As alterações hormonais plasmáticas observadas na síndrome provocam o aumento da resistência vascular periférica e a redução do débito cardíaco, provocando efeitos deletérios no músculo cardíaco9.

Num estudo com 114 pacientes com síndromes coronarianas aguda, divididas em infarto agudo do miocárdio e angina instável, houve uma diminuição da média plasmática dos hormônios T3 e aumento do T3 reverso nos pacientes coronariopatas, e essas alterações foram mais exuberantes e com diferença significativa (p = 0,03) naqueles com complicações da doença, que incluíam distúrbios do ritmo e insuficiência cardíaca. Tal perfil hormonal tireoidiano observado confirmou os achados condizentes com a "síndrome do eutireoidiano doente". As variações hormonais observadas foram independentes do uso de trombolíticos e betabloqueadores14.

Nos pacientes que evoluíram a óbito, comparados aos não-óbitos, houve queda da média plasmática dos hormônios T3 e T3 livre, com diferença significativa (p = 0,003) e (p = 0,04) no quarto dia, e maiores médias plasmáticas do hormônio T3 reverso com diferença significativa (p = 0,02) no quarto dia. Os valores hormonais do TSH, T4 e T4 livre estiveram dentro da normalidade. As alterações das médias plasmáticas dos hormônios tireoidianos nos pacientes que evoluíram a óbito foram consistentes com as concentrações séricas observadas na "síndrome do eutireoidiano doente", que esteve presente nos quarto e sétimo dias, com maior média da concentração plasmática do T3 reverso, e a menor do T3 e T3 livre no quarto dia.

Em outro estudo com 165 pacientes com infarto agudo do miocárdio, dezesseis (10%) morreram na primeira semana de internação, e o valor da mediana plasmática do hormônio T3 reverso foi maior no grupo óbito com diferença significativa (p = 0,004), e associado à maior taxa de mortalidade em curto e longo prazos, independente de outros fatores de risco20.

Algumas teorias são propostas para justificar a "síndrome do eutireoidiano doente", como a diminuição da conversão extratireoidiana do T4 em T3, resultado da diminuição do clearence do T4 para o meio intracelular, ou pela diminuição da atividade enzimática 5' desiodase21. Outros possíveis mecanismos podem estar envolvidos: diminuição da secreção da tireotropina, com diminuição de T4 e de T3; globulina ligada a tiroxina, albumina e a afinidade de ambas aos hormônios tireoidianos podem estar diminuídas, prejudicando a ação da enzima 5' monodesiodase22, captação de T4 e T3 diminuída, assim como a ação desses pós-receptor prejudicada17. Todos esses mecanismos podem ser influenciados diretamente pelos altos níveis de catecolaminas23. Tais mecanismos justificam a hipótese da glândula tireóide adaptar o seu metabolismo de acordo com a enfermidade envolvida, caracterizando a "síndrome do eutireoidiano doente". O fato de os níveis séricos do hormônio TSH estarem inalterados ou pouco alterados é, provavelmente, justificado por duas teorias: inabilidade do eixo hipotálamo-hipófise em responder à baixa concentração sérica do hormônio T3 e/ou secreção suprimida do TSH pelo nível sérico normal ou pouco elevado do T424.

As evidências do nosso estudo apontam, portanto, no mesmo sentido que aquelas trazidas pelos demais estudos citados por nós até aqui. Nossos dados sugerem que as maiores alterações hormonais estão associadas a eventos de maior gravidade (IAM com supra ST e óbito).

As limitações do nosso estudo estão relacionadas a questões operacionais e financeiras, que influenciaram o tamanho da amostra. Algumas alterações hormonais observadas podem não ter alcançado significância estatística pela falta de poder da amostra. Outras técnicas estatísticas poderiam auxiliar a melhor compreensão da variação e distribuição das dosagens hormonais. O tamanho da amostra limitou também a possibilidade de análise multivariada.

As implicações clínicas deste estudo estão relacionadas a um melhor conhecimento do papel do metabolismo dos hormônios tireoidianos nas doenças sistêmicas não-tireoidianas, no caso as síndromes coronarianas agudas. O perfil hormonal caracterizado pela "síndrome do eutireoidiano doente" parece estar relacionado com aspectos fisiopatológicos e com o prognóstico dessas doenças, sendo necessários novos estudos para comprovação do fato.

Potencial Conflito de Interesses

Declaro não haver conflitos de interesses pertinentes.

Referências

1. Ministério da Saúde do Brasil/ Sistema de informações hospitalares do SUS (SIH/SUS). http:// tabnet.datasus.gov.br, ano 2001.

Rodrigo Caetano Pimentel

Rua Mario Covas Júnior, 135/503

22631-030 – Rio de Janeiro, RJ

E-mail:

rodrigocp@cardiol.br

Artigo recebido em 08/05/05; Revisado recebido em 24/08/05; Aceito em 29/08/05.

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OBJECTIVE: To describe thyroid hormone profile in patients with acute coronary syndromes (ACS), divided into two groups: 1) unstable angina and/or non-ST-segment elevation acute myocardial infarction (UA/NSTEMI); 2) ST-segment elevation acute myocardial infarction (STEMI), as well as in patients that progressed or not to death, according to the groups. METHODS: Seventy ACS patients admitted to the coronary care unit of the Hospital dos Servidores do Estado, Rio de Janeiro, were prospectively studied. Blood samples were collected on day 1 and on days 4 and 7 following admission. Clinical evaluation and electrocardiograms were performed during hospitalization. RESULTS: Of the 70 patients admitted, 13 (18.6%) had "euthyroid sick syndrome" (ESS), a condition characterized by decreased serum T3 and/or free T3, increased serum reverse T3 (rT3), plus normal serum TSH, T4, and free T4. Patients belonging to the STEMI group showed early elevations, in addition to higher mean reverse T3 (rT3) and lower mean T3 and free T3 levels. In coronary heart disease patients that progressed to death, hormonal findings were consistent with those found in the ESS, with more expressive rT3 and T3 mean values. CONCLUSION: Our results show the importance of recognizing the "euthyroid sick syndrome" in coronary heart disease patients, suggesting an association with poorer prognosis in patients with acute coronary syndrome.

 Thyroid hormones acute coronary syndromes euthyroid sick syndrome

ORIGINAL ARTICLE

Thyroid hormone profile in acute coronary syndromes

Rodrigo Caetano Pimentel; Gilberto Perez Cardoso; Claudia Caminha Escosteguy; Luiz Maurino Abreu

Universidade Federal Fluminense e Universidade dos Servidores do Rio de Janeiro, Rio de Janeiro, RJ, Brazil

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ABSTRACT

OBJECTIVE: To describe thyroid hormone profile in patients with acute coronary syndromes (ACS), divided into two groups: 1) unstable angina and/or non-ST-segment elevation acute myocardial infarction (UA/NSTEMI); 2) ST-segment elevation acute myocardial infarction (STEMI), as well as in patients that progressed or not to death, according to the groups.

METHODS: Seventy ACS patients admitted to the coronary care unit of the Hospital dos Servidores do Estado, Rio de Janeiro, were prospectively studied. Blood samples were collected on day 1 and on days 4 and 7 following admission. Clinical evaluation and electrocardiograms were performed during hospitalization.

RESULTS: Of the 70 patients admitted, 13 (18.6%) had "euthyroid sick syndrome" (ESS), a condition characterized by decreased serum T3 and/or free T3, increased serum reverse T3 (rT3), plus normal serum TSH, T4, and free T4. Patients belonging to the STEMI group showed early elevations, in addition to higher mean reverse T3 (rT3) and lower mean T3 and free T3 levels. In coronary heart disease patients that progressed to death, hormonal findings were consistent with those found in the ESS, with more expressive rT3 and T3 mean values.

CONCLUSION: Our results show the importance of recognizing the "euthyroid sick syndrome" in coronary heart disease patients, suggesting an association with poorer prognosis in patients with acute coronary syndrome.

Key words: Thyroid hormones, acute coronary syndromes, euthyroid sick syndrome.

Cardiovascular diseases have been studied in depth and recognized as a serious public health problem. According to data from the Ministry of Health, they are the leading cause of death in Brazil and the third leading cause of hospital admission1.

Some studies have shown the effect of thyroid hormones on morbidity and mortality from heart failure2-3, systemic arterial hypertension4, atherosclerosis5, dyslipidemia6 and cardiopulmonary surgeries7-8.

Serum thyroid hormone levels have been described in several systemic nonthyroidal illnesses, among them acute heart diseases. The changes observed in these situations have been classified as "euthyroid sick syndrome", consisting of low total T3 and/or free T3, increased reverse T3 (rT3), and normal TSH, T4 and free T4 levels. These findings are seen in acute myocardial infarction, affecting the prognosis9-10.

This change in thyroid function is thought to be associated with the mechanism involved in maintaining energy in face of altered systemic homeostasis caused by the acute ischemic event11 or directly related to inflammatory cytokines, acting as an inflammatory marker12-13, or both.

The aim of this study was to evaluate potential changes in thyroid hormone profile in acute coronary syndromes at the time of diagnosis and compare them between two groups, based on therapeutic implications and distinct prognoses: unstable angina/non-ST-segment elevation acute myocardial infarction (UA/NSTEMI) and ST-segment elevation acute myocardial infarction (STEMI), as well as in patients that progressed or not to death.

Methods

A prospective observational study involving 70 patients consecutively admitted to the coronary care unit of a tertiary public hospital (Hospital dos Servidores do Estado do Rio de Janeiro) from September 2002 to December 2002. Inclusion criteria were patients with acute coronary syndrome, irrespective of gender, race, ethnic group, age, and clinical severity.

Exclusion criteria included patients using corticosteroids, amiodarone, or thyroid disease drugs regularly or who had received any iodinated contrast agent within the previous two weeks; patients with established diseases, such as neoplasias, chronic renal failure, chronic obstructive pulmonary disease requiring antibiotic therapy, liver cirrhosis, active infection, and decompensated diabetes mellitus, conditions that are known to affect thyroid function tests.

Patients enrolled in the study underwent clinical evaluation, consisting of medical history, physical examination, and electrocardiogram. After informed consent was obtained, blood samples were collected for laboratory tests on day 1 and on days 4, and 7 following admission. Thyroid hormones TSH, T3, T4, free T3 and free T4 were measured using the Coat-a-Coat kit from Diagnostic Products Corporation (DPC), using the chemiluminescent method, between a monoclonal antibody (specific) and a labeled antigen, forming an immune complex. Reverse T3 was determined by radioimmunoassay, using the Serono kit. Measured hormones and their respective reference values were: TSH (0.4 to 4 mU/mL), T3 (70 to 100 µg/dL), free T3 (1.5 to 4.1 pg/mL), T4 (4.5 to 12.5 µg/dL), free T4 (0.8 to 1.90 µg/dL), and rT3 (0.09 to 0.35 µg/mL).

At admission (day one), an attempt was made to diagnose the "euthyroid sick syndrome". Subsequently, plasma thyroid hormone levels were compared in the UA/NSTEMI and STEMI groups on days 1, 4, and 7 and, later, in patients that progressed or not to death. In our sample, no differences were found in mean hormone levels, with respect to gender and age.

In the univariate analysis, continuous variables expressed as mean ± standard deviation were compared using the Student's t test (if homogeneity of variances was assumed) or the Mann-whitney test (if homogeneity of variances was not met). A two-tailed p-value < 0,05 was considered statistically significant (significance level = 5%). A database was created using Epinfo 2000.

This study was approved by the Research Ethics Committee of the Faculdade de Medicina da Universidade Federal Fluminense, under No 111/02, and was part of the Master's thesis submitted on April 23, 2005, at the Universidade Federal Fluminense.

Results

Table 1 shows general characteristics of the 70 patients admitted with acute coronary syndrome, of whom 39 (55.7%) had ST-segment elevation acute myocardial infarction (STEMI) and 31 (44.3%), unstable angina and/or non-ST-segment elevation myocardial infarction (UA/NSTEMI). Of the STEMI patients, 12 (30.8%) underwent chemical thrombolysis. In 70% of the patients, the first blood sample was drawn with delta-T > 12 hours of symptoms onset.

Seven patients (10%) died, six of them belonged to the STEMI group.

Table 2 shows mean thyroid hormone levels at the time of diagnosis on admission. Mean plasma reverse T3 was higher than reference values on days 1, 4 and 7, and was most marked on day 4. Mean levels of the other hormones were within the normal range.

TSH hormone distribution showed a broad dispersion in the sample, reflecting the high values of the standard deviation. Median TSH values on days 1, 4, and 7 were 1.28, 3.25, and 1.44, respectively.

Table 3 shows means and respective standard deviations of rT3, T3 and free T3 hormones on days 1, 4 and 7 days in the UA/NSTEMI and STEMI groups; p value corresponds to the difference between the two groups. Day one represents serial hormone determinations at admission. Italicized values indicate high mean plasma levels relative to reference values. There were no relevant changes in T4, free T4, and TSH hormones between the groups.

On analyzing table 3, we notice that mean plasma reverse T3 was higher than reference values in both groups of patients, and this trend was more marked in STEMI patients, yet no significant difference was found between the groups.

Mean plasma T3 and free T3 were within the normal range, with no significant difference between the groups. A decrease in mean plasma T3 was observed on days 1 and 4, respectively, in the STEMI group. With regard to mean plasma free T3, this trend was more marked in the STEMI group, on days 4 and 7, respectively.

Tables 4 and 5 show mean plasma rT3 and T3 based on deaths according to diagnosis of STEMI and UA/NSTEMI, with respective standard deviations and statistical significance. Highlighted values in Table 4 indicate mean plasma rT3 levels above reference values, and highlighted values in Table 5 indicate mean plasma T3 levels below reference values.

Discussion

Acute coronary syndromes are a serious condition that may affect thyroid gland homeostasis, with implications in terms of morbidity and mortality14. In our study, we sought do evaluate thyroid hormone plasma levels in patients with coronary heart disease and whether they characterized the "euthyroid sick syndrome", consisting of decreased T3 and/or free T3 levels, increased reverse T3 levels, and normal TSH levels. We compared findings between the unstable angina and/or non-ST-segment elevation acute myocardial infarction (UA/NSTEMI) and ST-segment elevation acute myocardial infarction (STEMI) groups. This two-group division was used to investigate whether thyroid hormone levels would present a distinct behavior, because the STEMI group is associated with poorer prognosis, showing unique pathophysiologic features that determine the presence of occlusive thrombus and requiring reperfusion strategies, either by thrombolytics or mechanical recanalization.

Analysis of hormonal behavior in patients admitted for coronary heart disease showed increased mean plasma reverse T3, while the other hormones remained unchanged (Tab. 2). All patients taken into account, mean hormonal profile was not consistent with the "euthyroid sick syndrome". However, in the analysis of hormone plasma levels on the first day of admission, 13 patients (18.6%) showed serum concentrations consistent with those found in the "euthyroid sick syndrome". When the UA/NSTEMI and STEMI groups were compared, elevated mean rT3 concentration was more marked in the latter, but with no significant difference (Tab. 3).

Of the 70 coronary heart disease patients evaluated in this study, seven (10%) died within the first and seventh day of admission, when data and blood samples were collected. It must be emphasized that day 1 was considered the time of admission to the coronary care unit. In this study, the decision to exclude patients with prior thyroid diseases, decompensated diabetes mellitus, renal diseases, liver diseases, neoplasias, or using thyroid agents and amiodarone was intended to prevent their effect on thyroid hormone plasma levels. The fact that some changes in mean hormone concentrations did not reach statistical significance may be related to the sample size and to the lack of statistical power to detect such differences.

In our series, mean plasma reverse T3 in patients admitted was above the normal range on days 1, 4, and 7; and the highest mean was found 4 days after admission. As for the other hormones, namely TSH, T3, free T3, T4, and free T4, all means were within the normal range on days 1, 4, and 7.

When the two acute coronary syndrome groups were compared, mean plasma reverse T3 was above the normal range in both the UA/NSTEMI and STEMI groups on days 1, 4, and 7. The increase was higher in the latter group, but with no significant difference. In both groups, the increase in mean plasma reverse T3 was higher on day 4.

Mean plasma T3 and free T3 was lower in the STEMI group on day 4, but with no significant difference. This finding suggests that the greatest hormonal changes occurred on day 4, data consistent with that found in the literature, because in patients with uncomplicated acute coronary syndrome, from day 5 on mean T3 and free T3 return to normal range

In a study with 16 acute myocardial infarction patients divided into two groups according to serum CKMB, an enzyme marker, both treated with chemical thrombolysis, serial measurements of thyroid hormones were performed at 2, 4, 6, 8, 12, and 72 hours after admission. Mean T4, free T4, T3, free T3, and TSH plasma levels were normal up to day 3, while mean reverse T3 plasma level was statistically significantly higher (p < 0.05) from first measurement to 72 hours after admission15.

Despite an early increase in the rT3 hormone alone compared with the other hormones, and a decrease in mean plasma T3 on days 1 and 4 plus in free T3 on days 4 and 7, respectively, this profile may suggest the presence of "euthyroid sick syndrome" in the STEMI group, associated with a poorer prognosis.

In another study involving 95 patients with acute myocardial infarction and 19 patients with unstable angina patients divided into two groups, according to the use or not of beta-blockers and thrombolytics, there was a significant decline (p = 0.05) in mean plasma T3 and an increase in reverse T3; mean free T3, T4, free T4, and TSH remained unchanged in all the patients during the first five days following admission. These findings were consistent with those found in the "euthyroid sick syndrome". No significant difference between unstable angina and acute myocardial infarction was found in thyroid hormone plasma levels14. Our criticism regarding this study is that beta-blockers affect peripheral conversion of T4 to T3.

In yet another study involving nine patients with acute myocardial infarction, compared with 27 healthy patients of a control group, mean T3, free T3, and T4 plasma levels at admission were lower, while those of free T4, TSH, and reverse T3 were higher. At day 3, a sharp decline in mean plasma T4, free T3, and T3 was found, with statistical significance (p < 0.05). The highest mean plasma reverse T3 was observed on day 4, with statistical significance (p < 0.05). Mean free T4 and TSH plasma concentrations remained unchanged9.

Increased plasma reverse T3 has been described in several nonthyroidal illnesses, including acute myocardial infarction. This elevation, when associated with low plasma T3 and/or free T3 and normal plasma TSH, characterizes the "euthyroid sick syndrome"16. Serum concentration of this hormone helps to differentiate hypothyroidism from euthyroid sick syndrome, because in the first there is a decline in serum reverse T3, while in the latter there is an increase in serum reverse T317. By definition, this syndrome only exists in the absence of primary disorder of the hypothalamus and pituitary and thyroid glands.

One of the hypotheses postulated to explain the early change in this hormone in relation to the other hormones in nonthyroidal illnesses, is that the metabolic clearance rate of reverse T3 is greater than that of the peripheral conversion of T4 to T318.

Mechanisms underlying the euthyroid sick syndrome are likely to be related to hormone changes in concentration, distribution, production, clearance, affinity to carrier proteins, and response to target organs19. This syndrome's hormonal changes cause increased peripheral vascular resistance and decreased cardiac output, with deleterious effects on the heart muscle9.

In a study with 114 patients with acute coronary syndromes divided into acute myocardial infarction and unstable angina, sharp decrease in mean plasma T3 and sharp increase in reverse T3 were found in coronary heart disease patients; these changes were significantly different (p = 0.03) in those with complications associated with the disease, including rhythm disturbances and heart failure. This hormonal profile is consistent with the "euthyroid sick syndrome". Hormonal variations were independent of the use of thrombolytics and beta-blockers14.

In patients that progressed to death, compared with survivors, there was a significantly different decrease in mean plasma T3 and free T3 (p = 0.003 and p = 0.04) and a significantly different increase in mean plasma reverse T3 (p = 0.002) on day 4. TSH, T4 and free T4 values were within the normal range. Changes in mean thyroid hormones levels in patients that progressed to death were consistent with serum concentrations found in the "euthyroid sick syndrome", which was present on days 4 and 7, with higher mean plasma reverse T3 and lower mean plasma T3 and free T3 on day 4.

In another study involving 165 patients with acute myocardial infarction, 16 (10%) died within one week of admission; median reverse T3 level was higher in the group that progressed to death, with a significant difference (p = 0.004) and was associated with higher short- and long-term mortality rate, regardless of other risk factors20.

Some theories have been proposed to justify the "euthyroid sick syndrome", such as decrease in the extrathyroidal conversion of T4 to T3 secondary to lower extracellular clearance of T4 or reduced 5'deiodinase enzyme activity21. Other mechanisms may be involved: reduced thyrotropin secretion, with decreased T3 and T4; thyroxine-binding globulin, albumin and the affinity of both to thyroid hormones may be reduced, impairing 5' monodeiodinase's action2 and T4 and T3 uptake, as well as these post-receptors action17. All the above may be directly affected by catecholamine levels23. These mechanisms corroborate the hypothesis of the thyroid gland adapting its metabolism according to the disease involved, characterizing the "euthyroid sick syndrome" The fact that serum TSH levels are unchanged or little changed is likely to be explained by two theories: failure of the hypothalamic-pituitary axis to respond to the low serum T3 concentration and/or suppressed TSH secretion due to normal or little elevated serum T424.

Evidence in our study points, therefore, in the same direction of that found in the other studies mentioned herein. Our data suggest that greater hormonal changes are associated with more severe events (STEMI and death).

The limitations of our study are related to operational and economic issues, which affected the sample size. Some hormonal changes found might not have achieved statistical significance because the sample size lacked power. Other statistical techniques would have contributed to further our understanding of the variation and distribution of hormonal measurements. Moreover, the sample size precluded the use of multivariate analysis.

The clinical implications of this study are related to a better knowledge of the role of thyroid hormone metabolism in nonthyroidas systemic illnesses, such as acute coronary syndrome. The hormonal profile characterized by the "euthyroid sick syndrome" seems to be associated with pathophysiological features and the prognosis of these diseases, and further studies are needed to prove assumption.

Potential Conflict of Interest

No potential conflict of interest relevant to this article was reported.

References

Rodrigo Caetano Pimentel

Rua Mario Covas Júnior, 135/503

22631-030 – Rio de Janeiro, RJ, Brazil

E-mail:

rodrigocp@cardiol.br

Manuscript received May 8, 2005; revised manuscript received August 24, 2005; accepted August 29, 2005.