Hiperglicemia pós-prandial: tratamento do seu potencial aterogênico
IUniversidade de Ciências Médicas de Campinas – Unicamp
IIDisciplina de Endocrinologia, Faculdade de Medicina da USP
IIIInstituto do Coração do Hospital das Clínicas- FMUSP, Campinas - São Paulo, SP
Processos bioquímicos e fisiológicos estão envolvidos na manutenção de um estado de homeostasia visando a sobrevivência do organismo humano. Alterações nesse estado de equilíbrio são percebidas e vários sistemas são ativados, incluindo o sistema endócrino, a fim de restabelecer o estado de homeostasia.
Dentre esses sistemas, um dos principais refere-se à nutrição para a funcionalidade e crescimento celulares.
Após a alimentação, há uma estocagem de nutrientes para as necessidades futuras do organismo. A resposta fisiológica ao jejum e à alimentação constitui um processo complexo e a sua perturbação pode levar a uma série de doenças: da inanição à obesidade, da hipoglicemia ao diabetes mellitus tipo 2. Pode também haver alteração nos processos de crescimento com deficiência ou exacerbação dos processos proliferativos, tal como na arteriosclerose.
O diabetes tipo 2 está claramente associado à presença de obesidade e reconhecidamente resulta da combinação de defeito secretório da célula beta e falha na ação periférica da insulina1. A intensidade da doença, bem como o seu potencial em provocar complicações crônicas são freqüentemente atribuídos à presença da hiperglicemia de jejum, que reflete a alteração no processo de homeostasia e fundamentalmente, nos níveis elevados da hemoglobina glicada (HbA1c), tendo sido esses os principais parâmetros para seu tratamento2,3. Com o reconhecimento da associação entre o estado pós-prandial e doença cardiovascular4 em pacientes diabéticos tipo 2 houve um grande desenvolvimento de novas opções terapêuticas visando à correção das anormalidades metabólicas pós-alimentares, dentre as quais os inibidores da alfaglicosidase, os secretagogos de insulina de ação rápida, insulinas de ação ultra-rápida, entre outros.
Esta revisão pretende discutir detalhadamente a importância do estado pós-prandial no paciente com diabetes tipo 2 desde a progressão da disfunção da célula beta associada à resistência à ação insulínica até o desenvolvimento do processo de aterogênese. Serão discutidas as alternativas terapêuticas dietéticas, comportamentais (exercício físico) e farmacológicas. Por fim, serão abordadas as possíveis perspectivas de tratamento para o futuro.
A regulação da glicemia depende basicamente da ação de dois hormônios produzidos nas ilhotas de Langerhans no pâncreas: a insulina e o glucagon, que promovem o ajuste minuto a minuto da homeostasia da glicose. Em pessoas saudáveis, a ação do glucagon é de estimular a produção de glicose pelo fígado e a ação da insulina é de bloquear essa produção e aumentar a captação da glicose pelos tecidos periféricos insulino-sensíveis, como o músculo e o tecido adiposo. No estado normal de jejum, pequenos aumentos na glicemia levam a supressão da produção de glucagon e aumento da produção de insulina, enquanto as hipoglicemias levam a um aumento na glucagonemia e redução na insulinemia. A integridade desse "glucostato" é fundamental para a saúde metabólica. No jejum e no estado pré-prandial, o consumo de glicose é representado pelo sistema nervoso central (50 %), músculo (25 %) e pelos tecidos esplâncnicos (25 %)5,6.
O estado de jejum normal é caracterizado por níveis mais elevados de glucagon e baixos de insulina, em conjunto com níveis fisiológicos de hormônios gastrointestinais como o polipeptídeo inibitório gástrico (GIP) e o peptídeo semelhante ao glucagon (GLP-1). O resultado desse equilíbrio é uma produção aumentada de glicose pelo fígado e pelo rim, redução na captação periférica de glicose e aumento na proteólise muscular e na lipólise adipocitária. Essas mudanças sincronizadas mantém a glicemia entre 70 e 100 mg/dL, os ácidos graxos livres (produto da lipólise) entre 300 e 400 –mol/L e os triglicérides abaixo de 125 mg/dL. Indivíduos com diabetes tipo 2 apresentam redução na ação e produção de insulina, resultando em aumento na glicemia, ácidos graxos livres, triglicérides e nos aminoácidos no estado de jejum6,7.
Há um aumento fisiológico normal na glicemia após uma alimentação, com incremento de até 50 mg/dL, não ultrapassando 140 mg/dL. Esse aumento é dependente da quantidade de glicose ingerida e da produção endógena de glicose. Nesse momento, o pâncreas produz uma quantidade maior de insulina, que suprime a produção de glucagon e, conseqüentemente, reduz a produção hepática de glicose. De outro modo, há aumento na captação da glicose pelo músculo e tecido adiposo. Esse processo depende de uma ação eficaz da insulina em seus receptores celulares, e essa resposta metabólica leva também ao retorno dos níveis de lípides e aminoácidos ao estado basal. Hormônios gastrointestinais como GIP, GLP-1, e PYY-3-36 participam desse processo, modulando o apetite, o esvaziamento gástrico, a produção de glucagon e insulina e, eventualmente, até influenciando diretamente a captação de glicose pelos tecidos8.
A hiperglicemia pós-prandial é o resultado da produção excessiva de glicose, associada à captação periférica reduzida dessa. Quando a captação de glicose supera a produção, a glicemia volta ao normal. Nas pessoas com intolerância aos carboidratos e naquelas com diabetes tipo 2, a excursão glicêmica pós-prandial é maior e mais prolongada, fazendo que esses indivíduos estejam a maior parte do tempo no estado pós-prandial9,10. Assim, a hiperglicemia e hipertrigliceridemia pós-prandiais constituem as alterações mais precoces em pacientes que irão desenvolver diabetes tipo 2.
Como foi mencionada anteriormente, a excursão glicêmica normal depende de uma complexa ação de hormônios pancreáticos e gastrointestinais. A intolerância a glicose depende da presença de defeitos na produção (redução da primeira fase de secreção insulínica) e na ação da insulina (resistência à insulina). A relativa importância da resistência a insulina nos pacientes diabéticos é sabidamente mais relevante em razão da presença de obesidade e distribuição centrípeta de gordura que, em última análise, prejudicam a ação insulínica. No entanto, em trabalhos nos quais se fez o ajuste da secreção e ação insulínicas pelo grau e distribuição da adiposidade, a secreção deficitária de insulina mostrou-se mais importante11,12. Em que pese a questão, o tratamento do diabetes costuma ser mais eficaz quando os dois mecanismos fisiopatológicos são tratados conjuntamente.
A hiperglicemia ocorre pela falha da célula beta em compensar a resistência a insulina, com uma resposta secretória deficiente ao estímulo glicêmico. Esse quadro se apresenta tanto no início do processo como também no possível mecanismo de exaustão da célula beta inerente à própria evolução da doença. Entretanto, modelos animais com ausência (
Além disso, a hiperglicemia pós-prandial crônica pode levar a um estado de glicotoxidade que se caracteriza pela redução progressiva da secreção da célula beta, ou a perda progressiva da função glicostática do pâncreas, ou seja, um ciclo vicioso com piora progressiva do estado hiperglicêmico. Os mecanismos tóxicos da hiperglicemia sobre a célula beta se fazem pela redução da expressão do gene de insulina, redução do processamento da pró-insulina e deposição de material amilóide com um aumento do processo de apoptose (morte celular). Esses mecanismos estão exacerbados na concomitância de um aumento da lipemia pós-prandial (triglicérides e ácidos graxos livres) por um mecanismo conhecido como lipotoxicidade13. O reconhecido processo de glicação aumentada no diabetes, em que a glicose reage de maneira não-enzimática com diversas proteínas formando produtos iniciais de glicação, chamados produtos de amadori, comumente avaliado pela presença de níveis aumentados de hemoglobina glicada (A1C), também ocorre no interior da célula beta, nos grânulos de insulina, levando a secreção de insulina glicada, que apresenta uma atividade biológica reduzida. Assim, glicotoxicidade na célula beta também deve contribuir para a resistência à ação da insulina14.
Após a ingestão de alimentos, alguns hormônios são produzidos no trato gastrointestinal e estimulam a secreção de insulina, sendo conhecidos como incretinas. Há vários hormônios pós-prandiais, os mais importantes são os peptídeos insulinotrópicos dependentes de glicose, ou seja, o polipeptídeo gástrico inibitório (GIP) e peptídeo semelhante ao glucagon -1 (GLP-1). De fato, há uma resposta insulínica aumentada à glicose oral quando comparada à infusão intravenosa de glicose, e esse fenômeno é conhecido como efeito incretina, o qual contribui com 30% a 60% da secreção pós-prandial de insulina. Em pacientes diabéticos tipo 2, existe uma discreta redução dos níveis pós-prandiais de GIP e uma profunda redução nos níveis de GLP-1, contribuindo para a deficiência de secreção insulínica nesses indivíduos15.
A coordenação entre ingestão alimentar e secreção de insulina é um mecanismo preciso e intrigante. Esse sincronismo depende de uma fase cefálica de secreção de insulina que precede a ingestão alimentar, sendo pequena em termos absolutos, mas diretamente relacionada à quantidade total de insulina secretada logo após o início da ingestão alimentar16. Em resposta a uma sobrecarga intravenosa ou oral de glicose existe, portanto, uma secreção bifásica de insulina, caracterizada por um pico inicial entre cinco e sete minutos. Essa primeira fase de secreção dura até dez ou quinze minutos e é seguida por uma secreção prolongada em níveis mais baixos, usualmente durante até quatro horas, até os níveis de glicose retornarem aos valores basais normais. Em termos absolutos, aproximadamente 1% do conteúdo da célula beta é secretado na primeira fase, e mais 10% são secretados na segunda fase.
Após sobrecarga oral de glicose, há uma relação inversa entre a concentração de insulina aos trinta minutos (um marcador da primeira fase de secreção) e a glicemia de duas horas17. Entretanto, existe uma relação direta entre o nível da insulinemia e glicemia de duas horas, e a perda da primeira fase de secreção insulínica pode levar a hiperglicemia e hiperinsulinemia tardia. Não havendo o pico inicial de insulina, não há supressão da produção de glucagon e conseqüente bloqueio da produção hepática de glicose18. A supressão da produção hepática em indivíduos diabéticos é 50% menor quando comparada a indivíduos normais. Os efeitos da perda da primeira fase estão resumidos na
Em pacientes com diabetes tipo 2 à época do diagnóstico, a primeira fase de secreção está virtualmente perdida apesar de um aumento na segunda fase e da hiperinsulinemia de jejum. Estudo prospectivo com os índios pima do Arizona, que evoluíram da normalidade ao diabetes ao longo de cinco anos de acompanhamento, revelou que a progressão do normal à intolerância a glicose e, posteriormente, ao diabetes esteve relacionada ao ganho de peso, à piora da sensibilidade a insulina e à deterioração da primeira fase de secreção de insulina21. Em resumo, a perda da primeira fase é um evento crucial no defeito secretório ligado à gênese do diabetes tipo 2, relacionando-se com a intolerância a glicose e com a hiperglicemia pós-prandial20.
A ocorrência em larga escala de doença cardiovascular em pacientes com diabetes tipo 2 têm sido reconhecida há muito tempo22,23. O risco de DCV está duas a quatro vezes aumentado, comparados a não-diabéticos. O risco de mortalidade por DCV é duas a dez vezes maior em pacientes diabéticos. Estudo caso-controle avaliando fatores de risco para infarto agudo do miocárdio (IAM) na Região Metropolitana de São Paulo mostrou que a presença de antecedentes de diabetes teve associação independente, o que não foi observado em relação à medida glicêmica isolada avaliada no estudo. Interessante observar que apesar de o trabalho não explicitar, pode-se supor que a medida foi feita em jejum, já que na mesma amostra foram dosados também parâmetros lipídicos24. Outros trabalhos com população brasileira mostraram resultados conflitantes25,26. A DCV é a principal causa de mortalidade entre pacientes com diabetes, sendo responsável por até 50% das mortes27-29. Apesar de a hiperglicemia ter se relacionado a maior risco de eventos cardiovasculares no
Estudos epidemiológicos observacionais, entretanto, têm mostrado que a hiperglicemia pós-prandial é um fator de risco independente para a DCV31. A maioria desses estudos foi feita por meio da avaliação da glicemia após o teste oral de tolerância a glicose (TOTG). Apesar de o TOTG não representar o estímulo idêntico ao de uma refeição complexa, com fibras e lípides, estudos mostram boa correlação entre os picos glicêmicos observados após o teste e após uma refeição mista, sendo então o TOTG considerado um marcador substitutivo para a glicemia pós-prandial.
Estudos como o
A hipótese da aterogênese como um fenômeno pós-prandial foi levantada já no final dos anos 197040.
A proposta de caracterização da aterogênese como um fenômeno pós-prandial há mais de vinte anos levou a um crescente interesse no metabolismo lipídico pós-prandial. A progressão da aterosclerose está associada a hiperlipidemia pós-alimentar em estudos epidemiológicos e em estudos caso-controle41,42. Esse processo depende da deposição direta de resíduos de lipoproteínas na parede arterial43, ou indiretamente, por sua contribuição na geração de partículas de LDL pequenas e densas e de HDL3 colesterol44. Assim, as intervenções na dislipidemia pós-prandiais podem ser benéficas.
A hiperlipemia pós-prandial é uma situação aterogênica comum aos pacientes com diabetes tipo 245,46. Em condições normais, os níveis pós-prandiais de triglicérides e a conversão de partículas de VLDL para LDL são controladas por um processo metabólico dinâmico com envolvimento das enzimas lipase lipoprotéica (LPL) e lipase hepática (HPL)47. A LPL é responsável pela conversão de lipoproteínas ricas em triglicérides em ácidos graxos livres, permitindo a captação desses pelos tecidos periféricos. A HPL retira os triglicérides e os fosfolípides dos resíduos de quilomícrons e VLDL aumentando a captação de quilomícrons pelo fígado46. No transporte lipoprotéico normal ocorre a manutenção de níveis baixos de triglicérides e VLDL colesterol, com predominância das lipoproteínas LDL e HDL. Após a ingestão de alimentos ocorre uma esperada elevação dos níveis de lipoproteínas e aumento da ação das lípases, resultando em retorno após quatro a seis horas aos níveis lipídicos basais. Nos pacientes com diabetes tipo 2, a presença de resistência a insulina está associada a reduções na LPL com uma produção aumentada de VLDL. Níveis elevados de VLDL competem com os quilomícrons para a ação da LPL resultando em uma acentuada hiperlipidemia pós-prandial nesses pacientes. Os níveis basais de triglicérides podem ser preditores da intensidade da excursão lipêmica pós-prandial48. A associação da aterogenicidade com os níveis elevados de lipoproteínas ricas em triglicérides no estado pós-prandial foi demonstrada em diversos estudos49,50. As principais anormalidades lipoprotéicas do estado pós-prandial no diabetes51 estão mostradas na
Alguns autores apontam para a presença de resistência a insulina, obesidade abdominal e dislipidemia pós-prandial como fatores inter-relacionados para o risco de doença coronariana, nomeando essa condição de "tríade mortal"52.
Os mecanismos pelos quais os aumentos pós-prandiais da glicose e lípides estão relacionados ao aumento da doença macrovascular serão discutidos nesta seção.
As concentrações extracelulares de um nutriente podem alterar as funções de uma célula modificando a estrutura e a função da membrana celular a partir do aumento da concentração desse nutriente no intracelular. A hiperglicemia exemplifica esse processo. Quando as concentrações plasmáticas de glicose estão elevadas ocorre um aumento da glicosilação não-enzimática da membrana celular e de proteínas circulantes. As células permeáveis a glicose (nervos, retina e células glomerulares) por efeito da hiperglicemia ativam a proteína C quinase (PKC) causando sofrimento celular. Os mecanismos propostos para o dano tecidual da hiperglicemia incluem: ativação da PKC, ativação da via dos polióis correspondendo aos efeitos intracelulares, além de aumento da formação de produtos glicosilados avançados (AGE), correspondendo aos efeitos extracelulares da hiperglicemia. O estresse oxidativo aumentado no pós-prandial está representado pelo aumento de produtos glico-oxidados e lipo-oxidados no plasma, os AGE são espécies altamente reativas. O estresse oxidativo intracelular leva a uma ativação de fatores de transcrição redox-sensíveis, fator nuclear kB (NFkB) e expressão de fatores de crescimento teciduais53.
Por influência da hiperglicemia pós-prandial existe uma série de fenômenos que contribuem para o estresse da parede arterial, culminando com um aumento da disfunção endotelial. O estresse oxidativo avaliado pelo aumento sérico de nitrotirosina em associação à presença de produtos avançados de glicosilação, ativação da via dos polióis e aumento da PKC leva ao dano da parede arterial53,54.
A função do endotélio é essencial na plasticidade da parede do vaso, e sua disfunção contribui para o processo de aterosclerose. O endotélio íntegro é responsável pela regulação do tônus vascular através da produção de óxido nítrico (NO) que promove vasodilatação e de endotelina, que é vasoconstritora. Outras funções referem-se a controle da síntese da matriz protéica, estímulo do crescimento e migração celulares, regulação da trombogênese (modulação de PAI-1 e da agregação plaquetária) e da resposta inflamatória pela produção de citoquinas e moléculas de adesão. O NO dependente do endotélio é sintetizado a partir do aminoácido L-arginina através da enzima NOS (óxido nítrico sintase) e a disponibilidade desse aminoácido pode ser passo limitante para a disponibilidade de NO endotelial.
A função endotelial está alterada em pacientes com diabetes tipo 2 e manifesta-se pela ativação da PKC, presença aumentada de moléculas de adesão, aumento dos níveis de endotelina e colágeno tipo IV, além da característica redução de produção de NO endotelial. Em indivíduos diabéticos, a resposta vasodilatadora ao estímulo está alterada e essa alteração relaciona-se com controle glicêmico. A hiperglicemia induz disfunção endotelial tanto em diabéticos como em não-diabéticos, tendo sido demonstrado aumento da pressão arterial sistólica e diastólica, aumento da freqüência cardíaca e diminuição do fluxo sangüíneo nos membros, sugerindo vasoconstrição. Essas alterações podem estar relacionadas à menor disponibilidade de NO, já que ela é revertida após infusão de L-arginina55. Esses processos estão alterados principalmente durante o estado pós-prandial, sendo igualmente influenciados pela presença de hiperglicemia e hiperlipidemia pós-prandiais56,57. Alguns dos efeitos induzidos pela hiperglicemia foram também revertidos em estudos com a administração de antioxidantes como glutationa58, ácido ascórbico59 e sinvastatina60, sustentando o provável papel etiológico do estresse oxidativo na fisiopatologia dessas alterações, como a disfunção endotelial.
No estado pós-prandial em pacientes diabéticos é encontrada uma série de alterações que culminam com a caracterização de um estado pró-coagulante. Há aumento de fatores de coagulação e marcadores séricos da hipercoagulação e hipofibrinólise, tais como: fator VII61, protrombina62, PAI-1, D-dímero e aumento da agregação plaquetária63. A alteração caracteriza-se também por redução da meia-vida do fibrinogênio64. O resultado desses eventos é uma condição pró-trombótica nesses pacientes que se manifesta com especial magnitude no estado pós-prandial.
Hiperlipemia e hiperglicemia pós-prandiais estão também relacionadas ao aumento nos níveis das moléculas de adesão celular, que regulam a adesão dos leucócitos ao endotélio65,66, como também ao aumento de nitrotirosina, marcador de estresse oxidativo.
O reconhecimento da presença de um estado inflamatório crônico subclínico na obesidade e no diabetes tipo 2 tem ganhado aceitação nos meios científicos, sendo responsabilizado por parte da progressão da doença aterosclerótica do diabetes. Estudos recentes têm demonstrado que, durante o período pós-prandial, existe um maior recrutamento de neutrófilos por influência independente da hiperlipidemia e da hiperglicemia. Além disso, outros marcadores da inflamação, como a presença aumentada de hidroperóxidos e níveis elevados de interleucinas (IL6 e IL8), são característicos do estado pós-prandial67.
Todos esses fenômenos atuando dinamicamente e em conjunto no estado pós-prandial em pacientes diabéticos provavelmente correspondem à fisiopatologia da aterogênese atribuída à hiperglicemia pós-prandial.
As excursões glicêmicas anormais podem contribuir para o estresse oxidativo, disfunção endotelial, prolongamento do intervalo QT ao eletrocardiograma56 (marcador de morte súbita), formação e instabilidade de placas ateroscleróticas, culminando com o processo de aterogênese acelerada associada à doença arterial coronariana responsável pela morte prematura em pacientes diabéticos tipo 2.
Assim, além de constituir-se num objetivo terapêutico do controle glicêmico em si, a hiperglicemia pós-prandial pode ser considerada como um marcador dos processos ateroscleróticos subjacentes. Estudos de longo prazo sobre o tratamento do estado pós-prandial, com especial enfoque na hiperglicemia pós-prandial, poderão caracterizar o efeito da redução do risco cardiovascular e da mortalidade associada.
O aumento da glicemia pós-prandial pode estar presente mesmo em condições de glicemia de jejum normal, constituindo um dos estágios iniciais do diabetes tipo 2. Esse estágio sabidamente contribui para o desenvolvimento das complicações precoces micro e macrovasculares, além de acelerar o processo de progressão para o diabetes sintomático através da glicotoxidade periférica e na própria célula beta68. A identificação precoce da hiperglicemia pós-prandial e seu controle efetivo constituem um potencial objetivo terapêutico para a prevenção das complicações crônicas do diabetes. De acordo com os consensos mais recentes a glicemia pós-prandial deve ser mantida abaixo de 140 mg/dL para a prevenção das complicações macrovasculares do diabetes, como a doença arterial coronariana69,70.
Um estudo prospectivo randomizado de intervenção clínica foi conduzido visando comparar o tratamento do diabetes baseado no controle glicêmico pré-prandial com o pós-prandial em mulheres diabéticas gestacionais. De Venciana e cols. mostraram uma redução do controle glicêmico global, avaliado pela hemoglobina glicada (A1C), mais intenso no grupo de controle pós-prandial quando comparado ao pré-prandial (redução de 3,2 ± 2,2 %
A terapia focada na redução da glicemia pós-prandial e não na glicemia de jejum pareceu ser mais efetiva em promover uma redução mais intensa nos níveis de hemoglobina glicada, reforçando a hipótese da redução da hiperglicemia pós-prandial como principal objetivo para a melhora do controle global e possível redução de complicações macrovasculares72. A contribuição relativa da glicemia pós-prandial ou de jejum para o controle glicêmico global parece variar de acordo com a fase da doença, ou com o grau de controle. Em pacientes com HbA1c próxima dos níveis desejáveis, por exemplo, naqueles em fase mais precoce, a glicemia pós-prandial pode responder por até 70% do controle glicêmico global73.
A atividade física é considerada um dos pilares do tratamento do diabete melito tipo 2. O efeito do exercício físico sobre o controle glicêmico se faz principalmente pelo efeito sensibilizador à insulina dos exercícios, bem como pelo estímulo à captação de glicose independentemente da ação insulínica. No período pós-absortivo, a atividade física moderada diminui a glicemia e aumenta a sensibilidade insulínica74. Existem evidências de que o exercício no período pós-prandial é mais potente em reduzir a glicemia após a refeição do que o realizado no estado de jejum sobre a glicemia de jejum75. O efeito do exercício sobre a glicemia pós-prandial está presente no momento de sua realização, mas não se prolonga para a próxima refeição. Os efeitos benéficos do exercício sobre a homeostasia pós-prandial da glicose estão mais relacionados ao total de energia consumida do que com o pico de intensidade do exercício74.
Os efeitos de exercícios pré-prandiais, no entanto, não parecem tão relevantes em prevenir a excursão lipídica pós-prandial. A comparação entre o efeito de exercícios e restrição alimentar sobre a lipemia pós-prandial mostra a surpreendente vantagem dos exercícios realizados após as refeições. Em um estudo comparativo, os exercícios foram numericamente três vezes mais potentes em reduzir a excursão lipêmica pós-prandial quando comparada à restrição calórica76.
O componente dietético mais determinante na excursão glicêmica pós-prandial são os carboidratos. Outros macronutrientes também podem influenciar, como o conteúdo de fibras e gorduras da dieta que diminuem a velocidade de absorção da glicose. A glicemia pós-prandial depende tanto da quantidade de carboidratos ingeridos em gramas quanto do tipo de carboidratos da dieta (índice glicêmico)77. Apesar de os carboidratos serem o principal responsável pela elevação glicêmica após a refeição, dietas pobres em carboidratos não são recomendadas para diabéticos, que devem ingerir entre 45%-65% do valor calórico diário total em carboidratos, mínimo de 130 g/dia para os adultos. Entretanto, a monitorização da quantidade de carboidratos ingerida – contagem de carboidratos – pode ser uma ferramenta muito importante para auxiliar no tratamento do diabetes. Fibras solúveis, como goma guar e pectina, pela sua viscosidade e capacidade de retardar a absorção de carboidratos, melhoram a glicemia pós-prandial78.
Na constituição da dieta devem-se considerar a contagem de carboidratos, o estilo de vida (atividade física) e o tratamento farmacológico79. Além disso, a substituição de gordura saturada por gordura insaturada (por exemplo: peixes de água fria, azeite etc.), o aumento da ingestão de fibras solúveis e insolúveis, vegetais e frutas em detrimentos de carboidratos refinados melhoram o perfil de absorção glicêmica pós-refeição e são benéficos do ponto de vista cardiovascular80. O consumo de quantidades pequenas e moderadas de álcool também está relacionado à menor prevalência de síndrome metabólica e melhora da sensibilidade à insulina81.
A terapia comportamental por meio de dieta e exercícios pode prevenir a progressão da intolerância a carboidratos para o diabetes82. No entanto, no diabetes estabelecido, com a evolução da doença há a necessidade de adição de agentes farmacológicos para manter o estado prandial dentro de limites da normalidade.
Muitas vezes são necessárias algumas combinações de agentes antidiabéticos, posto que em dado paciente existem vários mecanismos fisiopatológicos atuando em conjunto, tendo como resultado o descontrole metabólico (
Essas substâncias têm sido amplamente utilizadas no tratamento do diabetes tipo 2. Seu mecanismo de ação depende de ligação e ativação de um receptor na membrana da célula beta pancreática, no canal de cálcio KATP-dependente. Agem promovendo a despolarização da membrana com influxo de cálcio e subseqüente liberação de insulina. Portanto, as sulfoniluréias, como a glibenclamida, glimepirida e gliclazida, entre outras, agem aumentando os níveis circulantes de insulina, mas não corrigem a eventual deficiência de primeira fase de secreção, já que sua ligação no receptor é lenta e prolongada. As sulfas corrigem a hiperglicemia pós-prandial tardia, mas não precoce83-85.
Na prática clínica, as glinidas geralmente são mais utilizadas em associação a um sensibilizador, como a metformina ou as tiazolidinedionas.
Uma opção diante da dificuldade à aderência ao esquema de múltiplas doses de insulina de ação prandial e basal é o uso de análogos pré-misturados com insulina de ação ultra-rápida, como a insulina Aspartmix30, em que 30% da dose é de insulina aspart ultra-rápida e o restante de insulina N, ou a Lispromix25. O uso desse tipo de esquema insulínico, apesar de fixo, pode ser útil no controle glicêmico pós-prandial e também como início de terapia insulínica em pacientes com falência aos agentes orais, mas com reserva insulínica mínima105,106. Em janeiro de 2006 foi liberada nos Estados Unidos a primeira insulina inalável, que por ser de ação rápida tem indicação para correção de picos prandiais107.
Os médicos que tratam de pacientes com diabetes tipo 2 concordam que um dos objetivos do tratamento é manter um controle glicêmico próximo do normal, tanto no jejum como no estado pós-prandial. A hiperglicemia pós-prandial desempenha um papel central no desenvolvimento das complicações micro e macrovasculares no diabetes tipo 2. O sucesso em manter a excursão glicêmica, e talvez também a lipidêmica, deve ser reconhecido como alvo da terapia.
A maioria dos tratamentos disponíveis reduz a glicemia de jejum, mas tem menor efeito sobre as excursões alimentares da glicose. Dessa forma, não conseguem atingir um bom controle global da homeostasia da glicose. A disponibilidade de novos agentes direcionados ao estado pós-alimentar, como os mencionados, leva à possibilidade de melhor manejo de longo prazo dos pacientes com diabetes tipo 2, auxiliando na prevenção da elevada morbidade e mortalidade associada ao diabetes, notadamente a doença cardiovascular.
Correspondência: Rodrigo Nunes Lamounier Rua Castor da Silva, 39 05586-020 – São Paulo, SP E-mail:
Artigo recebido em 14/06/05; revisado recebido em 06/02/06; aceito em 17/03/06.
Postprandial hyperglycemia: treating its atherogenic potential
IUniversidade de Ciências Médicas de Campinas – Unicamp
IIDisciplina de Endocrinologia, Faculdade de Medicina da USP
IIIInstituto do Coração do Hospital das Clínicas- FMUSP, Campinas - São Paulo, SP, Brazil
Biochemical and physiological processes are involved in the maintenance of a homeostasis state aiming at the survival of the human body. The alterations in this state of equilibrium are perceived and several systems are activated, including the endocrine system, aiming at reestablishing the homeostasis.
Among these systems, one of the most important is nutrition, for cell functionality and growth.
After a meal, there is a nutrient storage for the future needs of the body. The physiological response to fasting and feeding is a complex process and alterations in this process can lead to several illnesses; from starvation to obesity, from hypoglycemia to diabetes mellitus type 2. There can also be an alteration in the processes of growth with deficiency or exacerbation of the proliferative processes, such as in arteriosclerosis.
Type 2 diabetes is clearly associated to the presence of obesity and it is acknowledged that it results from a combination of the beta cell secretory defect and failure in the peripheral action of insulin1.
The intensity of the disease, as well as its potential in causing chronic complications is frequently attributed to the presence of fasting hyperglycemia, which reflects the alteration in the process of homeostasis and fundamentally, in the elevated levels of glycated hemoglobin (HbA1c), being the main parameters for its treatment2,3. The identification of the association between the postprandial state and cardiovascular disease 4 in patients with type 2 diabetes brought the development of new therapeutic options aiming at correcting the postprandial metabolic abnormalities, among which are the alpha-glucosidase inhibitors, fast-acting insulin secretagogues, fast acting insulin analogs and others.
The present review aims at the detailed discussion of the importance of the postprandial state in patients with type 2 diabetes, from the progression of the beta cell dysfunction associated to insulin action resistance to the development of the process of atherogenesis. Dietary therapeutic alternatives will be discussed as well as behavior (physical exercise) and pharmacological ones. Lastly, the possible perspectives for future therapies will be discussed.
Glycemia regulation depends basically on the action of two hormones produced in the islets of Langerhans in the pancreas: insulin and glucagon, which promote the minute-by-minute adjustment of glucose homeostasis. In healthy individuals, the glucagon action is to stimulate the production of glucose by the liver and the insulin action is to block this production and increase glucose uptake by the peripheral insulin-sensitive tissues, such as muscle and fatty tissue. In a normal fasting state, small increments in glycemia lead to the suppression of glucagon production and increase of insulin production, whereas hypoglycemia lead to an increase in glucagonemia and decrease in insulinemia. The integrity of this "glucostate" is crucial for metabolic health. In the fasting and postprandial states, the glucose consumption is represented by the central nervous system (CNS - 50%), muscle (25%) and splenic tissues (25%)5,6.
The state of normal fasting is characterized by more elevated levels of glucagon and low levels of insulin, together with physiological levels of gastrointestinal hormones such as the gastric inhibitory polypeptide (GIP) and the glucagon-like peptide (GLP-1). The result of this equilibrium is an increased production of glucose by the liver and by the kidney, reduction in the peripheral glucose uptake, and increase in muscular proteolysis and adipocyte lipolysis. These synchronized changes maintain glycemia between 70 and 100 mg/dL, free fatty acids (the product of lipolysis) between 300 and 400 –mol/L and triglycerides below 125 mg/dL. Individuals with type 2 diabetes present a reduction in insulin action and production, resulting in an increase of glycemia, free fatty acids, triglycerides and amino acids in the fasting state6,7.
There is a normal physiological increase in glycemia after a meal, with an increment of up to 50 mg/dL, which does not surpass 140 mg/dL. This increase depends on the amount of glucose consumed and the endogenous glucose production. At this moment, the pancreas produces a higher amount of insulin, which suppresses the glucagon production and consequently reduces the glucose production by the liver. On the other hand, there is an increase in the glucose uptake by muscle and fatty tissues. This process depends on an effective insulin action in its cell receptors, and this metabolic response also causes lipid and amino acid levels to return to the basal state. Gastrointestinal hormones such as GIP, GLP-1 and PYY-3-36 (peripheral hormone peptide YY) participate in this process, modulating appetite, gastric emptying, glucagon and insulin production and, eventually, even directly influencing glucose uptake by tissues8.
Postprandial hyperglycemia is the result of an excessive glucose production associated to its reduced peripheral uptake. When the glucose uptake exceeds its production, the glycemia returns to normal levels. In individuals with carbohydrate intolerance and in those with type 2 diabetes, the postprandial glycemic excursion is higher and more prolonged, submitting these individuals to a long-term postprandial state9,10. Thus, the postprandial hyperglycemia and hypertriglyceridemia are the earlier alterations seen in patients who will develop type 2 diabetes.
As mentioned before, the normal glycemic excursion depends on a complex pancreatic and gastrointestinal hormone action. Glucose intolerance depends on the presence of defects in insulin production (reduction of the first phase of insulin secretion) and action (insulin resistance). It is known that the relative importance of insulin resistance in diabetic patients is more relevant due to the presence of obesity and centripetal fat distribution, which impair insulin action. Nonetheless, in studies that adjusted insulin secretion and action by the degree and distribution of adipose tissue, the deficient insulin secretion showed to be more important11,12. Considering that, the diabetes treatment is usually more effective when the two physiopathological mechanisms are treated together.
Hyperglycemia occurs due to a failure of the beta cell to compensate for insulin resistance, with a deficient secretory response to the glycemic stimulation. This picture occurs in the beginning of the process as well as in the possible beta cell exhaustion mechanism, which is inherent to the disease evolution. However, animal models with knockout of the insulin receptor in pancreatic beta cells, called birko, i.e., where there is insulin action resistance in the cell that produces it, showed loss of the first phase of insulin secretion and its initial clinical finding is postprandial hyperglycemia. Thus, insulin resistance demands a higher insulin production, although it will eventually result in the decrease of its production as in the development of type 2 diabetes.
Additionally, chronic postprandial hyperglycemia can lead to a state of glucotoxicity, characterized by the progressive reduction of beta cell secretion or the progressive loss of the glycostatic function of the pancreas, i.e., a vicious cycle with a progressive worsening of the hyperglycemic state. The toxic mechanisms of hyperglycemia on the beta cell occur by the reduction of the insulin gene expression, decrease of proinsulin processing and deposition amyloid material with an increase of the apoptosis process (cell death). These mechanisms are exacerbated in the concomitance of an increase in postprandial lipemia (triglycerides and free fat acids) through a mechanism known as lipotoxicity13. The known process of increased glycation in diabetes, in which the glucose reacts in a nonenzymatic way with several proteins forming initial glycation products, called Amadori products, commonly assessed by the presence of increased levels of glycated hemoglobin (A1C), also occurs inside the beta cell in the insulin granules, leading to the secretion of glycated insulin, which presents a reduced biological activity.
Thus, the glucotoxicity in the beta cell must also contribute to insulin action resistance14.
After a meal, some hormones are produced in the gastrointestinal tract and stimulate insulin secretion, being known as incretins. There are several postprandial hormones; the most important ones are the glucose-dependent insulinotropic peptides, i.e., the inhibitory gastric peptide (GIP) and the glucagon-like peptide-1 (GLP-1). In fact, there is an increased insulinic response to oral glucose when compared to the intravenous glucose infusion and this phenomenon is known as the incretin effect, which contributes with 30 to 60% of the postprandial insulin secretion. In type 2 diabetic patients, there is a slight reduction of the postprandial levels of GIP and an increased reduction of GLP-1 levels, contributing for the insulin secretion deficiency in these individuals15.
The synchronization between food intake and insulin secretion is a precise and intriguing mechanism. This synchronism depends on a cephalic phase of insulin secretion that precedes the food intake, being small in absolute terms, but directly related to the total amount of insulin secreted right after the beginning of food intake16. In response to an intravenous or oral glucose overload, there is, therefore, a biphasic insulin secretion, characterized by an initial peak between 5 and 7 minutes. This first secretion phase lasts up to 10 or 15 minutes and is followed by a prolonged secretion at lower levels, usually for up to 4 hours, until the glucose levels return to normal basal levels. In absolute terms, approximately 1% of the beta cell content is secreted in the first phase and 10% more are secreted in the second phase.
After the oral glucose overload, there is an inverse relation between the 30-min insulin concentration (a marker of the first phase of the secretion) and the 2-hour glycemia17. On the other hand, there is a direct relation between the insulinemia level and the 2-hour glycemia, and the loss of the first phase of insulin secretion can lead to hyperglycemia and late hyperinsulinemia. Without the initial insulin peak, there is no suppression of glucagon production and, consequently, a blockage of the hepatic glucose production18. The suppression of the hepatic production in diabetic individuals is 50% lower when compared to normal individuals. The effects of the loss of the first phase are summarized in
Patients with type 2 diabetes, at the time of the diagnosis, demonstrate a virtually lost first phase of secretion, despite presenting an increase in the second phase and fasting hyperinsulinemia. A prospective study with the Pima Indians of Arizona, who evolved from normality to diabetes in a period of 5 years of follow-up, showed that the progression from normal to glucose intolerance, and subsequently, to diabetes, was associated to weight gain, to the worsening of insulin sensitivity and the deterioration of the first phase of insulin secretion21. In summary, the loss of the first phase is a crucial event in the secretory defect related to the genesis of type 2 diabetes, being associated with glucose intolerance and postprandial hyperglycemia20.
The large-scale occurrence of cardiovascular disease (CVD) in patients with type 2 diabetes has been recognized for some time22,23. Diabetic patients present a 2 to 4-fold increased risk of CVD, when compared to non-diabetic individuals. The mortality risk due to CVD is 2 to 10-fold increased in diabetic patients. A case-control study, which assessed risk factors for acute myocardial infarction (AMI) in the metropolitan region of the city of São Paulo, Brazil, showed that the presence of diabetes antecedents had an independent association, which was not observed in relation to the glycemic measurement alone, evaluated in the study. It is noteworthy that, although the study was not explicit about it, one can assume that the measurement was carried out in the fasting state, as the same blood sample was used for the measurement of lipid parameters24. Other studies carried out with the Brazilian population showed conflicting results25,26. CVD is the main cause of mortality among diabetic patients, being responsible for up to 50% of the deaths27-29. Despite the fact that hyperglycemia was related to a higher risk of cardiovascular events in the United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS), the treatment of hyperglycemia was not able to significantly reduce the risk of cardiovascular events in this important study30.
Observational epidemiological studies, however, have shown that postprandial hyperglycemia is an independent risk factor for CVD31. The majority of these studies were carried out through the measurement of glycemia after an oral glucose tolerance test (OGTT). Although the OGTT does not represent a stimulus identical to a complex meal, with fibers and lipids, studies have shown a good correlation between the glycemic peaks observed after the test and after a complex meal, being the OGTT then considered a surrogate marker for postprandial glycemia.
Studies such as the Hoorn study32, the Honolulu Heart Study33 and the DECODE (Diabetes Epidemiology: Collaborative Analysis of Diagnostic Criteria in Europe) study34 showed that the hyperglycemia 2 hrs after the glucose overload was an important predictor of cardiovascular risk, which has also been confirmed by Coutinho and cols. in a meta-analysis involving more than 90,000 individuals35. Similarly, prospective cohort studies such as the Whitehall Study, the Paris Prospective Study and the Helsinki policemen study showed that the risk of CV mortality had a 2-fold increase in those with a hyperglycemic response to the stimulation test when compared to those with normal response to the glucose overload36-38. Thus, prospective clinical assays with correction of postprandial hyperglycemia will be able to characterize the actual role of this control in the prevention of cardiovascular events. Notably, the presence of multiple associated risk factors in diabetic patients presupposes an intensive therapeutic intervention in these patients39.
The hypothesis of atherogenesis as a postprandial phenomenon was raised as early as the 70's40.
The proposal of the characterization of atherogenesis as a postprandial phenomenon more than 20 years ago led to an increasing interest in the postprandial lipid metabolism. The progression of atherosclerosis is associated to postprandial hyperlipidemia in epidemiological and case-control studies41,42. This process depends on the direct deposition of lipoprotein residues on the arterial wall43, or, indirectly, due to its contribution in the generation of small and dense LDL particles and HDL3 cholesterol44. Thus, the interventions in postprandial dyslipidemia can be beneficial.
Postprandial hyperlipemia is a common atherogenic situation in patients with type 2 diabetes45,46. In normal conditions, the postprandial levels of triglycerides and the conversion of VLDL particles into LDL are controlled by a dynamic metabolic process that involves the lipoprotein lipase (LPL) and hepatic lipase (HPL) enzymes47(. LPL is responsible for the conversion of lipoproteins rich in triglycerides into free fatty acids, allowing the uptake of the latter by the peripheral tissues. The HPL removes the triglycerides and phospholipids from the chylomicron residues and VLDL, increasing the uptake of chylomicrons by the liver46. In the normal lipoprotein transportation, there is the maintenance of low triglyceride and VLDL cholesterol levels, with predominance of LDL and HDL lipoproteins. After food intake, there is an expected increase in the levels of lipoproteins and increased lipase action, resulting in a return to basal lipid levels 4 to 6 hours later. In patients with type 2 diabetes, the presence of insulin resistance is associated to LPL reduction with an increased production of VLDL. Elevated levels of VLDL compete with the chylomicrons for LPL action, resulting in marked postprandial hyperlipidemia in these patients. The basal levels of triglycerides can be predictive of the intensity of the postprandial lipid excursion48. The association of atherogenicity with the elevated levels of lipoproteins rich in triglycerides in the postprandial state has been demonstrated in several studies49,50. The main lipoprotein abnormalities observed in the postprandial state in diabetes51 are shown in
Some authors mention the presence of insulin resistance, abdominal obesity and postprandial dyslipidemia as interrelated factors for the risk of coronary disease, calling this condition "the deadly triad"52.
The postprandial state and the non-traditional cardiovascular risks
The mechanisms by which the postprandial increases of glucose and lipids are related to the increase of macrovascular disease will discussed in this session.
The extracellular concentrations of a nutrient can alter the functions of a cell, modifying the cell membrane structure and function from the increase of the concentration of this nutrient in the intracellular environment. The hyperglycemia exemplifies this process. When the plasma concentrations of glucose are high, there is an increase of nonenzymatic glycosilation of the cell membrane and the circulating proteins. The glucose-permeable cells (nerve, retina, and glomerular cells) activate protein kinase C (PKC) through the hyperglycemia effect, causing cellular stress. The mechanisms proposed for tissue injury caused by hyperglycemia include: PKC activation, activation of the polyol pathway that correspond to the intracellular effects, in addition to the increase of the formation of advanced glycosilated end-products (AGEs), which correspond to the extracellular effects of hyperglycemia. The increased oxidative stress in the postprandial state is represented by the increase of glucose-oxidation and lipid-oxidation products in plasma, the AGEs, which are highly reactive. The intracellular oxidative stress leads to an activation of redox-sensitive transcription, nuclear factor kB (NFkB) and expression of the tissue growth factors53.
Several phenomena that contribute to arterial wall stress occur by influence of postprandial hyperglycemia, culminating in an increase of endothelial dysfunction. The oxidative stress assessed by the serum increase of nitrotyrosine, in association to the presence of AGEs, activation of polyol pathway and PKC increase, leads to arterial wall injury53,54.
The endothelial function is essential for the elasticity of the vessel wall and its dysfunction contributes to the process of atherosclerosis. The preserved endothelium is responsible for the regulation of muscle tonus through the production of nitric oxide (NO), which promotes vasodilation, and of endothelin, which is vasoconstrictor. Other functions refer to the control of the protein matrix synthesis, cell migration and growth stimulation, regulation of thrombogenesis (modulation of PAI-1 and platelet aggregation) and the inflammatory response through the production of cytokines and adhesion molecules. The endothelium-dependent NO is synthesized from the amino acid L-arginine through the NOS (nitric oxide synthase) enzyme, and the availability of this amino acid can be a limiting factor for the availability of endothelial NO.
The endothelial function is altered in patients with type 2 diabetes and is manifested by the PKC activation, increased presence of adhesion molecules, increase of endothelin and type IV collagen levels, in addition to the characteristic reduction of endothelial NO production. In diabetic individuals, the vasodilating response to the stimulation is altered and this alteration is related to the glycemic control. The hyperglycemia induces endothelial dysfunction in diabetic as well as non-diabetic individuals, and increase of systolic as well as diastolic arterial pressure, increase of cardiac frequency and decreased blood flow to the limbs have been demonstrated, suggesting vasoconstriction. These alterations might be related to the lower availability of NO, as they are reverted after L-arginine infusion55. These processes are altered mainly during the postprandial state, being equally influenced by the presence of postprandial hyperglycemia and hyperlipidemia56,57. Studies have shown that some of the effects induced by hyperglycemia were also reverted with the administration of antioxidants such as glutathione58, ascorbic acid59 and sinvastatin60, supporting the probable etiological role of oxidative stress in the physiopathology of these alterations, such as the endothelial dysfunction.
In the postprandial state, diabetic patients exhibit a series of alterations that culminate with the characterization of a pro-coagulant state. There is an increase of coagulation factors and serum markers of hypercoagulation and hypofibrinolysis such as factor VII61, prothrombin62, PAI-1, D-dimer and increase in platelet aggregation63. The alteration is also characterized by fibrinogen half-life decreas64. The result of these events is a prothrombotic condition in these patients, which manifests at a special degree in the postprandial state.
Postprandial hyperlipemia and hyperglycemia are also related to the increase in the levels of cell adhesion molecules, which regulate the adhesion of leucocytes to the endothelium65,66, as well as nitrotyrosine increase, a marker of oxidative stress.
The recognition of the presence of a subclinical, chronic inflammatory state in obesity and type 2 diabetes has been increasingly accepted in the scientific community, being held responsible for part of the progression of the atherosclerotic disease in diabetes. Recent studies have shown that, during the postprandial period, there is an increased recruiting of neutrophils due to the independent influence of hyperlipidemia and hyperglycemia. Additionally, other inflammation markers such as the increased presence of hydroperoxides and elevated levels of interleukins (IL6 and IL8) are characteristic of the postprandial state67.
All these phenomena, acting dynamically and jointly in diabetic patients in the postprandial state probably correspond to the physiopathology of atherogenesis, attributed to postprandial hyperglycemia.
The abnormal glycemic excursions can contribute to oxidative stress, endothelial dysfunction, prolonged QT interval at the electrocardiogram56 (marker for sudden death), atherosclerotic plaque formation and instability, culminating with the process of accelerated atherogenesis associated to coronary artery disease responsible for the premature death of type 2 diabetes patients.
Thus, in addition to being a therapeutic objective of the glycemic control itself, the postprandial hyperglycemia can be considered a marker of underlying atherosclerotic processes. Long-term studies on the treatment of the postprandial state, with special focus on postprandial hyperglycemia, will better characterize the effect of the reduction of the cardiovascular risk and associated mortality.
The increase in postprandial glycemia can be present even under conditions of normal fasting glycemia, constituting one of the initial stages of type 2 diabetes. This stage is known to contribute for the development of early micro and macrovascular complications, in addition to accelerating the process of progression to symptomatic diabetes through peripheral glucotoxicity and that inside the beta cell68. The early identification of postprandial hyperglycemia and its effective control constitute a potential therapeutic objective for the prevention of chronic diabetes complications. According to the most recent consensus, the postprandial glycemia must be kept below 140 mg/dL for the prevention of macrovascular complications of diabetes such as the coronary artery disease69,70.
A randomized prospective clinical intervention study was carried out aiming at comparing the treatment of diabetes based on the preprandial glycemic control with the postprandial state in women with gestational diabetes. De Venciana and cols. showed a reduction in the overall glycemic control, evaluated by the glycated hemoglobin (A1C), which was more intense in the postprandial control group when compared to the preprandial one (reduction of 3.2 ± 2.2 %
The treatment focused on the reduction of postprandial glycemia and not on the fasting glycemia seems more effective in promoting a more intense reduction of the glycated hemoglobin levels, supporting the hypothesis of postprandial hyperglycemia reduction as the main objective to improve the overall control and possible reduction of macrovascular complications72. The relative contribution of the postprandial or fasting glycemia for the overall glycemic control seems to vary according to the stage of the disease, or with the degree of control. In patients with HbA1c levels that are close to the desirable ones, for instance, those in earlier stages, the postprandial glycemia can respond for up to 70% of the overall glycemic control73.
The physical activity is considered one of the mainstays of type 2 diabetes mellitus treatment. The effect of physical exercise on the glycemic control is attained mainly through the sensitization effect of the exercises to insulin, as well as the glucose uptake stimulation regardless of the insulin action.
In the post-absorptive period, the moderate physical activity decreases glycemia and increases insulin sensitivity74. On the other hand, there is evidence that exercising in the postprandial period is more potent in reducing glycemia after a meal than the effect of exercise performed in the fasting state on fasting glycemia75. The effect of exercising on postprandial glycemia is present at the moment it is being performed, but it does not extend until the next meal.
The beneficial effects of exercise on postprandial glucose homeostasis are more related to the total energy consumed than with the peak of exercise intensity74. The effects of postprandial exercises however, do not seem so relevant in preventing postprandial lipid excursion. The comparison between the effect of exercises and dietary restrictions on the postprandial lipemia shows the remarkable advantage of exercises performed after meals. In a comparative study, the exercises were numerically three-fold more potent in reducing the postprandial lipid excursion when compared to calorie intake reduction76.
Carbohydrates are the most determinant dietary component in postprandial glycemic excursion. Other macronutrients can also influence the glycemic excursion, such as dietary fiber content and fats, which decrease glucose absorption. The postprandial glycemia depends on the amount of carbohydrates ingested in grams as well as on the type of the carbohydrates in the diet (glycemic index)77. Although carbohydrates are the mostly responsible for the glycemic elevation after meals, carbohydrate-poor diets are not recommended for diabetic patients, who must ingest 45-65% of their total caloric intake in the form of carbohydrates, with a minimum of 130 g/day for adults. However, the monitoring of the amount of carbohydrates ingested - carbohydrate counting - can be a useful tool to help diabetes treatment. Soluble fibers, such as guar gum and pectin, improve the postprandial glycemia, due to their viscosity and capacity to delay carbohydrate absorption78.
For the diet planning, one must take into account the carbohydrate counting, the lifestyle (physical activity) and the pharmacological treatment79. Additionally, the substitution of saturated fat for unsaturated fat (for instance, cold water fish, olive oil, etc), increase of soluble and insoluble fiber consumption, and consumption of fruit and vegetables instead of refined carbohydrates, all improve the profile of postprandial glycemic absorption and are beneficial from the cardiovascular point of view80. The consumption of small and moderate amounts of alcohol is also related to a lower prevalence of metabolic syndrome and insulin sensitivity improvement81.
The behavior therapy through diet and exercises can prevent the progression of carbohydrate intolerance to diabetes82. However, in established diabetes, the evolution of the pathology requires the use of pharmacological agents to maintain the postprandial state within the normal range.
Many times a combination of antidiabetic agents is necessary, as there can be several physiopathological mechanisms acting in a same patient, resulting in metabolic disorder (
These substances have been broadly used in the treatment of type 2 diabetes. Its action mechanism depends on the binding and activation of a receptor in the pancreatic beta cell membrane, in the KATP-dependent calcium channel. They act by promoting the depolarization of the membrane with calcium inflow and subsequent insulin release. Thus, the sulphonylureas such as glibenclamide, glimepiride and glicazide, among others, act by increasing the circulating insulin levels, but do not correct the eventual deficiency of the first phase of the secretion, as its binding to the receptor is slow and prolonged. The sulfas correct the late postprandial hyperglycemia, but not the early one83-85.
In clinical practice, the glinides are usually more often used in association to a sensitization agent, such as metformin or thiazolidinediones.
GLP-1 - Exenatide, or Exendin-4, a GLP-1 receptor agonist isolated from the Gila monster saliva, showed to have an effect on reducing both fasting and postprandial glycemia, in addition to delaying gastric emptying and promoting lower calorie intake in healthy individuals112. Similarly, the administration of the long-term analog of GLP-1 analog, liraglutide, in clinical assays has shown to be efficient in improving glycemic control in type 2 diabetes patients, being effective in reducing fasting hyperglycemia as well as the postprandial one113. In individuals with type 2 diabetes, exenatide has shown to be also effective in improving both glycemic measurements114. Physiologically, GLP-1 is rapidly metabolized by an enzyme called Dipeptidyl Peptidase IV (DPP-IV) and an inhibitor of this enzyme is a perspective agent for the postprandial control of patients with type 2 diabetes, which has been demonstrated in the first studies carried out with it115. Exenatide was approved by the FDA for launching in the USA market in May 2005 as an adjunct therapy in the treatment of patients with type 2 diabetes using metformin, sulphonylurea or both.
Physicians who treat patients with type 2 diabetes agree that one of the treatment aims is to maintain glycemic control close to the normal range, in fasting as well as in the postprandial period. Postprandial hyperglycemia has a central role in the development of micro and macrovascular complications in type 2 diabetes. The success in maintaining the glycemic and perhaps, the lipid excursion must be acknowledged as the therapy target.
Most available treatments reduce fasting glycemia, but have a lesser effect on the postprandial glucose excursions. The availability of new agents directed at the postprandial state as the aforementioned ones, leads to the possibility of better long-term management of patients with type 2 diabetes, aiding in the prevention of the high morbi-mortality associated to diabetes, especially cardiovascular disease.
Mailing Address: Rodrigo Nunes Lamounier Rua Castor da Silva, 39 05586-020 – São Paulo, SP, Brazil E-mail:
Manuscript received June 14, 2005; revised manuscript received February 6, 2006; accepted March 17, 2006