Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto - USP e Instituto do Coração do Hospital das Clínicas - FMUSP Ribeirão Preto, SP - São Paulo, SP
Em 1971, Fontan e Baudet descreveram pela primeira vez uma técnica cirúrgica por meio da qual as circulações pulmonar e sistêmica foram separadas com sucesso em um paciente portador de atresia tricúspide1. Pouco tempo depois, Kreutzer apresentou proposta semelhante, também em paciente com atresia tricúspide2. Ao longo dos anos, essa técnica inovadora ficou conhecida como "cirurgia de Fontan", tendo proporcionado, particularmente nas décadas de 1970 e 1980, um prognóstico mais otimista àqueles pacientes com coração funcionalmente univentricular. Desde esses marcantes relatos iniciais, várias modificações foram introduzidas às técnicas descritas, procurando aprimorar o grau de funcionalidade das duas circulações3-5.
Nos últimos 20 anos, os resultados em curto prazo desse procedimento melhoraram de modo significativo6,7, fundamentalmente em razão de melhor seleção dos pacientes, evolução das técnicas cirúrgicas e cuidado intensivo imediato após a cirurgia, mais apropriado. Entretanto, à medida que o tempo foi passando e uma nova população de sobreviventes foi sendo formada, as seqüelas da circulação do tipo Fontan foram aparecendo, obscurecendo os resultados iniciais. Assim, complicações como arritmias8,9, redução da capacidade física10, falência circulatória11,12, trombose atriall3,14 e disfunção hepática15 costumam ser freqüentes no seguimento ambulatorial desses pacientes, exigindo atenção e cuidados especiais para uma conduta adequada.
Outra complicação, rara, porém potencialmente mais letal, é a enteropatia perdedora de proteínas (EPP), com patogenia e opções terapêuticas ainda em franca discussão. O objetivo deste trabalho foi rever as características clínicas dos pacientes portadores de EPP, discutir os mecanismos patogênicos já divulgados e procurar sintetizar as opções terapêuticas já publicadas e potencialmente aplicáveis a esses pacientes.
Pacientes portadores de EPP habitualmente se apresentam com quadro de distensão ou dor abdominal, diarréia, edema, derrame pleural, ascite e desconforto. Os exames laboratoriais geralmente mostram hipoproteinemia e também baixos níveis séricos de imunoglobulinas, linfócitos e cálcio. O início de aparecimento do quadro pode variar de poucas semanas a vários anos após a cirurgia. No estudo de Mertens e cols.16, esse dado variou de um mês a 16 anos, com média de 2,7 anos. O diagnóstico da síndrome é confirmado após verificação de níveis elevados de a-1-antitripsina nas fezes em paciente sem outras possíveis causas de hipoalbuminemia, como doença hepática ou deficiência alimentar17-19. Infecções associadas podem estar presentes em virtude da disfunção imunológica evidenciada pela diminuição dos linfócitos e imunoglobulinas20. Alguns casos podem se apresentar sem diarréia e com hipoalbuminemia discreta, apesar da diminuição importante das imunoglobulinas e linfócitos, principalmente CD421. Segundo alguns autores, as transaminases podem estar aumentadas em razão da congestão hepática secundária22. Outro aspecto importante em relação ao diagnóstico é a possibilidade da ocorrência de perda protéica gastrointestinal subclínica, sem as características sindrômicas clássicas e com proteínas séricas normais23.
A EPP, ao que sabemos, foi descrita pela primeira vez em 1960 em paciente de 17 anos com pericardite constritiva24. A hipoabuminemia, a hipocalcemia e a esteatorréia melhoraram consideravelmente após o tratamento cirúrgico. A partir dessa comunicação, foram aparecendo relatos de pacientes com quadro clínico semelhante secundário a entidades como pericardite constritiva crônica25, insuficiência tricúspide26, cirurgia de Mustard27 e cirurgia de Glenn28.
A ocorrência de EPP após a cirurgia de Fontan tem incidência variável e foi descrita inicialmente por Crupi e cols. em 198029. Logo após o relato de três casos entre 21 pacientes operados por Hess e cols.30, Driscol e cols. apresentaram uma casuística de 10% de pacientes portadores de EPP entre 352 casos operados antes de 1985. Esse trabalho, procurando salientar a relevância de algumas variáveis relacionadas ao aparecimento da EPP, tornou-se uma referência bibliográfica importante na cirurgia de Fontan12. Outras experiências, sempre com casuística reduzida, têm revelado uma incidência de EPP após cirurgia de Fontan variando de 2,5% a 10%23,31-34. Em 1998, foi publicado marcante estudo multicêntrico16 envolvendo 3.029 pacientes operados, e a EPP foi diagnosticada em 114 casos (3,7%). Essa investigação, marco importante no conhecimento da EPP, demonstra, entre outros aspectos relevantes, a baixa incidência dessa síndrome em pacientes submetidos a cirurgia de Fontan.
Os mecanismos envolvidos no desencadeamento do quadro clínico da EPP têm sido discutidos há quase meio século. Já em 1961, Davidson e cols.25 relacionaram o aparecimento da síndrome a uma pressão venosa elevada, com conseqüentes alterações no sistema linfático intestinal. A dilatação leitosa das vilosidades no intestino delgado35 levaria a um edema local com perda protéica secundária. Curiosamente, Blalock e cols., em 193636, já tinham provocado essa alteração fisiológica após ocluírem a veia cava superior em cachorros, causando obstrução do fluxo nos ductos torácicos com dilatação e congestão dos linfáticos intestinais. Esses estudos iniciais mostravam claramente a participação do intestino delgado como local da perda protéica, aparentemente relacionada ao aumento da pressão venosa central. Esse conceito aparentemente óbvio foi, entretanto, questionado por Wilkinson e cols. em 196537. Esse autor realizou pela primeira vez uma biópsia jejunal em paciente com EPP e pressão venosa normal, demonstrando a linfangiectasia característica. Outro aspecto importante, documentado por Strober e cols. em 196826, foi a ocorrência de perda linfocitária fecal, além da perda protéica, potencialmente reversível pelo tratamento da cardiopatia38.
Em 1984, Hess e cols.30 relataram três casos de EPP após conexão cirúrgica atriopulmonar. Esses pacientes tinham pressão diastólica atrial direita elevada e, como o fluxo anterógrado na veia cava superior após a cirurgia de Fontan ocorre na diástole atrial, acreditava-se que a EPP poderia estar relacionada a essa variável fisiológica.
Estudos mais recentes têm documentado casos com perda protéica circunscrita a uma determinada região intestinal. Usando albumina marcada com Tc 99, Koch e cols., em 199921, demonstraram uma diminuição importante de linfócitos CD4+ de origem desconhecida em paciente com perda protéica intestinal circunscrita. Segundo esse autor, a perda passiva de linfa secundária à pressão venosa central elevada não explicaria a perda seletiva de linfócitos CD4+, sugerindo que a alteração primária ou secundária do sistema imunológico poderia influenciar a integridade estrutural e a permeabilidade da parede intestinal, desencadeando assim o aparecimento da EPP. Essa perda circunscrita, se confirmada, poderia, teoricamente, ter implicações cirúrgicas óbvias nesses pacientes. Um aspecto interessante, recentemente relatado, é a possível relação da resistência vascular mesentérica com a EPP39. Segundo esses autores, valores elevados dessa resistência levariam a uma hipoperfusão mesentérica, possivelmente constituindo-se em substrato para o aparecimento da síndrome.
É conhecido que a sobrevida em cinco anos de pacientes com EPP após cirurgia de Fontan varia de 46% a 59%16,31. Essa constatação reflete a extrema gravidade dessa complicação, justificando que esforços sejam direcionados para otimizar a terapêutica disponível.
Além do uso de medicação anticongestiva como diuréticos e inibidores da ECA, a reposição com infusão periódica de albumina, imunoglobulinas e linfócitos deve ser realizada. Além disso, esses pacientes precisam ser orientados para adotarem uma dieta hiperprotéica e rica em triglicérides de cadeia média. Recentemente, Chakrabarti e cols., em 200320, considerando que esses pacientes podem ser portadores de imunodeficiência adquirida em razão da perda linfocitária fecal, recomendaram que antibióticos sejam usados profilaticamente e que qualquer infecção seja prontamente tratada. A vacinação antiviral e a reposição de imunoglobulinas são também recomendadas com o objetivo de aumentar a proteção imunológica desses pacientes40. Algumas medidas mais específicas têm sido utilizadas, com graus variáveis de sucesso:
a) Corticóide: baseado na experiência relatada por Silverman & Roy41 no tratamento da linfangiectasia intestinal, Rothman & Snyder, em 199142, usaram prednisona no tratamento de um paciente com EPP diagnosticada dois anos após a cirurgia de Fontan, sem sinais de obstrução no circuito e com pressão média de 10 mmHg no átrio direito. Essa experiência inovadora foi logo reproduzida com resultados satisfatórios43,44, apesar do pequeno número de pacientes. A experiência de Zellers44 foi particularmente interessante por ter mostrado claramente, apesar de num único paciente, a relação entre o uso de corticóide e a alteração anatômica na biópsia duodenal. Usando 2 mg/kg/dia na primeira intervenção, foi notada nítida melhora do quadro. No entanto, houve recidiva após a suspensão do corticóide, sendo notada nova melhora com a reintrodução do mesmo na dose de 0,5 mg/kg/dia. Ficou assim evidente, nesse caso, a relação entre níveis altos de a-1-antitripsina fecal e hipoalbuminemia com vilosidades intestinais dilatadas na biópsia. Acredita-se que o corticóide, além de seu conhecido efeito antiinflamatório, possa atuar como fator estabilizador nas membranas capilares e linfáticas ou que possa reduzir o volume de tecido linfático45.
Apesar de ser uma opção terapêutica interessante, o uso de corticóide não tem sido uniformemente adotado. Na notável experiência multicêntrica de Mertens e cols.16, foi instituído tratamento clínico isolado em 52 pacientes, com mortalidade de 46%. Em 16 casos foi usada prednisona, havendo resolução da síndrome em cinco casos, melhora em sete e inefetividade em quatro deles, mostrando que o agente pode ser eficaz, porém nem sempre. Apesar de resultados desfavoráveis relatados por outros autores com essa opção farmacológica, há sinais indicativos de boa resposta terapêutica em pacientes sem obstrução na circulação tipo Fontan. Sendo assim, até que estudos prospectivos possam ser realizados, acredita-se ser razoável o emprego dessa alternativa. Deve ser lembrada, entretanto, a possibilidade de o paciente com EPP já estar imunodeprimido pela perda linfocitária fecal, podendo ocorrer piora do quadro se o corticóide for empregado.
b) Heparina: curiosamente, a mãe de um paciente portador de cardiopatia congênita e EPP notou que a diarréia da criança melhorava quando a varfarina era substituída por heparina, em virtude da necessidade eventual de procedimentos cirúrgicos diversos. Nessa interessante experiência em 1997, Donnelly e cols.46 relataram o uso bem-sucedido de heparina em dose menor do que a habitualmente usada na anticoagulação em três pacientes com EPP. O sulfato de heparina é conhecido como um dos componentes da membrana basal de muitos órgãos. Sua remoção de outras membranas, preservando outros protoglicanos, leva a um aumento considerável da permeabilidade da membrana à proteína47. O uso de heparina exógena, principalmente de alto teor molecular, pode estabilizar as interações no endotélio capilar e na mucosa intestinal, reduzindo assim a perda protéica. Além disso, a heparina pode promover aumento da reabsorção de proteína perivascular para o linfático.
c) Cálcio: em 2004, Kim e cols.48 , em experiência isolada, usaram cálcio em crianças com EPP sem usar heparina ou corticóide, por opção da família do paciente. A criança melhorou dentro de quatro semanas, piorando logo após a retirada da medicação, e novamente melhorando após sua reintrodução.
d) Espironolactona: numa experiência única, três pacientes com EPP foram tratados com essa medicação por Ringel & Peddy49, havendo melhora considerável do quadro.
Em 1994, Mertens e cols.50 relataram o caso de um paciente de 29 anos com EPP refratária após anastomose atriopulmonar, que respondeu favoravelmente a uma fenestração percutânea na região do septo interatrial. Apesar do procedimento bem-sucedido, foi chamada a atenção para a dificuldade potencial desse em presença de conduto intra-atrial com Goretex ou do tipo "complex baffle". A pequena experiência publicada faz com que a intervenção percutânea, apesar de atrativa, não deva ser empregada de rotina, embora técnicas inovadoras estejam sendo testadas em alguns centros e possam se tornar parte do arsenal terapêutico em curto prazo51. É importante registrar que no estudo multicêntrico de Mertens e cols., em 199816, 13 pacientes foram submetidos a um cateterismo intervencionista, três deles com tratamento cirúrgico associado. Nove casos foram submetidos a uma dilatação com cateter-balão com ou sem colocação de
Em relação a esse procedimento, experiência interessante foi descrita por Cohen e cols. em 200153. Em dois pacientes com EPP após cirurgia de Fontan e disfunção do nó sinusal associada, o implante de marcapasso aumentou o débito cardíaco, levando ao desaparecimento dos sinais clínicos. A partir dessa experiência, passou-se a especular a possibilidade de melhora da EPP com implante de marcapasso mesmo em pacientes sem arritmia.
Desde a experiência inicial com casos de pericardite constritiva24,25, insuficiência tricúspide26 e cirurgia de Mustard com obstrução da veia cava inferior27, a intervenção cirúrgica cardiovascular tem sido considerada em pacientes portadores de EPP. Crupi e cols., em 198029, descreveram o que parece ter sido o primeiro caso tratado cirurgicamente com reversão da EPP após a cirurgia de Fontan. Nesse caso, após inserção de valva biológica na anastomose proximal de um paciente com conexão atriopulmonar previamente feita através de conduto sem valva e com acentuada regurgitação, houve nítida melhora clínica com normalização dos níveis séricos de proteína. No estudo multicêntrico de Mertens e cols., em 199816, 52 pacientes com EPP foram operados com alta mortalidade (61%), e, entre os sobreviventes, 19% ainda apresentavam sinais de EPP. Os procedimentos cirúrgicos empregados nesse estudo, com o objetivo de se otimizar a circulação do tipo Fontan, foram variados, como desobstrução do conduto, plastia valvar e oclusão de defeitos septais. A conversão para um outro tipo de anastomose foi empregada em menor número de pacientes, e a mais comumente utilizada foi a transformação da anastomose atriopulmonar em uma conexão cavopulmonar total. Outras intervenções, incluindo a "desconfecção" da cirurgia de Fontan e o transplante cardíaco, foram realizadas em número menor de pacientes.
Especula-se que a demora na indicação cirúrgica, assim como a irreversibilidade da lesão entérica, mesmo após melhora hemodinâmica com a cirurgia, possam ser relacionadas como fatores de insucesso cirúrgico nessa entidade. Além disso, deve ser considerado que a conversão para outro tipo de circulação do tipo Fontan pode não ser suficiente para prevenir a EPP. A fenestração atrial cirúrgica, descrita inicialmente em 199654 é também uma opção a ser considerada. Nesse interessante estudo, dois casos de EPP refratários ao tratamento clínico, um deles com pressão venosa central normal, tiveram excelente evolução após fenestração atrial cirúrgica de 4,8 mm. Deve, entretanto, ser lembrado que esses pacientes se tornam cianóticos após esse tipo de intervenção, com risco de embolia, como bem salientado pelos autores. Experiência interessante foi relatada por Rychik e cols., em 199755, descrevendo cinco casos de pacientes submetidos à cirurgia de Fontan por túnel lateral e que apresentaram EPP no seguimento. Tratados com fenestração atrial cirúrgica, três deles tiveram normalização das proteínas e desaparecimento dos sintomas de EPP duas a seis semanas após a cirurgia. Os dois pacientes que não melhoraram tinham saturação de O2 > 89%, e os autores sugerem que a melhora clínica parece depender do grau do
Em 1998, Barbero-Marcial e cols.56 descreveram técnica cirúrgica interessante em três pacientes com EPP após anastomose atriopulmonar. Nos três casos, foi feita conversão para anastomose cavopulmonar acrescida do desvio do fluxo das veias hepáticas para o átrio esquerdo. Apesar de tecnicamente trabalhosa, essa opção parece ser útil, sendo importante, como enfatizado pelos autores, que todas as veias hepáticas sejam excluídas do sistema venoso, evitando, dessa forma, que a presença de qualquer veia residual permita comunicação entre a veia cava e o sistema porta, aumentando assim a cianose.
Recentemente, Marcelletti e cols.34 relataram 31 casos reoperados após a cirurgia de Fontan, a maioria deles por complicações como arritmia e insuficiência cardíaca. Nessa experiência, três casos tinham EPP, e dois deles melhoraram após inserção extracardíaca de tubo não-valvado de politetrafluoroetileno (PTFE) conectando a veia cava inferior à artéria pulmonar direita, associado a atrioplastia direita redutora. É interessante notar que, entre os 31 pacientes operados, 27 estão em classe funcional I ou II, acreditando-se que esse tipo de anastomose tenha eficiência hemodinâmica superior às outras técnicas já relatadas57.
Apesar da pequena experiência acumulada, o transplante cardíaco pode ser uma alternativa, às vezes única, para tratamento da EPP58,59. Brancaccio e cols.60 relataram caso interessante de EPP submetido a transplante cardíaco. Nesse paciente, como houve persistência da EPP após a cirurgia radical, foi instituída nutrição parenteral total, havendo melhora do quadro após 16 semanas.
Uma experiência inovadora foi recentemente relatada por Connor e cols.61, descrevendo o caso de uma paciente de 14 anos portadora de EPP refratária a qualquer medicação e também à revisão da cirurgia de Fontan. Por meio de cintilografia com TC99-destran foi localizada a área afetada no intestino delgado. Realizada ressecção de 135 cm de jejuno, houve melhora progressiva do quadro de EPP, apesar de nova cintilografia ainda demonstrar alguma perda protéica. Apesar de a possibilidade desse procedimento ser bem-sucedido em pacientes com EPP e linfangiectasia intestinal62, seu benefício em pacientes após cirurgia de Fontan precisa ser determinado, assim como a incidência da lesão circunscrita. Qual seria o fator determinante do aparecimento da lesão entérica em um determinado local? Qual seria o resultado em longo prazo dos casos operados por meio dessa técnica? Lesões em outros locais no intestino delgado podem aparecer após uma ressecção bem-sucedida? Essas são questões práticas que ficam sem resposta enquanto estudos com casuística importante não forem realizados.
A análise cumulativa de pacientes submetidos a cirurgia de Fontan tem permitido a observação de algumas variáveis possivelmente relacionadas ao agravamento do quadro de EPP, permitindo identificar precocemente o caso potencialmente sob risco. Nesse contexto, deve ser citada a clássica contribuição de Driscol e cols. em 199212. Esse autor verificou que pacientes com heterotaxia, poliesplenia, anomalias de drenagem venosa sistêmica, resistência vascular pulmonar e pressão diastólica ventricular esquerda elevadas tinham chance significativamente maior de desenvolverem EPP após cirurgia de Fontan. Esses dados foram posteriormente confirmados por Feldt e cols. em 199631, tendo ele acrescentado que a anatomia ventricular tipo direita, assim como os tempos de circulação extracorpórea e de internação tinham também relação significante com o desencadeamento da síndrome. Uma informação importante foi fornecida por Powell e cols. em 200163. Esses autores, estudando 416 casos de pacientes submetidos a cirurgia de Fontan, notaram que naqueles pacientes com tempo de circulação extracorpórea > 140 minutos (n = 103) a incidência de EPP era de 12,6%, enquanto naqueles com tempo < 140 minutos (n = 313) a incidência era de 0,6% (p < 0,001).
Acreditamos que essas informações tenham importância na tentativa de selecionar melhor o candidato cirúrgico, assim como decidir sobre a técnica a ser empregada no procedimento. Por exemplo, pacientes com fatores de risco para EPP podem ser mais beneficiados com fenestração atrial durante a cirurgia de Fontan? Outro aspecto a ser considerado é a possibilidade da ocorrência de pacientes portadores de EPP subclínica23. Esses casos, com perda protéica evidente, porém sem apresentarem o quadro sindrômico típico, provavelmente necessitam uma maior vigilância. Como sugerido por Fuji e cols. em 200364, a perda protéica fecal começa antes do aparecimento da hipoproteinemia. Pergunta-se, assim: esses pacientes poderiam ter melhor evolução com a terapêutica iniciada antes da manifestação do quadro sindrômico?
Informações mais recentes apontam para o sistema imunológico no desempenho de papel importante na gênese da EPP. Pacientes com contagem linfocitária baixa, particularmente CD4+ e CD5, parecem ser mais propensos ao aparecimento da EPP65. Shimizu e cols.66 mostraram, há pouco tempo, que o aumento de interferon gama na mucosa intestinal causa perda protéica sem a ocorrência de anormalidades epiteliais à microscopia eletrônica. Essas informações indicam que, como sugerido por Chakrabarti e cols. em 200320, parece ser importante determinar o perfil imunológico do paciente operado. Aqueles casos com disfunção imunológica devem ser tratados profilaticamente, podendo essa medida ter influência no aparecimento da EPP. Outro aspecto que deve ser considerado é o tamanho do átrio direito no pós-operatório, havendo evidências relacionando seu aumento com a EPP35.
Baseado na revisão apresentada, fica claro, inicialmente, que a EPP após cirurgia de Fontan é entidade bem conhecida, de baixa incidência, porém de prognóstico reservado. O diagnóstico deve ser suspeitado em qualquer paciente submetido a essa operação que apresente quadro de diarréia com hipoproteinemia, com ou sem edemas. A EPP subclínica parece estar bem documentada, porém a importância desse diagnóstico na evolução desses pacientes precisa ser determinada. Em relação à patogenia da doença, obstruções localizadas devem ser procuradas e podem ser a causa da síndrome. Entretanto, formas sem obstrução são freqüentes, estando possivelmente relacionadas a complexos mecanismos imunológicos. A imunodeficiência adquirida por esses pacientes é um aspecto crucial dentro do processo diagnóstico desses casos. Em relação à terapêutica, os casos com obstrução ao longo da circulação devem ser adequadamente tratados com o objetivo de reduzir a hipertensão venosa. O tratamento das causas não-obstrutivas ainda permanece em discussão aberta. Apesar de não adotado uniformemente, o corticóide pode ser empregado, devendo ser lembrada a possibilidade de agravamento de possível imunodeficiência já presente. O uso de heparina e espironolactona pode ser útil, porém há necessidade de melhor comprovação do seu benefício. A intervenção percutânea tem indicações precisas, mas nem sempre é eficaz. A otimização da circulação do tipo Fontan mediante cirurgia deve ser considerada, quando possível. A fenestração atrial cirúrgica, assim como a conversão para anastomose cavopulmonar ou mesmo o transplante cardíaco podem ser procedimentos indicados na análise individual de cada caso. Um aspecto interessante e que parece ser importante é a escolha do candidato ideal à cirurgia de Fontan, havendo dados que indicam menor incidência de EPP em determinadas circunstâncias anatômicas e funcionais.
Apesar do prognóstico ainda sombrio para esses pacientes, acreditamos que o interesse pelo problema, demonstrado pelas recentes publicações, seja fundamental para elucidar os mecanismos envolvidos no aparecimento da síndrome e, conseqüentemente, determinar a terapêutica ideal. Apesar da conhecida experiência com a cirurgia de Fontan, a inexistência no nosso meio de publicações relacionadas a EPP indica ser importante a confecção de estudo multicêntrico nacional. A importância desse projeto, além de dimensionar o problema no país, seria conhecer as características dos pacientes aqui observados e determinar as opções terapêuticas disponíveis.
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Fernando Tadeu Vasconcelos Amaral Rua João Padovan, 195 14024-030 – Ribeirão Preto, SP E-mail:
Recebido em 08/03/06
Aceito em 11/04/06
Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto - USP and Instituto do Coração do Hospital das Clínicas - FMUSP Ribeirão Preto, SP - São Paulo, SP - Brazil
In 1971, Fontan and Baudet were the first to describe a surgical technique for the successful separation of the systemic and pulmonary circulations in a patient with tricuspid atresia1. Soon after, Kreutzer suggested a similar procedure for a patient with the same condition2. This innovative procedure became known as "the Fontan operation", which, especially in the 1970's and 1980's, provided a better prognosis for patients with functionally univentricular hearts. Since these early impressive reports, several modifications of the techniques have been described as an attempt to further improve the function of both circulations3-5.
In the past twenty years, the short-term outcome of this procedure has improved significantly6,7, basically due to better patient selection, progress in surgical techniques and to more adequate immediate postoperative intensive care. However, as time went by and a new group of patients survived, sequelae of Fontan-like operation became apparent, making it less attractive. Hence, complications such as arrhythmias8,9, poorer physical fitness10, circulatory failure11,12, atrial thrombosis13,14 and liver dysfunction15 are frequent in the follow-up of these patients at outpatients´ clinics and require special care and appropriate management.
A rare complication, although potentially lethal, is the protein-losing enteropathy (PLE) with pathogenesis and treatment still under discussion. The aim of this study is to review the clinical features of patients with PLE, to discuss the reported pathogenic mechanisms and to summarize the published therapeutic options that are potentially applicable to these patients.
Patients with PLE present with bloating or abdominal pain, diarrhea, edema, pleural effusion, ascites and distress. Laboratory findings usually include hypoproteinemia, low serum immunoglobulins and calcium levels and low lymphocyte count. The onset of EPP may occur from weeks to years after the surgical procedure. In a study by Mertens16, this interval ranged from one month to 16 years (mean: 2.7 years). The diagnosis of PLE is confirmed by finding high fecal 1-antitrypsin levels in patients with no other causes of hypoalbuminemia, such as liver disease or malnutrition17-19. Associated infections may occur due to immune dysfunction confirmed by the low lymphocyte count and immunoglobulin levels20. Some cases may present with no diarrhea and with slight hypoalbuminemia, despite the marked reduction in serum immunoglobulin levels and lymphocyte counts, especially of CD421. According to some authors, transaminases may be increased due to secondary liver congestion22. Subclinical gastrintestinal protein loss may occur with no evidence of the classical clinical findings and with normal serum protein levels23.
As far as is known, PLE was first described in 1960 in a 17-year old patient with constrictive pericarditis24. Hypoalbuminemia, hypocalcemia and steatorrhea markedly improved after surgery. After this report, others were published describing patients with similar findings secondary to chronic constrictive pericarditis25, tricuspid insufficiency26, Mustard operation27 and Glenn operation28.
The incidence of PLE after Fontan operation is variable and was first described by Crupi, in 198029. Shortly after the report of three patients operated by Hess30, Driscol demonstrated that 10% of 352 cases operated on before 1985 had PLE. This study highlighted the importance of some variables associated with PLE and became an important reference for the Fontan operation12. The incidence of PLE following the Fontan operation has been reported as 2.5 to 10%23,31-34, but always in studies involving a small number of patients. In a large multicenter study published in 1998 and involving 3,029 patients, PLE was diagnosed in 114 cases (3.7%). This study is a landmark in PLE characterization and demonstrated, among other relevant aspects, the low incidence of this syndrome in patients who underwent the Fontan operation.
The mechanisms involved in triggering PLE have been under debate for almost 50 years. As early as 1961, Davidson25 associated the occurrence of the syndrome with high venous pressure and consequent changes in the intestinal lymphatics. Chylous dilatation of small bowel villi35 could cause local edema with secondary protein loss. Curiously, Blalock, in 193636, induced this physiological change by occluding the superior vena cava of dogs, and caused obstruction of flow in the thoracic ducts and congestion of the intestinal lymphatics. These early studies clearly depicted the role of the small bowel in protein loss, supposedly related to increased central venous pressure. This seemingly obvious concept was challenged by Wilkinson in 196537, who was the first researcher to perform jejunal biopsy in a patient with PLE and normal venous pressure, demonstrating the characteristic lymphangiectasis. Another important feature described by Strober, in 196826, was fecal lymphocyte and protein loss, potentially reversible by treating the heart disease38.
In 1984, Hess30 reported three cases of PLE after surgical atriopulmonary connection. These patients had high right atrial diastolic pressure; since anterograde flow in the superior vena cava after the Fontan operation takes place during atrial diastole, PLE was allegedly associated to this physiologic variable.
Recent studies have reported cases of protein loss in a circumscribed intestinal region. In 1999, Koch21 employed Tc99-labeled albumin and demonstrated a marked reduction in CD4+ lymphocytes of unknown origin in patients with circumscribed intestinal protein loss. According to this author, passive lymph loss secondary to high central venous pressure could not explain the selective loss of CD4+ lymphocytes, suggesting that the primary or secondary disturbance of the immune system could affect the structural integrity and patency of the intestinal wall, thus triggering PLE. In theory, if proven, the circumscribed loss would have definite surgical consequences in these patients. An interesting aspect, recently reported is the possible association of increased mesenteric vascular resistance with PLE39. These authors suggested that the increased resistance would cause mesenteric hypoperfusion, which would be a possible substrate for the development of the syndrome.
The five-year survival rate of patients with PLE after the Fontan operation ranges between 46% and 59%16,31. Such figures point out to the extreme severity of this complication, and support the efforts made to optimize the treatments available.
in addition to the use of anti-congestive medications, such as diuretics and ACE inhibitors, the replacement by periodic infusion of albumin, immunoglobulins and lymphocytes should be done. Also, patients must be advised to ingest hyperproteic and medium-chain-triglyceride rich diets. In 2003, Chakrabarti20 considered that perhaps these patients had acquired immunodeficiency due to fecal lymphocyte loss and recommended the prophylactic use of antibiotics and the prompt treatment of any infection. Antiviral vaccines and immunoglobulin replacement are also recommended and aim to improve the immunological protection of these patients40. Some specific measures have been used with different success rates:
a) Steroids: following Silverman's41 report on the treatment of intestinal lymphangiectasis, Rothman42, in 1991, used prednisone to treat a patient with PLE diagnosed two years after the Fontan operation, with no signs of circuit obstruction and with a mean pressure of 10 mmHg in the right atrium. This innovative experience was soon reproduced with satisfactory result43,44 despite the small number of patients. Zellers´ experiment was rather interesting, for it clearly demonstrated, though in a single patient, the association between use of steroids and anatomical changes in the duodenal biopsy. With the use of 2mg/kg/day in the first intervention, an improved clinical picture was evident. However, relapse occurred when the drug was discontinued and novel improvement occurred by reintroducing it at 0.5 mg/kg/day. In this case, it was then demonstrated the association of high fecal 1-antitrypsin and hypoalbuminemia with dilated intestinal villi in the biopsy. It is believed that in addition to its anti-inflammatory effect, steroids may be stabilizing factors of lymphatic and capillary membranes and may reduce the bulk of lymphatic tissue45.
Although representing an interesting therapeutic option, the use of steroids is not widely accepted. In the impressive multicenter trial reported by Mertens16, 52 patients received single medical treatment with a death rate of 46%. In 16 patients who used prednisone the syndrome resolved in 5, improved in 7 and did not change in 4, thus demonstrating that the drug may be effective. Despite some unfavorable outcomes with this drug reported by other authors, there is evidence of good response in patients with no obstruction in the Fontan circulation. Therefore, this therapeutic option will seem reasonable until prospective studies are carried out. It is worth mentioning that the patient with PLE may be immunesuppressed due to fecal lymphocyte loss; worsening may occur if steroids are used.
b) Heparin: curiously, the mother of a patient with congenital heart disease and PLE observed that the child's diarrhea improved when warfarin was replaced by heparin whenever the child needed surgery. In 1997, Donelly46 reported the successful use of heparin in lower doses than those usually employed in anticoagulation in three patients with PLE. Heparin sulfate is a component of the basal membrane of several organs. When removed from other membranes but preserving proteoglycans, there is a considerable increase in membrane permeability to proteins47. The use of exogenous heparin, particularly high molecular weight heparin, may stabilize interactions in the capillary endothelium and the intestinal mucosa, with a consequent decrease in protein loss. In addition, heparin may enhance perivascular protein reabsorption into the lymphatic system.
c) Calcium: in 2004, Kim48 prescribed calcium alone, with no steroids or heparin, to a child with PLE, abiding to the patient family's desire. The child improved within four weeks, taking a turn for the worse soon after the drug was discontinued and again improving when reinitiated.
d) Spironolactone: Ringel49, in one sole experience, reported the use of spironolactone in three patients with PLE, with considerable improvement.
In 1994, Mertens50 reported the case of a 29-year old patient with refractory PLE after atriopulmonary anastomosis, who responded to percutaneous fenestration in the interatrial septum region. This procedure, even though successful, may be difficult to carry out due to the presence of Goretex or complex baffle in the intra-atrial conduit. Despite its attractiveness, this procedure should not be routinely used, since it was tested in only a few cases. Novel techniques are being tested in some centers and may shortly be included in the therapeutic armamentarium51. It is noteworthy mentioning that in Mertens' trial16, carried out in 1998, 13 patients underwent heart catheterization, three of them with associated surgical treatment. Nine patients underwent dilation with balloon catheter with or without stent placement; in that, three to relieve circuit obstruction and six to dilate pulmonary artery obstruction. Eight out of these nine cases had technically successful outcomes, five of whom with improvement of pulmonary obstruction and three with no clinical improvement. Five patients underwent atrial fenestration by means of blade septostomy, three with dilation by balloon catheter, one with interatrial septum puncture and dilation and one with stent placement. Three patients improved significantly while two, only partially. Two patients had stroke and one of them was not on anticoagulants. Other single case studies have been recently reported, such as the azygos vein embolization with Gianturco coil in PLE patients after the Glenn operation52. It is believed that the vein-vein shunt interruption was accountable for the PLE improvement in this case. It is important to highlight at this point that these summarized interventionist options may be of help in treating PLE due to the obstruction of Fontan circulation while, at the same time, they demonstrate the limited efficacy of the interatrial fenestration.
An interesting report by Cohen53 was published in 2001 regarding this procedure. In two patients with PLE after the Fontan operation and associated sinus node dysfunction, the implantation of a pacemaker increased cardiac output and resolved the syndrome. After this, pacemaker implantation was considered a possible intervention to treat PLE, even in patients with no arrhythmias.
From the early trials in cases of constrictive pericarditis24,25, tricuspid insufficiency26 and the Mustard operation with vena cava obstruction27, cardiovascular surgery has been an option for treating PLE. In 1980, Crupi29 described the supposedly first case successfully treated by surgery for PLE after the Fontan operation. The insertion of a biological valve in the proximal anastomosis in a patient with previously performed atriopulmonary connection with a valveless conduit and marked regurgitation resulted in great improvement, normalizing the serum protein levels. Fifty-two patients with PLE of the multicenter Mertens trial16, in 1998, underwent surgery with high mortality rate (61%); among the survivors, 19% still had signs of PLE. Different surgical procedures aiming to optimize the Fontan-like circulation were employed, such as conduit disobstruction, valvuloplasty and septal defects occlusion. Conversion to other types of anastomosis was performed in a small number of patients and the most common was the conversion of atriopulmonary anastomosis into total cavopulmonary connection. Other interventions, including the undoing of the Fontan operation and heart transplantation were carried out in a small number of patients.
It is speculated that delay in surgery and irreversibility of enteric damage, even after postoperative hemodynamic improvement, may be factors of surgical failure. One must also consider that conversion into another Fontan-like circulation may not prevent PLE. Another option is the surgical atrial fenestration, described in 199654. In this interesting study, two cases of PLE refractory to medical treatment had an excellent outcome after a 4.8 mm surgical atrial fenestration. It is noteworthy, as mentioned by other authors, that patients become cyanotic after this intervention, with risk of embolism. In 1997, Rychik55 described five patients who underwent lateral tunnel Fontan operation, and had PLE in the follow-up. When treated with surgical atrial fenestration, in three of them protein levels normalized and PLE symptoms subsided two to six weeks after the procedure. In the two patients who did not improve, blood O2 saturation was grater than 89% and the authors suggested that the clinical improvement seems to be related to the degree of right–left shunt created by the fenestration, and blood O2 saturation should not be grater than 85%.
In 1998, Barbero-Marcial et al56 described an interesting surgical technique in patients with PLE after atriopulmonary anastomosis. In all three cases, conversion into cavopulmonary anastomosis and diversion of the hepatic veins to the left atrium were performed. Despite technically cumbersome, it seems to be a useful choice, as long as all hepatic veins are excluded from the venous system avoiding that any remaining vein facilitate the communication between the vena cava and the portal system, thus increasing the risk of cyanosis.
Thirty-one patients reoperated after the Fontan procedure were recently reported by Marceletti et al34, most of them due to arrhythmia and heart failure. Three of these patients had PLE, two of whom improved after extracardiac insertion of a polytetrafluoroethylene (PTFE) valveless tube connecting the inferior vena cava to the right pulmonary artery, associated to the reduction of the right atrium. Twenty-seven of the 31 patients are classified as functional class I or II, which confers to this type of anastomosis a hemodynamic efficiency superior to other techniques57.
Despite the small cumulative experience, heart transplantation may be an alternative, sometimes the only one, for treating PLE58,59. Brancaccio et al60 reported one interesting case of heart transplantation in a patient with PLE. As PLE persisted after such radical surgery, total parenteral nutrition was initiated with improvement after 16 weeks.
Connor61 has recently described the innovative experience of a 14-year old female patient with PLE refractory toboth medication of any type and the Fontan operation revision. The affected small bowel area was localized by means of TC99-dextran scintigraphy. After resection of 135 cm of the jejunum, the PLE gradually improved, despite the demonstration of persisting protein loss on a new scintigraphy. In spite of the successful results of this procedure in patients with PLE and intestinal lymphangiectasis62, its benefits to patients after the Fontan operation, as well as the incidence of circumscribed lesions have still to be determined. What would be the determining factor of the enteric lesion in a specific site? What would be the long-term results of cases operated with this technique? Could other lesions appear in different areas of the small bowel after successful resection? These practical questions will remain unanswered until larger studies are performed.
The cumulative analysis of patients undergoing the Fontan operation enabled the recognition of some variables possibly related to the worsening of PLE and, thus, the early identification of possible patients at risk. At this point, the classical work by Driscol12, in 1992, should be mentioned. This author verified that patients with heterotaxia, polysplenia, systemic venous drainage anomalies, high pulmonary vascular resistance and high left ventricular diastolic pressure had a significantly greater chance of developing PLE after the Fontan operation. These findings were later confirmed, in 1996, by Feldt31, who added that right ventricular anatomy, as well as the duration of extracorporeal circulation and of hospitalization were also significantly associated with the appearance of the syndrome. In 2001, Powell63 reported 416 patients who underwent the Fontan operation: 103 (12.6%) cases submitted to extracorporeal circulation for over 140 minutes had PLE, whereas only 313 (0.6%) with extracorporeal circulation lasting less than 140 minutes presented PLE (p<0.001).
This information is relevant for the selection of surgical candidates, as well as for choosing the operative technique to be used. For instance, could patients at risk of developing PLE benefit from atrial fenestration during the Fontan operation? One should also consider the possibility of patients with subclinical PLE23, who have definite protein loss but not the typical findings of the syndrome, and who deserve closer attention. As suggested by Fuji64, in 2003, the fecal protein loss precedes hypoproteinemia. One wonders whether these patients would have a better outcome if treated before the appearance of the full-blown syndrome.
Recent data indicate that the immune system has an important role in the genesis of PLE. Patients with low lymphocyte count, especially CD4+ and CD5, seem prone to PLE65. Shimilu et al66 have recently shown that increased interferon gamma in the intestinal mucosa leads to protein loss not accompanied by epithelial changes under electronic microscopy. Agreeing with Chakrabarti, in 200320, the information above indicates that determining the immunological profile of the operated patient seems to be important. Prophylactic treatments in patients with immune dysfunction may influence the onset of PLE. The postoperative size of the right atrium may be related to the appearance of PLE35.
Based on the review above, PLE after Fontan operation is a well-known disorder of low incidence but of poor prognosis. Its diagnosis should be suspected in any patient undergoing the Fontan operation and presenting diarrhea and hypoproteinemia with or without edema. Subclinical PLE is well recognized, but its role in the outcome of these patients is still unknown. Localized obstructions should be sought, as they may cause the syndrome. However, PLE with no obstructions is quite frequent and its pathogenesis is possibly related to complex immune mechanisms. It is mandatory to diagnose acquired immunodeficiency in these patients. Regarding treatment, the patients with circulatory obstruction should be appropriately managed to avoid venous hypertension. The treatment of causes not related to obstruction is still open to debate. Steroids, although not universally accepted, may be used with attention given to possible worsening of an already existing immunodeficiency. Heparin and spironolactone may be useful, although their benefits are yet to be proven. Percutaneous intervention has specific indications, but is not always effective. Surgical optimization of the Fontan-like circulation must be considered whenever possible. Surgical atrial fenestration, conversion into cavopulmonary anastomosis and heart transplantation may be indicated in specific cases. It is important to choose the ideal candidate for the Fontan operation, as PLE seems to be less frequent in certain functional and anatomical circumstances.
Despite its grim prognosis, the recent interest in the elucidation of the mechanisms involved in the syndrome is fundamental to find the ideal treatment. Even though the Fontan operation is a widely practiced procedure in Brazil, few papers were written on PLE pointing to the need of a multicenter Brazilian trial. Such a trial is important to assess the magnitude of the problem, the characteristics of Brazilian patients and the therapeutic options available.
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Fernando Tadeu Vasconcelos Amaral Rua João Padovan, 195 14024-030 – Ribeirão Preto, SP - Brazil E-mail:
Received on 03/08/06
Accepted on 04/11/06
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