Terapias de imunossupressão, a que pacientes transplantados devem ser submetidos, os expõe a um alto risco de desenvolver desordens linfoproliferativas pós-transplante (PTLD). Descrevemos o caso de uma criança submetida a transplante cardíaco aos sete meses de idade e que acabou desenvolvendo PTLD, aos nove anos, diagnosticada por meio de retirada de nódulo pulmonar.
Instituto do Coração do Hospital das Clínicas – FMUSP, São Paulo, SP
Terapias de imunossupressão, a que pacientes transplantados devem ser submetidos, os expõe a um alto risco de desenvolver desordens linfoproliferativas pós-transplante (PTLD). Descrevemos o caso de uma criança submetida a transplante cardíaco aos sete meses de idade e que acabou desenvolvendo PTLD, aos nove anos, diagnosticada por meio de retirada de nódulo pulmonar.
Nos últimos anos, em razão da melhor preservação dos órgãos doados e da maior experiência com a terapia de imunossupressão, houve aumento significativo da sobrevida de crianças pós-transplante cardíaco. Assim, o transplante tornou-se uma opção terapêutica amplamente aceita para crianças e adolescentes com estado avançado de doenças cardíacas congênitas ou cardiomiopatias1-3.
A imunossupressão, a que pacientes transplantados devem se submeter para que não ocorra rejeição do órgão, os expõe a um risco de desenvolvimento de neoplasias, principalmente desordens linfoproliferativas pós-transplante (PTLD)2-7. A exata incidência de PTLD é desconhecida, variando de 2% a 20%, porém sabe-se que ela é maior em crianças5,8.
A maior freqüência de PTLD relacionada a crianças ocorre pois grande parte delas não havia sido exposta ao Epstein-Barr vírus (EBV) antes do transplante cardíaco, sendo, portanto, a soroconversão pós-transplante um fator de risco significativo para o desenvolvimento de PTLD5,9,10. Dos pacientes pediátricos que soroconvertem após o transplante cardíaco, cerca de 63% desenvolvem PTLD9.
Acredita-se que o EBV desempenhe um papel central na patogênese da PTLD4. Esse vírus é capaz de entrar na célula B e induzir sua proliferação, que normalmente é controlada por muitos mecanismos imunes, tais como a proliferação e a ativação de linfócitos T citotóxicos. Agentes imunossupressivos de anti-rejeição inibem a resposta desses linfócitos T citotóxicos, o que resulta na proliferação de células B induzidas por EBV7.
As modalidades de tratamento da PTLD são variadas, incluindo redução da terapia de imunossupressão, controle da replicação do EBV, terapia antineoplásica convencional (radioterapia, quimioterapia e cirurgia) e imunoterapia8. Entretanto, as taxas de mortalidade são bastante significantes, variando de acordo com os fatores prognósticos e o tratamento utilizado8,10.
O objetivo desta publicação é relatar o caso de uma criança submetida a transplante cardíaco aos sete meses de idade, e que, após oito anos e nove meses, desenvolveu PTLD diagnosticada por meio de retirada de nódulo pulmonar.
Paciente de nove anos, sexo masculino, submetido a transplante cardíaco aos sete meses de idade por miocardiopatia dilatada.
Em 2000, iniciou quadro respiratório, apresentando tosse persistente com secreção amarelada, sendo diagnosticada broncopneumonia. O tratamento foi feito primeiramente com amoxacilina, por quatorze dias, e cefepime, por treze dias. Em 2001, tomografia computadorizada (TC) de tórax de controle evidenciou gânglios peri-hilares e massas sólidas pulmonares com evolução progressiva, sugestivos de quadro infeccioso e secundariamente tumoral, sendo internado para investigação.
Foi, então, constatado quadro de EBV sistêmico, cursando com uveíte, gastrite e micronodulações pulmonares difusas. O tratamento foi feito com dois ciclos de ganciclovir, obtendo-se negativação de
Realizou-se biópsia pulmonar transbrônquica, tendo resultado compatível com pneumonia intersticial de padrão linfóide, positivo para linfócitos T (CD45) e B (CD20), com focos de pneumonia em organização e de acúmulos de histiócitos em espaços alveolares, além de pesquisa tumoral, BAAR e fungos negativos. Exame de imuno-histoquímica mostrou-se negativo para antígenos de EBV,
Durante acompanhamento ambulatorial, em nova TC de tórax de controle, foram constatados linfonodomegalia paratraqueal inferior à direita, dilatação da artéria pulmonar, cardiomegalia, opacidades de limites imprecisos em lobos inferiores com broncograma aéreo à direita e espessamento pleural. Foi realizada nova broncoscopia com resultado normal e nova biópsia pulmonar transbrônquica em que se verificou espessamento difuso dos septos do tecido alveolar, com infiltrado linfóide atípico e reatividade de pneumócitos tipo II. Na parede brônquica, observou-se denso infiltrado linfocitário com proliferação do BALT. Notaram-se, ainda, exsudato fibrino-hemorrágico alveolar e acúmulo de macrófagos. As pesquisas de BAAR e fungos mantiveram-se negativas. O aspecto histopatológico foi entendido como decorrente de doença linfoproliferativa pós-transplante em fase pré-linfomatosa, e os achados imuno-histoquímicos revelaram infiltrado linfocitário policlonal (CD45, CD20, CD3, Kappa e Lambda positivos) e negatividade à pesquisa de EBV. Durante essa nova internação, decidiu-se pela introdução de acyclovir. O paciente recebeu alta em boas condições clínicas, mantendo o acompanhamento ambulatorial.
Em 2002, exame de função pulmonar mostrou resultado dentro dos limites da normalidade. Meses mais tarde, em nova TC de tórax controle, foram observados hilos pulmonares aumentados com nódulos de contornos irregulares na topografia do segmento medial do lobo médio. Imagem cardíaca apresentou-se ainda aumentada, com ausência de adenomegalias e pleura de aspecto normal. O paciente evoluiu com melhora clínica, recebendo alta hospitalar.
Em 2003, apesar de assintomático, o paciente foi submetido a nova internação para tratamento de rejeição aguda celular de grau III (moderada e multifocal), evidenciada por biópsia endomiocárdica. Meses mais tarde, após tratamento com pulsoterapia por quatro dias e introdução de prednisona (1 ml/kg/dia), em nova biópsia, constatou-se reversão do quadro com ausência de sinais de rejeição. Nesse mesmo período, apresentou febre com piora radiológica de tórax, sendo internado para investigação de nódulo pulmonar. Recebeu tratamento específico para EBV com ganciclovir (por quatorze dias), além de tratamento para pneumonia (febre diária), utilizando vancomicina (por dezoito dias), fluconazol, bactrim® e tienam® (por quatorze dias).
O acompanhamento tomográfico de tórax mostrou aumento do nódulo em lobo inferior esquerdo (
O exame anatomopatológico macroscópico evidenciou um processo linfoproliferativo infiltrando difusamente o fragmento de pulmão, sob forma de espessamentos septais ou de nódulos. A população celular encontrada era polimórfica, constituída principalmente de plasmócitos, linfócitos pequenos e muitas células mononucleares, com nucléolos eosinofílicos proeminentes. O aspecto era compatível com doença linfoproliferativa associada a transplante. O exame de hibridização
Em TC de tórax controle foi evidenciado conglomerado linfonodal nas regiões retrocaval e periaórtico, cardiomegalia, pequeno derrame pleural bilateral associado a atelectasias passivas adjacentes, septos interlobulares espessados em base, nódulos pulmonares irregulares em ápice à direita e lobo superior esquerdo. Também foram encontradas áreas com aspecto de "vidro-fosco" em ambas as bases pulmonares e opacidades pulmonares de aspecto consolidativo no lobo médio, língula e lobos superiores, mais evidentes à esquerda.
O paciente entrou em protocolo de Rituximab, recebendo-o por quatro semanas, bem como imunoglobulinas. Recebeu alta hospitalar em novembro de 2004 em uso de ciclosporina 80 mg/dia, omeprazol 20 mg/dia, sulfato ferroso e ácido fólico, captopril 6,25 mg 3x/dia, além de colírios de dexametasona, tropicamida e alphagan®. Após cinco meses, o paciente encontra-se clinicamente bem.
A PTLD é uma condição potencialmente fatal que se manifesta por expansão anormal de células linfocitárias4-10. Pode ter uma distribuição variável, envolvendo inúmeros órgãos e tecidos. Os locais mais comuns de afecção são as tonsilas, os nódulos cervicais, o trato gastrointestinal e o tórax2,5.
A indução à expansão clonal está intimamente ligada à infecção por EBV e é facilitada por terapias imunossupressoras, largamente utilizadas no controle de rejeição de órgãos transplantados2,4,5,7,10.
Em nosso paciente, a infecção por EBV acabou levando a uma PTLD oito anos e nove meses após o transplante cardíaco. No caso de pacientes pós-transplante cardíaco, o desenvolvimento da PTLD pode ocorrer um ano após o transplante5.
Por meio de biópsia pulmonar transbrônquica, foi constatada a presença de um infiltrado linfocitário positivo para linfócitos B (CD20) e T (CD45). Sabe-se que, dentre os casos de PTLD, aqueles com fenótipo de células B são mais prevalentes, enquanto os de células T são mais raros, agressivos e de complicação tardia nos órgãos transplantados6.
Normalmente, os achados de imagem no tórax em indivíduos com a PTLD incluem: nódulos pulmonares múltiplos (mais comum) e aumentados, além de consolidação alveolar com necrose central ou envolvimento mediastinal isolado (raro, ocorrendo somente em pacientes com transplante cardíaco)5. Os exames de tomografia computadorizada realizados em nosso paciente mostraram septos interlobulares espessados em base, nódulos pulmonares de contornos irregulares em ápice à direita e lobo superior esquerdo, opacidades pulmonares de aspecto consolidativo no lobo médio, língula e lobos superiores, mais evidentes à esquerda e conglomerado linfonodal nas regiões retrocaval e peri-aórtico.
O nosso tratamento inicial incluiu a redução da terapia de imunossupressão, adeno-amigdalectomia e o uso de ganciclovir, que acabou sendo suspenso por neutropenia, havendo posterior introdução do acyclovir.
Estudos mostram que a terapia imunossupressora ideal seria aquela em que se usasse a mínima dose capaz de suprimir a rejeição, já que o tratamento excessivo permitiria o desenvolvimento de PTLD3,4,6,10. A redução da imunossupressão, portanto, pode levar a regressão da PTLD, pois permite a reativação de linfócitos T contra a expressão do EBV9.
Sucessos no tratamento da PTLD com acyclovir e ganciclovir têm sido mostrados, tanto aumentando a taxa de sobrevivência dos pacientes quanto evitando rejeições agudas4,6. Porém, alguns autores mostram que a administração desses antivirais é ineficiente, pois apenas suprimem a replicação do EBV em sua forma linear, não o fazendo em sua forma latente8.
Como principais fatores de risco associados ao desenvolvimento da PTLD, citam-se: infecção primária por EBV pós-transplante10, alto número de rejeições e o fato do paciente ser pediátrico4. Pacientes pediátricos têm uma maior probabilidade de ser soronegativos para EBV e adquirir infecção primária4,10.
Por meio de biópsias endomiocárdicas, foram constatados, em nosso paciente, focos de rejeição celular aguda grau II e III controlados com introdução de corticóide, até se obter ausência de sinais de rejeição.
A terapia com uso de anticorpo monoclonal anti-CD20 (rituximab) tem se mostrado efetiva no tratamento da PTLD em pacientes com transplante cardíaco8,9. Optou-se pelo uso do medicamento por quatro semanas. Imunoglobulinas e hemogramas de controle mostraram-se sem alterações.
Outras modalidades terapêuticas, como cirurgia, quimioterapia, radioterapia ou ainda terapias com interferon-a e altas doses de imunoglobulinas têm sido usadas com resultados variados8. A nodulectomia pulmonar esquerda foi realizada com sucesso em nosso paciente, por meio de minitoracotomia anterolateral vídeo-assistida e ressecção em cunha, possibilitando a certeza do diagnóstico.
Apesar dos avanços no tratamento de pacientes transplantados que possibilitaram o surgimento de inúmeras modalidades terapêuticas, pode-se dizer que a incidência de PTLD não teve alterações significativas nos últimos anos4. Talvez, com estudos mais completos, sejamos capazes de entender corretamente a etiopatogenia desse processo e estabelecer uma estratégia eficaz de tratamento precocemente.
O acompanhamento ambulatorial seriado dessa criança portadora de EBV possibilitou o diagnóstico do nódulo pulmonar e do PTLD pela nodulectomia, permitindo terapêutica adequada e boa evolução.
Declaro não haver conflitos de interesses pertinentes.
Paulo Manuel Pego Fernandes Rua: Berlioz, 808 05467-000 – São Paulo, SP E-mail:
Recebido em 16/05/05
Aceito em 28/12/05
Immunosuppressive therapy for transplanted patients exposes them to a high risk of developing posttransplantation lymphoproliferative disorders (PTLD). We report the case of a child undergoing heart transplantation at seven months of age who developed PTLD at nine years of age, diagnosed by resection of a pulmonary nodule.
Instituto do Coração do Hospital das Clínicas - FMUSP, São Paulo, SP - Brazil
Immunosuppressive therapy for transplanted patients exposes them to a high risk of developing posttransplantation lymphoproliferative disorders (PTLD). We report the case of a child undergoing heart transplantation at seven months of age who developed PTLD at nine years of age, diagnosed by resection of a pulmonary nodule.
In the past few years, because of the improved preservation of donated organs and of the larger experience with immunosuppressive therapy, a significant increase in the survival of children after heart transplantation has been observed. Thus, transplantation has become a broadly accepted therapeutic option for children and adolescents with congenital heart defects or cardiomyopathies in advanced stages1-3.
Immunosuppressive therapy that transplanted patients have to undergo in order to prevent organ rejection exposes them to a high risk of developing neoplasms, mainly post-transplantation lymphoproliferative disorders (PTLD)2-7. The exact incidence of PTLD is unknown, ranging from 2% to 20%; however it is known to be higher among children5,8.
A higher frequency of PTLD is observed among children because the great majority of them had not been exposed to the Epstein-Barr virus (EBV) prior to heart transplantation. Therefore, post-transplantation seroconversion is a significant risk factor for the development of PTLD5,9,10. Of the pediatric patients who seroconvert after heart transplantation, approximately 63% develop PTLD9.
The EBV is believed to play a key role in the pathogenesis of PTLD4. This virus is able to enter B cells and induce their proliferation, which is normally controlled by many immune mechanisms such as proliferation and activation of cytotoxic T lymphocytes. Anti-rejection immunosuppressive drugs inhibit the response of these cytotoxic T lymphocytes, which results in the proliferation of B cells induced by EBV7.
Treatment modalities for PTLD are varied and include reduction of the immunosuppressive therapy, control of EBV replication, conventional antineoplastic therapy (radiotherapy, chemotherapy, and surgery) and immunotherapy8. However, mortality rates are quite significant, varying according to prognostic factors and the treatment chosen8,10.
The purpose of this publication is to report the case of a child undergoing heart transplantation at seven months of age who developed PTLD eight years and nine months later, diagnosed by resection of a pulmonary nodule.
Male, nine years old, male, who underwent heart transplantation at seven months of age because of dilated cardiomyopathy.
In 2000, he had a respiratory disorder characterized by persistent cough with yellowish sputum, and was diagnosed with bronchopneumonia. He was initially treated with amoxicillin for fourteen days, and cefepime for thirteen days. In 2001, a control chest computed tomography (CT) revealed perihilar lymph nodes and solid masses within the lungs with a progressive evolution, suggestive of an infectious and secondarily tumoral disorder, and the patient was hospitalized for investigation.
Systemic EBV was then diagnosed, progressing with uveitis, gastritis, and diffuse pulmonary micronodules. He was treated with two rounds of ganciclovir, and the Polymerase Chain Reaction (PCR) and serologic tests became negative.
A transbronchial lung biopsy was performed, and its result was compatible with lymphoid interstitial pneumonia. It was positive for T (CD45) and B (CD20) lymphocytes, with foci of organizing pneumonia and accumulation of histiocytes in alveolar spaces, and was negative for tumor screening, acid-fast staining, and fungi. Immunohistochemical test was negative for EBV antigens,
During ambulatory follow-up, a new control chest CT revealed right lower paratracheal lymph node enlargement, dilation of the pulmonary artery, cardiomegaly, opacities with ill-defined borders in lower lobes with air bronchograms in the right lung, and pleural thickening. A new bronchoscopy was performed, and the result was normal. A new transbronchial lung biopsy showed diffuse thickening of the alveolar septa with atypical lymphoid infiltrate, and type II pneumocyte hyperplasia. A dense lymphocytic infiltrate with BALT proliferation was observed in the bronchial wall. Alveolar fibrinous hemorrhagic exsudate and accumulation of macrophages were also observed. Acid-fast staining and tests for fungi remained negative. The histopathological appearance was interpreted asthe result of a post-transplantation lymphoproliferative disorder in the pre-lymphomatous stage, and the immunohistochemical findings revealed a polyclonal lymphocytic infiltrate (positive for CD45, CD20, CD3, Kappa and Lambda), and EBV was negative. During this new hospitalization the patient was treated with acyclovir. He was discharged in good clinical conditions and was followed on an outpatient basis.
In 2002, a pulmonary function test was within normal limits. Months later, a new control chest CT showed enlarged pulmonary hila with nodules with irregular borders located in the medial segment of the middle lobe. The cardiac image was enlarged with absence of adenomegaly and the pleura had a normal aspect. The patient progressed with clinical improvement and was discharged.
In 2003, although asymptomatic, the patient was hospitalized for treatment of grade III acute cellular rejection (moderate and multifocal), evidenced by endomyocardial biopsy. Months later, after treatment with pulse therapy for four days and initiation of prednisone (1 ml/kg/day), a new biopsy revealed reversion of the alterations with absence of signs of rejection. By this time, he presented with fever and deterioration on chest radiography, and was hospitalized for investigation of a pulmonary nodule. He received specific treatment for EBV with granciclovir (for fourteen days), in addition to the treatment for pneumonia (daily fever) with vancomycin (for eighteen days), fluconazole, Bactrim™, and Tienam™ (for fourteen days).
Chest CT follow-up revealed enlargement of the nodule in left lower lobe (
The gross pathological examination revealed a lymphoproliferative process infiltrating the lung fragment diffusely, in the form of septal thickening or nodules. The cell population found was polymorphic, and was mainly comprised of plasmocytes, small lymphocytes and many mononuclear cells with prominent eosinophilic nucleoli. The aspect was compatible with transplantation-related lymphoproliferative disorder. The
A control chest CT revealed a lymph node conglomerate in the retrocaval and periaortic regions, cardiomegaly, mild bilateral pleural effusion associated with adjacent passive atelectasis, thickened interlobular septa in lung base, and irregular pulmonary nodules in right upper and left upper lobes. "Frosted-glass" areas in both lung bases and pulmonary opacities with a consolidation aspect in the middle lobe, lingula and upper lobes – more intense at the left side, were also found.
The patient was enrolled in the Rituximab protocol, and received the medication for four weeks in association with immune globulins. He was discharged in November, 2004 taking cyclosporine 80mg/day, omeprazole 20mg/day, ferrous sulphate and folic acid, captopril 6.25 mg 3x/day, as well as dexamethasone, tropicamide and Alphagan™ eyedrops. After five months, the patient was clinically well.
PTLD is a potentially fatal condition manifested by an abnormal expansion of lymphocytic cells4-10. It may have a variable distribution, affecting several organs and tissues. The most frequent sites affected are the tonsils, cervical nodes, the gastrointestinal tract, and the thorax2,5.
The induction of clonal expansion is closely related to EBV infection and is facilitated by immunosuppressive therapies broadly used in the control of transplant organ rejection2,4,5,7,10.
In our patient, EBV infection ultimately led to PTLD eight years and nine months after heart transplantation. In the case of post-heart transplant patients, the development of PTLD may occur one year following transplantation5.
By means of a transbronchial lung biopsy, a lymphocytic infiltrate positive for B (CD20) and T (CD45) lymphocytes was observed. Among the PTLD cases, those with B cell phenotype are known to be more prevalent, whereas those with T cell phenotype are less frequent, more aggressive, and are associated with late complications in the transplanted organs6.
The chest imaging findings in individuals with PTLD usually include: multiple (more common) and enlarged pulmonary nodules, alveolar consolidation with central necrosis or isolated mediastinal involvement (rare, occurring only in heart transplant patients)5.
Chest CT scans performed in our patient revealed thickened interlobular septa in the lung base, pulmonary nodules with irregular borders in right upper and left upper lobes, pulmonary opacities with consolidation appearance in the middle lobe, lingula and upper lobes – more evident at the left side, and lymph node conglomerate in the retrocaval and periaortic regions.
Our initial treatment included the reduction of immunosuppressive therapy, adenotonsillectomy and use of ganciclovir, which was discontinued due to neutropenia, with further initiation of acyclovir.
Studies have shown that the optimal immunosuppressive therapy would be one using the minimum dose able to suppress rejection, since an the excessive treatment would allow the development of PTLD3,4,6,10. Reduction of immunosuppression, however, may lead to a regression of PTLD, because it enables the reactivation of T lymphocytes against EBV expression9.
Successful treatment of PTLD with acyclovir and granciclovir have been demonstrated, both by increasing survival rates of patients and by preventing acute rejections4,6. However, some authors have shown that the administration of these antiviral drugs is inefficient because they only suppress EBV replication in its linear form, but not in its latent form8.
The major risk factors associated with the development of PTLD are: primary post-transplantation EBV infection10, high number of rejections, and the fact that the patient is a child4. Pediatric patients have a higher probability of being serologically negative for EBV and of acquiring primary infection4,10.
By means of endomyocardial biopsies, foci of grade II and III acute cellular rejection were found in our patient, and were controlled with the initiation of a corticosteroid until signs of rejection could no longer be observed.
The use of anti-CD20 monoclonal antibody (rituximab) has proven effective in the treatment of PTLD in heart transplant patients8,9. We chose to use this medication for four weeks. No alterations were observed in immune globulins and control blood counts.
Other treatment modalities, such as surgery, chemotherapy, radiotherapy, or a-interferon and high doses of immuneglobulins have been used with varying results8. Left pulmonary nodulectomy was successfully performed in our patient, using a video-assisted anterolateral minithoracotomy and wedge resection, enabling the confirmation of the diagnosis.
Despite the advances in the treatment of transplanted patients, which enabled the development of countless therapeutic modalities, we could say that no significant alterations in the incidence of PTLD have been observed in the past few years4. Perhaps, with more comprehensive studies, we will come to a better understanding of the etiopathogenesis of this process and will be able to establish an early efficient strategy of treatment.
The serial follow-up on an outpatient basis of this child with EBV enabled the diagnosis of a pulmonary nodule and PTLD by nodulectomy, thus allowing an adequate treatment and favorable outcome.
No potential conflict of interest relevant to this article was reported.
Paulo Manuel Pego Fernandes Rua: Berlioz, 808 05467-000 – São Paulo, SP. Brazil E-mail:
Received on 16/05/05
Accepted on 28/12/05