Instituto Dante Pazzanese de Cardiologia - São Paulo, SP
O endotélio responde aos estímulos, modula a indução e/ou regressão de vários genes e sua atividade autócrina/parácrina responde pela atividade antiinflamatória, antimitogênica, vasodilatadora, antitrombogênica e homeostasia com os componentes intravasculares. A intensidade e a persistência da injúria vascular aumentam a expressão das moléculas de adesão derivadas da super família de seletinas (E e P). O fator nuclear de transcrição (NF) – kappa B expressa essas e outras moléculas de adesão, facilitando a entrada parietal dos monócitos aderidos no endotélio e contribuindo para a patogênese da aterosclerose.
A ruptura de placas vulneráveis modifica sua geometria e propicia a trombose mural. O substrato trombogênico placa-dependente, a reologia vascular e a atividade sistêmica pró-coagulante influenciam a magnitude, a estabilidade do trombo e a gravidade da doença arterial coronariana.
Nos locais de turbulência (bifurcações, estenose ou lesão endotelial) a hemólise das hemácias libera quantidade suficiente de ADP para mobilizar a saída dos íons cálcio microtubulares e ativar a plaqueta. A agregação primária é reversível e a desativação das plaquetas advêm do retorno dos íons cálcio citoplasmáticos para os microtúbulos plaquetários, mecanismo dependente da prostaciclina produzida pelo endotélio íntegro e normofuncionante.
No despreendimento endotelial e nas placas ateroscleróticas rotas, as plaquetas entram em contato com estruturas subendoteliais, aderem às microfibrilas por meio de uma proteína do complexo fator VIII (fator de von Willebrand), sintetizado pelas células endoteliais e responsável pela interação das microfibrilas com as glicoproteínas específicas da membrana plaquetária. As plaquetas aderem a diferentes tipos de colágeno: nos vasos de pequeno calibre e com elevada força de deformabilidade aderem ao colágeno tipo I e nos grandes vasos com baixa força de deformabilidade aderem ao colágeno tipo III.
A trombose mural reparada pelo colágeno tipo III aumenta o volume da placa, contribuindo para a progressão da aterotrombose. Nas plaquetas não ativadas, o ácido araquidônico encontra-se esterificado nos fosfolípides da membrana celular. Estímulos plaquetários intensos e duradouros liberam grande quantidade de cálcio citoplasmático, ativam a fosfolipase e estimulam a metabolização do ácido araquidônico por duas vias: na via lipoxigenase há formação de leucotrienos leucocitários, responsáveis pela quimiotaxia, aumento de permeabilidade endotelial e inflamação e, na via cicloxigenase, há produção de endoperóxidos cíclicos, responsáveis pela formação de prostaglandinas (D2, E1 e F2).
Os endoperóxidos cíclicos encontram-se numa posição central do metabolismo do ácido araquidônico. Dependendo do tecido, diferentes metabolitos podem ser formados: o tromboxane A2, de ação agregante, ou a prostaciclina, antiagregante. O tromboxano A2 possui meia-vida biológica de 30 segundos e, espontaneamente, transforma-se em tromboxano B2. As células endoteliais sintetizam a prostaciclina a partir de seu próprio ácido araquidônico ou subutilizam os endoperóxidos cíclicos formados pelas plaquetas. A importância fisiológica dessa reação justifica a formação do agregado plaquetário dentro dos limites do segmento vascular danificado. Na propagação do agregado para além dos limites lesados, as células endoteliais transformam os endoperóxidos cíclicos em prostaciclina, mobilizam os íons cálcio para o interior dos microtúbulos e desfazem o agregado plaquetário.
O tromboxane A2 não é responsável pela ativação inicial das plaquetas, mas pelo resultado dessa ativação; com o ADP presente no interior da plaqueta, o tromboxane A2 é co-responsável pelo crescimento posterior do tampão hemostático. Estímulos plaquetários intensos tornam a agregação irreversível e agentes como o tromboxano A2 ou trombina induzem a extrusão celular de substâncias acumuladas nos grânulos plaquetários – "reação de liberação".
Os produtos de secreção ficam disponíveis ao redor das plaquetas: o ADP é um mensageiro químico que favorece a adesão e a agregação, a serotonina tem efeito vasoconstritor e induz a leve agregação, o fator plaquetário 4, a tromboglobulina beta, o fator de von Willebrand, o fibrinogênio plaquetário, o fator mitogênico e as enzimas lisossomais, entre outras, são produtos de secreção com atividades diversas na agregação plaquetária.
A ruptura resulta de forças físicas exercidas em placas menos espessas e com conteúdo rico em células gordurosas e de um mecanismo ativo - degradação da matrix extracelular por enzimas proteolíticas secretadas por macrófagos e mastócitos intra-placa1. A entrada contínua, sua sobrevida e a replicação dos monócitos/macrófagos é regulada por vários fatores: ICAM-1, MCP-1 e M-CSF, entre outros. Os macrófagos modificados expressam receptores para interferon-gama, FNT-alfa e IL-1, responsáveis pela apoptose celular e essa "missão defensiva" tem por finalidade evitar o acúmulo de lipoproteínas. Nos estudos de Hutter e cols.2,3, houve correlação entre densidade de macrófagos, apoptose, marcadores inflamatórios e fator tissular.
Especificamente, o substrato trombogênico da placa, a reologia e a atividade pró-coagulante podem influenciar a magnitude e a estabilidade do trombo e, conseqüentemente, a gravidade da síndrome coronariana, cuja expressão clínica varia entre assintomática, angina instável e infarto do miocárdio.
No estudo de Venturinelli e cols. (Arq Bras Cardiol 2006; 87: 446-50), "Ativação Plaquetária em Formas Clínicas Distintas da Doença Arterial Coronariana (Papel da P-Seletina e de outros Marcadores nas Anginas Estável e Instável)", a P-seletina, o tromboxane B2 e os níveis de serotonina foram significativamente mais elevados nos pacientes com angina instável quando comparados com os pacientes com angina estável.
As placas ricas em lípides podem cursar com expressões clínicas múltiplas, porém, são mais vulneráveis a rupturas, trombose e síndrome coronariana aguda4. A exposição do substrato trombogênico é o principal fator determinante da trombose, contudo, os dados sobre a trombogenicidade da placa aterosclerótica rota são limitados.
Ademais, a trombogenicidade é modulada pelo fator tissular localizado nas áreas ricas em macrófagos5,6. Possivelmente a trombose mural residual tenha efeito trombogênico como resultado da ativação do monócito/fator tissular e da geração de trombina7,8.
A análise de tecidos retirados por aterectomia em pacientes com angina instável mostrou grande quantidade de macrófagos (trombogenicidade célulo-mediada)9 e fator tissular no interior de macrófagos em apoptose10. Tais observações documentam a importância do fator tissular na trombose e abrem novas estratégias na prevenção e tratamento da doença arterial coronariana.
1. Verstaete M, Vermylem J. Trombose. Rio de Janeiro: Editora Servier, 1999.
2. Hutter R, Badimon JJ, Sauter BV, et al. Caspase-3 and tissue factor expression in lipid-rich plaque macrophages : evidence for apoptosis as a link between inflammation and atherothrombosis. Circulation. 2004; 109:2001-8.
3. Hutter R, Badimon JJ, Sauter BV, Fallon JT, Fuster V. Arterial injury in ApoII wild type mice. Evidence for macrophage apoptosis as a mechanism regulating tissue-factor expression and plaque growth (abst). J Am Coll Cardiol. 2002;39(Suppl A):257A.
4. Fuster V, Moreno PR, Badimon JJ, Fayad ZA, Corti R. Atherothrombosis and High-Risk Plaque. J Am Coll Cardiol. 2005;46:937-54.
5. Toschi V, Gallo R, Lettino M, et al. Tissue factor modulates the thrombogenicity of human atherosclerosis plaques. Circulation. 1997;95:594-9.
6. Fernandez-Ortiz A, Badimon JJ, Falk E, et al. Characterization of the relative thrombogenicity of atherosclerotic plaque components: implications for consequences of plaque rupture. J Am Coll Cardiol. 1994;23:1562-9.
7. Meyer BJ, Badimon JJ, Mailhac A, et al. Inhibition of growth of thrombus on fresh mural thrombus. Targeting optimal therapy. Circulation. 1994;90:2432-8.
8. Meyer BJ, Badimon JJ, Chesebro JH, Fallon JT, Fuster V, Badimon L. Dissolution of mural thrombus by specific thrombin inhibition with r-hirudin: comparison with heparin and aspirin. Circulation. 1998;97:681-5.
9. Rosenfel ME. Leucocyte recruitment into developing atherosclerotic lesions: the complex interaction between multiple molecules keeps getting more complex. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2002;22:361-3.
10. Mallar Z, Tedgui A. Current perspective on the role of apoptosis in atherothrombotic disease. Circ Res. 2001;88:998-1003.
Dikran Armaganijan Instituto Dante Pazzanese de Cardiologia Av. Dr. Dante Pazzanese, 500 04012-180 - São Paulo, SP E-mail:
Recebido em 16/09/06
Aceito em 16/09/06
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Endothelium responds to stimuli, modulates induction and/or regression of several genes, and its autocrine/paracrine activity is responsible for anti-inflammatory, anti-mitogenic, vasodilation, anti-thrombogenic, and homeostatic activity with intravascular components. Intensity and persistence of vascular injury increase the expression of adhesion molecules derived from the selectin-super family (E and P). The nuclear transcription factor (NF) – kappa B expresses these and other adhesion molecules easing parietal entry of monocytes adhered to the endothelium and contributing to the pathogenesis of atherosclerosis.
Rupture of vulnerable plaques modifies their geometry and leads to mural thrombosis. The thrombogenic plaque-dependent substrate, vascular rheology, and systemic pro-coagulant activity influence the magnitude, the stability of the thrombus, and the gravity of the coronary artery disease.
In locations of turbulence (bifurcations, stenosis, or endothelial lesion), erythrocyte hemolysis releases sufficient ADP to mobilize the removal of microtubule calcium ions and activate platelets. The primary aggregation is reversible, and platelet deactivation comes from the return of cytoplasmatic calcium ions to platelet microtubules, a mechanism reliant on prostacyclin produced by integrity and normofunction of the endothelium.
In endothelial loosening and in ruptured plaques, platelets come into contact with subendothelial structures and adhere to microfibers through a protein from the factor VIII complex (von Willebrand factor) synthesized by endothelial cells and responsible for the interaction of microfibers with specific glycoproteins of the platelet membrane. Platelets adhere to different types of collagen: in small caliber vessels with strong deformability they adhere to type I collagen, and in large vessels with weak deformability they adhere to type III collagen.
Mural thrombosis repaired by type III collagen increases plaque volume, contributing to the progression of atherothrombosis. In non-activated plaques, arachidonic acid is esterified in cell membrane phospholipids. Intense and prolonged platelet stimuli release large quantities of cytoplasmatic calcium, activate phospholipase, and stimulate metabolism of arachidonic acid via two pathways: by the lipoxygenase route, leukocyte leukotrienes are formed that are responsible for chemotaxis, increased endothelial permeability, and inflammation, and by the cyclooxygenase route, cyclic endoperoxides are produced, which are responsible for prostaglandin formation (D2, E1, and F2).
Cyclic endoperoxides occupy a central position in arachidonic acid metabolism. Depending on the tissue, different metabolites may be formed: thromboxane A2, with aggregant activity, or prostacyclin, an antiaggregant. Thromboxane A2 has a biological half-life of 30 seconds, and spontaneously transforms into thromboxane B2. Endothelial cells synthesize prostacyclin from their own arachidonic acid or sub-utilize cyclic endoperoxides formed by platelets. The physiological importance of this reaction justifies the platelet aggregate formation within the limits of the damaged vascular segment. In propagation of the aggregate to beyond the damaged limits, endothelial cells transform cyclic endoperoxides into prostacyclin, mobilize calcium ions into microtubules, and undo the platelet aggregate.
Thromboxane A2 is not responsible for the initial platelet activation, but for the result of this activation; with the ADP present inside the platelet, thromboxane A2 is co-responsible for the subsequent growth of the hemostatic plug. Intense platelet stimuli make this aggregation irreversible, and agents such as thromboxane A2 or thrombin induce cellular extrusion of substances accumulated in platelet granules – the "release reaction".
Products of secretion are available around the platelets: ADP is a chemical messenger that favors adhesion and aggregation; serotonin has a vasoconstriction effect and induces mild aggregation; platelet factor 4, beta-thromboglobulin, von Willebrand factor, platelet fibrinogen, mitogenic factor, and lysosomal enzymes, among others, are products of secretion with diverse activities in platelet aggregation.
Rupture results from physical forces exerted on thinner plaques rich in fat cells and an active mechanism - degradation of the extra-cellular matrix by proteolytic enzymes secreted by intra-plaque macrophages and mast cells1. The continuous entry, survival, and replication of monocytes / macrophages are regulated by various factors: ICAM-1, MCP-1, and M-CSF, among others. Modified macrophages express receptors for gamma-interferon, FNT-alpha, and IL-1, which are responsible for cellular apoptosis, and this "defense mission" has the purpose of avoiding accumulation of lipoproteins. In studies by Hutter et al2,3, a correlation was identified between the density of macrophages, apoptosis, inflammation markers, and tissue factor.
More specifically, the thrombogenic substrate of the plaque, its rheology, and pro-coagulant activity can influence the magnitude and stability of the thrombus, and consequently, the seriousness of the coronary syndrome with a clinical expression that varies from asymptomatic to unstable angina and myocardial infarct.
In the study performed by Venturinelli et al, (Arq Bras Cardiol 2006; 87: 446-50), "Platelet Activation in Distinct Clinical Forms of Coronary Artery Disease
Lipid-rich plaques may evolve with multiple clinical expressions, but they are more vulnerable to ruptures, thromboses, and acute coronary syndrome4. Exposure to the thrombogenic substrate is the main determining factor for thrombosis; nevertheless, data on thrombogenicity of the atherosclerotic plaque are limited.
Additionally, thrombogenicity is modulated by the tissue factor located in areas rich in macrophages5,6. Perhaps residual mural thrombosis has a thrombogenic effect as a result of monocyte / tissue factor activation and thrombin generation7,8.
The analysis of tissues removed by atherectomy in patients with unstable angina showed a large quantity of macrophages (cell-mediated thrombogenicity)9 and tissue factors in the interior of macrophages in apoptosis10. These observations document the importance of the tissue factor in thrombosis and open doors for new strategies in preventing and treating coronary artery disease.
1. Verstaete M, Vermylem J. Trombose. Rio de Janeiro: Editora Servier, 1999.
2. Hutter R, Badimon JJ, Sauter BV, et al. Caspase-3 and tissue factor expression in lipid-rich plaque macrophages: evidence for apoptosis as a link between inflammation and atherothrombosis. Circulation. 2004; 109:2001-8.
3. Hutter R, Badimon JJ, Sauter BV, Fallon JT, Fuster V. Arterial injury in ApoII wild type mice. Evidence for macrophage apoptosis as a mechanism regulating tissue-factor expression and plaque growth (abst). J Am Coll Cardiol. 2002;39(Suppl A):257A.
4. Fuster V, Moreno PR, Badimon JJ, Fayad ZA, Corti R. Atherothrombosis and High-Risk Plaque. J Am Coll Cardiol. 2005;46:937-54.
5. Toschi V, Gallo R, Lettino M, et al. Tissue factor modulates the thrombogenicity of human atherosclerosis plaques. Circulation. 1997;95:594-9.
6. Fernandez-Ortiz A, Badimon JJ, Falk E, et al. Characterization of the relative thrombogenicity of atherosclerotic plaque components: implications for consequences of plaque rupture. J Am Coll Cardiol. 1994;23:1562-9.
7. Meyer BJ, Badimon JJ, Mailhac A, et al. Inhibition of growth of thrombus on fresh mural thrombus. Targeting optimal therapy. Circulation. 1994;90:2432-8.
8. Meyer BJ, Badimon JJ, Chesebro JH, Fallon JT, Fuster V, Badimon L. Dissolution of mural thrombus by specific thrombin inhibition with r-hirudin: comparison with heparin and aspirin. Circulation. 1998;97:681-5.
9. Rosenfel ME. Leukocyte recruitment into developing atherosclerotic lesions: the complex interaction between multiple molecules keeps getting more complex. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2002;22:361-3.
10. Mallar Z, Tedgui A. Current perspective on the role of apoptosis in atherothrombotic disease. Circ Res. 2001;88:998-1003.
Dikran Armaganijan Instituto Dante Pazzanese de Cardiologia Av. Dr. Dante Pazzanese, 500 04012-180 – São Paulo, SP - Brazil E-mail:
Received on 09/16/06
Accepted on 09/16/06