Estratificação de risco para morte súbita na cardiomiopatia hipertrófica: bases genéticas e clínicas
Hospital de Clínicas de Porto Alegre, Faculdade de Medicina da UFRGS - Porto Alegre, RS
Em seqüência aos relatos iniciais de Teare1 e Brock2, um número crescente de publicações sobre a cardiomiopatia hipertrófica (CMH) vem sendo gerado a cada ano, refletindo o exponencial avanço do conhecimento a respeito de uma entidade clínica de caráter eminentemente complexo.
A CMH manifesta-se por hipertrofia ventricular esquerda associada a desarranjo miofibrilar e fibrose intersticial, fatores que condicionam à disfunção diastólica, isquemia miocárdica e arritmias. O diagnóstico preliminarmente baseado na detecção clínica de formas com obstrução da via de saída do ventrículo esquerdo (VE) evoluiu com o advento da ecocardiografia uni- e bidimensional à identificação de hipertrofia predominante do septo interventricular3, característica inicialmente destacada por Teare1. Estudos subseqüentes evidenciaram o caráter heterogêneo da doença, no que se refere à extensão da hipertrofia4, apresentação clínica, evolução e prognóstico5-7. Na última década, a introdução da genética molecular passou a constituir novo paradigma para o diagnóstico da CMH, propiciando não somente o melhor entendimento dos mecanismos envolvidos em sua patogênese, como também a individualização de distintos padrões de comprometimento anatômico e funcional.
A CMH representa a forma mais comum de doença cardiovascular de origem genética, sendo responsável por um caso para cada 500 indivíduos8. Caracteriza-se pela grande variação do fenótipo. O ecocardiograma evidencia hipertrofia ventricular esquerda de gravidade variável8. Sua ausência em 20% dos adultos portadores de herança genética demonstra que a doença pode se manifestar com expressão fenotípica incompleta9. Esses indivíduos são também suscetíveis a desenvolver complicações, como arritmias e morte súbita, o que confere fundamental relevância ao diagnóstico em fase pré-clínica.
A CMH constitui a principal causa de morte súbita entre jovens e atletas. Complicação, a mais dramática e imprevisível, atinge indivíduos em qualquer faixa etária, mas é mais freqüente entre adolescentes e adultos jovens, muitas vezes assintomáticos e sem diagnóstico prévio5,10. A incidência anual de morte súbita é variável de acordo com o grau de seleção dos pacientes incluídos nas diversas séries e o seu respectivo manejo clínico. Dados coletados em fase prévia à introdução dos cardioversores-desfibriladores automáticos implantáveis revelam cifras entre 3% e 6% em crianças e adolescentes5, e entre 2% e 4% em adultos5,6. A maior parte das informações epidemiológicas emana de poucos centros de referência, cujos pacientes evidenciam maior incidência de morte súbita em relação a populações menos selecionadas, nas quais a moléstia pode ter evolução benigna com mortalidade anual reduzida, em torno de 1%7,11,12.
A morte súbita atinge aqueles que exteriorizam hipertrofia ventricular esquerda ou exibem apenas desarranjo miofibrilar com espessuras parietais normais8,13. Ocorre habitualmente sem pródromos, durante ou imediatamente após a prática de exercícios físicos, nem sempre de caráter extenuante. Estima-se que, aproximadamente, 50% dos óbitos incidam nessas condições8. Pode transcorrer em repouso, pela manhã, ao despertar ou relacionar-se a esforços menores. Como o risco é mais elevado durante a prática de esportes competitivos, há indiscutível benefício em estabelecer o diagnóstico precoce, por possibilitar o afastamento desse tipo de atividade, antes mesmo da adolescência14.
A morte súbita na CMH tem base arritmogênica. Registros obtidos em pacientes com cardioversor-desfibrilador automático implantável revelam que descargas apropriadas estão relacionadas à fibrilação ventricular precedida ou não, por taquicardia ventricular monomórfica15,16. Outros distúrbios do ritmo podem intermediar o desenvolvimento de arritmias ventriculares fatais, como fibrilação atrial com alta resposta, taquicardia supraventricular com condução atrioventricular rápida por via acessória, taquicardia sinusal e bloqueio atrioventricular17. Arritmia ventricular sustentada representaria nessas condições, evento terminal.
As arritmias expressam a instabilidade elétrica do miocárdio e a presença de transmissão eletrofisiológica distorcida pelo desarranjo miofibrilar associado à fibrose intersticial18. O substrato histopatológico característico torna o miocárdio suscetível a fatores que predispõem a arritmogênese, de caráter intrínseco, como a hipertrofia miocárdica e a obstrução da via de saída do VE, ou extrínseco, como o exercício físico. A hipertrofia ventricular esquerda, ao interferir com o enchimento diastólico e exercer efeito compressivo sobre a circulação coronariana através da elevação das pressões de enchimento, favoreceria o surgimento de isquemia. A obstrução da via de saída, a resposta vascular periférica anormal ao exercício e o comprometimento da microcirculação teriam efeito análogo, ao afetarem a perfusão coronariana18,19. Ainda que arritmias ventriculares possam ter caráter primário, a isquemia miocárdica constituiria um dos principais mecanismos responsáveis pelo seu desencadeamento14,18. A conseqüente instalação de necrose miocárdica ou fibrose reparativa pode igualmente originar arritmias por reentrada18,20.
A estratificação de risco para morte súbita na CMH constitui tema de fundamental importância clínica, considerando que 50% a 70% dos óbitos transcorrem desse modo10,21. O reconhecimento de que o cardioversor-desfibrilador automático implantável é efetivo na prevenção primária e secundária de morte súbita tem motivado a busca por critérios que possibilitem a identificação dos pacientes mais suscetíveis. As reduzidas taxas de mortalidade mesmo em centros de referência e a avaliação de casuísticas limitadas têm prejudicado a individualização de fatores predisponentes e de sua respectiva interação.
Critérios para estratificação de risco na CMH são difíceis de ser definidos, em razão da heterogeneidade clínica e genética. A constatação de que a morte súbita atinge não raro indivíduos sem nenhum fator predisponente conhecido denota que a avaliação clínica pode ser insuficiente para a identificação de situações de alto risco. Pacientes com um mesmo perfil clínico podem se constituir do ponto de vista genético em população pouco homogênea. A análise das relações genótipo/fenótipo tem possibilitado evidenciar que fatores genéticos são determinantes do desenvolvimento de morte súbita e têm papel decisivo na estratificação de risco.
A CMH constitui-se em processo de base eminentemente genética. Mais de 250 mutações, envolvendo onze genes distintos já foram individualizadas22-24. A identificação de mutações em proteínas do sarcômero possibilitou caracterizá-la como moléstia decorrente de distúrbios que afetam diretamente a geração de energia contrátil ou a sua regulação. Recentemente, outras proteínas não relacionadas ao sarcômero, como a proteinoquinase AMP-ativada, foram implicadas no desenvolvimento de fenótipos semelhantes25. A análise histopatológica de formas não-sarcométricas com pseudo-hipertrofia revela invariavelmente ausência de desarranjo miofibrilar e presença de vacúolos contendo glicogênio26. Essas situações precisam ser diferenciadas da verdadeira CMH, na qual não há nenhum indício de processo infiltrativo ou de armazenamento. O manejo clínico e a estratificação de risco aqui analisados referem-se à CMH causada por doença do sarcômero, não se estendendo a processos genéticos de outra origem.
O fenótipo é determinado pelo gene mutante, mas há grande variação clínica inter- e intra-familiar22. A expressão fenotípica é influenciada por elementos de natureza ambiental, pela ação de genes modificantes e pelo fato de incidir um número surpreendente de indivíduos heterozigotos compostos com múltiplas mutações no mesmo gene ou em genes distintos24,27-29. Os genes modificantes, embora, não causadores da doença, modulam o grau de hipertrofia e a propensão à morte súbita30. O de maior importância é o polimorfismo de inserção/deleção da enzima de conversão da angiotensina, o qual se relaciona à hipertrofia acentuada e tendência à morte súbita. O genótipo DD é mais comumente encontrado em famílias de alto risco30.
A heterogeneidade alélica acrescida do pequeno número de famílias avaliadas, não raro com mutações próprias, tem dificultado a análise das relações genótipo/fenótipo29,31. Estudos de correlação clínica evidenciam diferenças entre os genes causadores da doença, quanto a penetrância, idade de expressão, morfologia e prognóstico. Em decorrência, a CMH pode ser interpretada como constituída por onze subformas, com patogenia e quadro clínico distintos. A identificação de mutações malignas e de outras com evolução favorável constitui a base para a aplicação do diagnóstico molecular genético na estratificação de risco para morte súbita. Não obstante, o perfil clínico das diversas mutações tem sido determinado em análises realizadas em centros de referência, nos quais se concentram os pacientes de maior risco. Ainda que a individualização de mutações benignas e malignas possa conferir certa homogeneidade a seus portadores, é preciso considerar que a expressão clínica é variável de indivíduo a indivíduo.
Entre os diversos genes implicados, aqueles que codificam a cadeia pesada da b miosina cardíaca, a proteína C de ligação à miosina e a troponina T são predominantes, sendo responsáveis conjuntamente por 60% a 70% dos casos28. A incidência real de cada gene necessitaria confirmação em determinações epidemiológicas em maior escala. Os demais estão implicados numa minoria de pacientes, correspondentes, respectivamente, a 5% ou menos dos casos28,29. Acredita-se que ainda restam poucos genes a ser identificados.
As mutações do gene da cadeia pesada da b miosina cardíaca afetam 15% a 35% dos portadores da doença29,32-34. São, em sua maioria, de caráter pontual, do tipo designado de "sentido trocado", em que a substituição de uma única base do DNA resulta em troca do aminoácido codificado32. Entre as mais de cem mutações identificadas, a incidência individual é reduzida32,35. A maioria caracteriza-se por alta penetrância, hipertrofia acentuada e início em faixa etária precoce32,33,35. A suscetibilidade à morte súbita é variável conforme a mutação, sendo geralmente proporcional ao grau de hipertrofia27. As de caráter maligno, correspondentes a aproximadamente um terço dos casos, exteriorizam-se por hipertrofia acentuada, obstrução da via de saída do VE e morte súbita prematura, antes dos 35-40 anos29,32. Há grande variação fenotípica interindividual, inclusive entre famílias portadoras de uma mesma mutação. A forma de apresentação clínica pode ser insuficiente para a estratificação de risco, pois início precoce e história familiar de morte súbita são observados tanto em pacientes com mutações malignas como benignas33.
Entre as mais de quarenta mutações mapeadas no gene da proteína C de ligação à miosina, a maioria é "de novo" e exibe baixa prevalência individual28. Caracterizam-se pela baixa penetrância e expressão clínica tardia, geralmente após a quinta década36,37. Costumam evidenciar evolução benigna, mas há relato de morte súbita em algumas famílias38. O aumento da mortalidade está condicionado à idade e ao desenvolvimento de hipertrofia ventricular esquerda36,37. Muitos dos indivíduos afetados demonstram espessuras parietais normais ao ecocardiograma e ausência de alterações eletrocardiográficas. A evolução em regra mais favorável pode ser justificada pelo fato de essa proteína não participar diretamente do processo contrátil28. Suas características clínicas contrariam o princípio de que portadores de herança genética invariavelmente exteriorizam o fenótipo durante a adolescência. Em decorrência, a avaliação de famílias afetadas deve incluir indivíduos de qualquer faixa etária. Não é conhecido o motivo pelo qual mutações presentes no nascimento se expressam tardiamente.
O gene da troponina T está implicado no desenvolvimento da doença em 20% dos casos39. A hipertrofia do VE, geralmente de grau leve, pode estar ausente em 25% dos pacientes avaliados através do ecocardiograma39. As mutações desse gene são responsáveis por 15% a 30% dos casos de morte súbita, a qual, com relativa freqüência, associa-se à hipertrofia ventricular esquerda discreta ou espessuras parietais normais13,39. Embora muitos sejam assintomáticos, o prognóstico é comparável ao das mutações malignas da cadeia pesada da b miosina cardíaca. Há relação entre morte súbita e presença de desarranjo miofibrilar extenso, sem aumento da massa miocárdica e com menor percentual de fibrose20. Essa constatação suscita a hipótese de que o desarranjo miofibrilar se constitua em importante substrato arritmogênico. Uma possibilidade considerada é de que esse processo implique em maior gasto energético para o entrecruzamento entre filamentos finos e grossos, o que predisporia à isquemia miocárdica20. Portadores de mutações em outros genes, acometidos por morte súbita, costumam paradoxalmente, exteriorizar maior grau de fibrose, a qual favoreceria a instalação de focos ectópicos e o conseqüente registro de taquicardia ventricular20.
As mutações da a-tropomiosina têm baixa prevalência. Predominam formas benignas, mas há relato de mutações malignas afetando jovens com hipertrofia ventricular esquerda de grau variável39,40. O acometimento dos genes das cadeias leves da miosina essencial e reguladora relaciona-se à obstrução médio-ventricular, associada ou não à miopatia esquelética22. As mutações da troponina I não determinam padrão específico, produzindo fenótipos extremamente heterogêneos mesmo entre membros de uma mesma família. Morte súbita é observada entre descendentes de indivíduos portadores de mutações sem doença clinicamente aparente41. As mutações da a-actina, troponina C e titanina foram descritas em número limitado de casos, com expressão fenotípica variável.
A CMH resulta de distúrbios genéticos de natureza distinta que direta ou indiretamente afetam a estrutura e a função do sarcômero. Os mecanismos pelos quais as mutações geram as manifestações fenotípicas necessitam ainda ser investigados, de modo a permitir a introdução precoce de medidas terapêuticas efetivas.
A análise laboratorial do DNA constitui o método mais definitivo para estabelecer o diagnóstico de CMH. Tem por mérito possibilitar a identificação de seus portadores em fase pré-clínica. Embora a distinção entre mutações de bom e mau prognóstico nem sempre seja sustentável, a genotipagem constituiria a base para a estratificação de risco e o respectivo manejo clínico, possibilitando a prevenção de morte súbita inclusive entre pacientes sem cardiopatia aparente. É decisiva na avaliação de indivíduos oriundos de famílias afetadas, especialmente naquelas em que morte súbita se associa a espessuras parietais do VE limítrofes.
O diagnóstico laboratorial genético, para ser aplicado em larga escala, necessita técnicas eficientes com expressiva relação custo/efetividade numa moléstia caracterizada pela ampla diversidade molecular. Entretanto, em razão de grande complexidade, demora e elevado custo, está restrito a poucos centros, compreendendo a avaliação de pacientes altamente selecionados. O fato de nenhuma mutação ser predominante, aliado à baixa freqüência individual, sobretudo das formas malignas, impõe dificuldades de ordem prática28. Em casuísticas recentemente avaliadas, 60% das mutações não haviam ainda sido descritas29. Nessas condições, o diagnóstico molecular genético tem sua aplicação dificultada por impor o rastreamento de toda a seqüência do gene e não apenas das mutações conhecidas. Como a possibilidade de incidir duas mutações no mesmo gene ou em genes distintos não pode ser afastada, a análise não deve ser interrompida assim que for mapeado o primeiro defeito genético, principalmente na vigência de fenótipos graves28,29. Somente o rastreamento dos quatro genes mais prevalentes implica na análise de 15kb de seqüências de DNA, o que dificulta a avaliação para fins de rotina31. Mutações envolvendo os genes conhecidos são detectados em 50% a 80% dos casos31. A não-individualização do gene mutante deve-se à limitação dos métodos empregados para o diagnóstico genético indireto, à presença de mutações em seqüências não analisadas ou ao envolvimento de genes ainda não conhecidos29.
O custo da genotipagem costuma ultrapassar aquele proporcionado pela liberação precoce dos membros não afetados em famílias com a doença. O desenvolvimento de testes automatizados com seqüenciamento direto do DNA, além de facilitar o rastreamento de mutações e a sua aplicação em maior escala, possibilitaria que a estratificação de risco passasse também a ser baseada no perfil molecular de cada paciente24.
Para que a análise laboratorial genética possa definir o seu papel na estratificação de risco para morte súbita, faz-se necessário ampliar a avaliação das relações genótipo/fenótipo, sobretudo em indivíduos não relacionados, portadores de um mesmo defeito genético31,42. É considerado também essencial melhor definir a história natural das mutações conhecidas, diante da grande variação inter- e intrafamiliar. Do mesmo modo, novos fenótipos precisam ser identificados. Na fase pré-clínica, o diagnóstico molecular tornar-se-á relevante, se forem evidenciados meios que intervenham na exteriorização da hipertrofia miocárdica e na evolução à morte súbita. A pluralidade dos distúrbios estruturais e funcionais que afetam as proteínas contráteis dificulta a introdução de medidas terapêuticas efetivas. Ainda que a implementação da genotipagem com esse objetivo represente um desafio, é indiscutível a sua contribuição para a identificação dos pacientes de alto risco.
A estratificação de risco baseada em variáveis clínicas não se encontra ainda perfeitamente sistematizada na CMH. Permanecem dúvidas sobre o valor preditivo individual dos marcadores de risco e equívocos sobre a história natural da doença, condicionados em parte a verificações realizadas em amostras muito selecionadas. O seguimento de pacientes com essa moléstia revela que apenas um contingente menor representa alto risco. Aproximadamente 55% dos pacientes não evidenciam preditores de morte súbita, embora 5% desses possam desenvolver essa complicação10,43. A presença de um só fator condicionante é observada em 20% dos casos43.
A tarefa de identificar situações predisponentes é árdua e complexa, considerando a heterogeneidade clínica. A morte súbita pode atingir qualquer portador da doença, embora apresente correlação com faixa etária precoce. Cerca de 70% das vítimas costumam ter menos de 35 anos, e 40% são assintomáticos14. Como há formas com exteriorização tardia, atingir a fase adulta não confere imunidade. Fenótipos atenuados, igualmente, não excluem suscetibilidade, visto a associação de determinados defeitos genéticos com morte súbita, mesmo na vigência de hipertrofia leve ou ausente. A estratificação de risco deve estender-se a todos os portadores da doença e seus familiares em primeiro grau, pois a transmissão através de herança autossômica dominante torna suscetível 50% dos membros. Seria de valor discutível após os sessenta anos de idade8,14.
A avaliação prognóstica por meio dos indicadores clínicos conhecidos tem caráter limitado, pois nenhuma variável ou teste diagnóstico demonstra suficiente acurácia para identificar todo o universo de pacientes suscetíveis44. Os fatores predisponentes caracterizam-se pelo reduzido valor preditivo positivo, entre 10% e 28%17, resultado do fato de que mesmo em centros de referência, as taxas anuais de morte súbita não ultrapassam a 3%29. Essas cifras constatadas em populações selecionadas poderiam expressar a já assinalada baixa prevalência de mutações malignas35. Embora restrita, a intervenção terapêutica sobre os preditores de morte súbita tem mostrado efeito favorável sobre a evolução clínica e o prognóstico21.
A estratificação de risco sustenta-se no reconhecimento de elementos clínicos capazes de expressar a morfologia do VE e o grau de instabilidade elétrica e hemodinâmica. Pode ser implementada em nível ambulatorial e inclui, além de anamnese, exame físico e eletrocardiograma em repouso, a realização anual de teste ergométrico, Holter de 24 ou 48 horas e ecocardiograma Doppler14.
A estratificação de risco tem caráter multifatorial. Os seguintes indicadores clínicos associam-se a taxas mais elevadas de morte súbita (
Fora de centros de referência, é rara a incidência de pacientes que sofreram parada cardiorrespiratória e foram reanimados. História prévia de fibrilação ventricular ou taquicardia ventricular sustentada identifica o grupo clínico com maior risco para morte súbita, pois a possibilidade de desenvolver novo episódio atinge cifras anuais de aproximadamente 10%, caso não sejam tomadas medidas preventivas adequadas15,16. É incomum a detecção clínica de taquicardia ventricular sustentada. Quando registrada, pode revelar associação com cardiopatia isquêmica ou aneurismas apicais, os quais podem desenvolver-se tardiamente em formas com obstrução médio-ventricular43.
Apenas 10% a 25% dos portadores de CMH têm história de morte súbita em outros membros da família, e somente 5% referem dois ou mais casos com essa manifestação17. Embora o valor preditivo positivo seja reduzido, jovens com história compatível devem ser considerados de alto risco5. A identificação de dois ou mais casos de morte súbita na família enseja a possibilidade de tratar-se de mutações genéticas malignas e requerer genotipagem. Em qualquer faixa etária, é considerado fator de risco a presença de morte súbita entre familiares em primeiro grau com idade inferior a 40-45 anos43.
É fator predisponente principalmente em crianças e jovens, sobretudo se associada a outros preditores, desencadeada aos esforços ou de caráter recorrente com múltiplos episódios no último ano15. Há forte interação entre síncope e história familiar de morte súbita10. Em verificação abrangendo pacientes ambulatoriais, foi identificada como único fator de risco independente11. Apresenta origem complexa. Pode ser conseqüente a taquiarritmias ventriculares e supraventriculares ou bradiarritmias de caráter primário ou secundário à isquemia miocárdica, disfunção diastólica do VE, distúrbio autonômico ou obstrução de via de saída44. A contribuição de cada um desses fatores é variável caso a caso. A presença do sintoma é critério para realização de Holter e teste ergométrico, com o objetivo de avaliar a presença de resposta anormal da pressão arterial ao exercício ou arritmias predisponentes44. Síncope associada à hipertrofia ventricular esquerda maciça requer profilaxia, principalmente no jovem43,44. Em adultos, não seria necessariamente indicada43. Nas síncopes de repetição, a conduta deve ser individualizada de acordo com o mecanismo desencadeante.
Embora tenha sido destacada a relação entre taquicardia ventricular não-sustentada e morte súbita, a sua valorização como preditor de risco é considerada discutível. A associação entre ambas foi estabelecida preliminarmente em estudos contemporâneos gerados em centros de referência45,46. A análise conjunta dos respectivos dados demonstrou reduzido valor preditivo positivo e elevado valor preditivo negativo. Investigação subseqüente de caráter retrospectivo identificou que assintomáticos ou oligossintomáticos com episódios breves e infreqüentes de taquicardia ventricular não-sustentada no Holter apresentam evolução favorável, com mortalidade anual inferior a 1,5%47. Esse estudo, como outro10, não permitiu comprovar a associação com morte súbita. Avaliação posterior, também abrangendo população ambulatorial, revelou taxas de morte súbita semelhantes entre indivíduos com e sem registro de taquicardia ventricular não-sustentada11. A discordância entre os estudos é atribuída a fatores como o grau de seleção e a idade média dos casos avaliados. Os pacientes que apresentam essa arritmia formam grupo com características eletrofisiológicas heterogêneas que, em alguns casos, se aproximam do normal e, em outros, se assemelham àqueles com história prévia de parada cardiorrespiratória48.
Em estudo recente, foi demonstrado que a associação de taquicardia ventricular não-sustentada e morte súbita é particularmente marcante antes dos trinta anos, independente da respectiva freqüência ou duração49. Nesse grupo etário denota alto potencial pró-arrítmico, relacionado a fatores como desarranjo miofibrilar ou isquemia miocárdica. Arritmias ventriculares são raras na infância, adolescência e em adultos jovens, mas quando presentes, revelam valor preditivo positivo mais elevado17. Ou seja, caso evidenciadas, podem ter caráter maligno e requerer medidas preventivas efetivas. Na maior parte dos casos de morte súbita entre jovens não há registro prévio de arritmias ventriculares43. Nesse grupo etário, o Holter é insuficiente para avaliação prognóstica, a qual deve incluir a aferição de outros preditores. Já entre adultos, o registro de taquicardia ventricular não-sustentada é mais freqüente, mas tem reduzido valor preditivo positivo17. Nesses casos, quando fator de risco isolado, acarretaria discreto incremento na incidência de morte súbita43.
Estima-se que 20% a 30% dos adultos portadores de CMH apresentam taquicardia ventricular não-sustentada e que esta seria registrada em 30% daqueles considerados de alto risco50. Quando esporádica e fugaz, tem natureza benigna e não costuma produzir sintomas. O risco eleva-se nos casos com episódios freqüentes, repetitivos e mais prolongados, embora dados objetivos a respeito sejam limitados. A presença de cinco ou mais períodos de no mínimo dez batimentos no Holter de 24 ou 48 horas foi aleatoriamente sugerida como compatível com maior propensão à morte súbita44.
É traduzida pela incapacidade em elevar a pressão arterial sistólica em 20-25 mmHg ou mais, ou, ainda, por hipotensão com decréscimo
Espessuras parietais máximas do VE
A associação entre morte súbita e hipertrofia ventricular esquerda maciça tem embasamento genético, visto ser característica predominante das mutações da cadeia pesada da b-miosina cardíaca. Os casos, em que há relação com o gene da troponina T, representam contraponto a essa concepção. O risco de morte súbita ou de ativação do cardioversor-desfibrilador automático implantável mostra-se muito mais influenciado pelo número de fatores predisponentes associados do que pela magnitude da hipertrofia isoladamente. Entre os portadores de espessuras máximas do VE
Não está ainda plenamente esclarecido se a presença de hipertrofia maciça do VE implica em profilaxia de morte súbita. Entre os muitos jovens, o risco seria mais elevado, de modo a justificar o implante de cardioversor-desfibrilador automático54,56. Nos demais, teria menor acurácia preditiva, já que a maioria dos que morrem subitamente tem medidas inferiores a 30 mm54,55.
Considerando o elevado valor preditivo negativo dos fatores de risco, o subgrupo considerado menos suscetível à morte súbita é formado pelos indivíduos adultos, assintomáticos ou com sintomas de grau leve, em classe funcional NYHA I/II, que apresentam ausência de história familiar compatível, síncope, taquicardia ventricular não-sustentada no Holter e resposta anormal da pressão arterial ao exercício e exibem gradiente pressórico
O risco eleva-se quanto maior o número de fatores associados. Considerando apenas história familiar de morte súbita, resposta anormal da pressão arterial ao exercício, taquicardia ventricular não-sustentada e hipertrofia ventricular esquerda maciça, a presença de dois ou mais indicadores condiciona maior risco anual, com taxas de mortalidade superiores a 3%10. Em indivíduos com um só marcador, o valor preditivo positivo é de apenas 20% e a incidência anual de morte súbita é de 1% a 1,5%10.
Outros elementos podem contribuir para o desenvolvimento de morte súbita na CMH. Não representam isoladamente marcadores independentes de prognóstico. Atuam como fatores coadjuvantes. Isquemia miocárdica, obstrução da via de saída do VE, fibrilação atrial paroxística, doença oculta do sistema de condução, via acessória e estimulação simpática agem desse modo17. Em pacientes com perfil de alto risco é fundamental à sua identificação, embora na maioria desses estejam ausentes48. O grau de tolerância individual é também variável. A avaliação clínica desses fatores é complexa e somente em 30% dos pacientes esses seriam abordáveis com a terapêutica disponível (
A isquemia miocárdica é difícil de ser demonstrada, pois as respectivas alterações eletrocardiográficas e cintilográficas podem expressar apenas a presença de hipertrofia. Em estudo baseado em tomografia com emissão de pósitrons, a avaliação do fluxo coronariano em repouso e após dipiridamol demonstrou valores mais reduzidos com estresse farmacológico em portadores de CMH em relação a controles19. A resposta ao dipiridamol poderia ser útil para a estratificação de risco para morte súbita, embora o valor preditivo positivo seja também reduzido.
Arritmias supraventriculares podem, ao induzirem o aumento do consumo de oxigênio pelo miocárdio, predispor à fibrilação ventricular14,17. Guardam relação com a presença de fibrose e dilatação atrial esquerda, ambas conseqüentes à disfunção diastólica do VE.
A obstrução da via de saída do VE é o único fator clínico removível. Pode contribuir para o desenvolvimento de isquemia e a gênese de arritmias fatais. Pelo seu caráter dinâmico, apresenta tendência a regredir com o avançar da idade. Pode representar fator de risco em potencial, pois haveria maior mortalidade na vigência de gradientes pressóricos
O estudo eletrofisiológico com estimulação ventricular programada tem se mostrado de pouca valia na estratificação de risco para morte súbita na CMH. Embora tenha sido observada alguma relação entre indutibilidade e prognóstico, a acurácia preditiva é discutível8,14. Regimes que utilizam três extra-estímulos prematuros excepcionalmente induzem taquicardia ventricular monomórfica, mas desencadeiam taquicardia ventricular polimórfica em cerca de 40% dos casos e degeneram em fibrilação ventricular em 50% desses44. A necessidade de pronta reversão dificulta a avaliação do caráter sustentado ou não da arritmia. Ainda que esse tipo de resposta seja julgada pouco específica em outras formas de cardiopatia, torna-se complexo discernir se decorre na CMH de instabilidade elétrica e hemodinâmica ou é apenas resultante de eletroestimulação excessiva em ventrículos hipertróficos que não toleram freqüências elevadas. O valor preditivo positivo é reduzido, ocorrendo indução de arritmias mesmo em pacientes de baixo risco. O eletrocardiograma de alta resolução, assim como a análise da dispersão do intervalo QT e da variabilidade da freqüência cardíaca, identificam anomalias, as quais tem baixa acurácia preditiva17.
A administração de agentes betabloqueadores e verapamil com o objetivo de propiciar o controle de sintomas não evidencia nenhum efeito preventivo em relação à morte súbita. A amiodarona em doses reduzidas, iguais ou inferiores a 300 mg/dia, associa-se à melhora da sobrevida14. Exige cuidadosa monitorização, particularmente em jovens, os quais necessitam prolongado período de administração.
Para aqueles em que o risco é considerado elevado, o implante de cardioversor-desfibrilador automático mostra-se efetivo, proporcionando absoluta proteção e capacidade de alterar favoravelmente a história natural da doença. A sua eficácia foi testada em estudo multicêntrico, retrospectivo, não-randomizado, em que foram avaliados pacientes com perfil de alto risco16. Num período médio de seguimento de três anos, 23% dos desfibriladores foram ativados apropriadamente, com freqüência de 7% ao ano. As taxas de intervenção atingiram 5% e 11% de descargas anuais, respectivamente, nas modalidades de prevenção primária e secundária. O intervalo de tempo entre o implante e a primeira intervenção foi variável e, em 21%, oscilou de quatro a nove anos. Os resultados demonstram que o custo e o risco são superados pelo número de vidas salvas. Individualmente, é imprevisível o intervalo de tempo até a primeira ativação, pois o cardioversor-desfibrilador pode permanecer inativo por muitos anos.
O estudo dá sustentação para que o implante de cardioversor-desfibrilador automático seja recomendado pela sua eficácia, tanto para fins de prevenção secundária, como primária, essa última apenas em casos selecionados. Nessa situação, as informações disponíveis podem não ser ainda definitivas.
Os critérios clínicos utilizados para indicação de cardioversor-desfibrilador automático na CMH têm ainda base empírica e minimizam a heterogeneidade genética. Estudos observacionais atestam a eficácia tanto do cardioversor-desfibrilador automático como da amiodarona, mas o índice de falha parece ser menor com o primeiro15,16. Há dificuldade em planejar estudo que avalie comparativamente as duas condutas, em razão da baixa taxa de eventos a longo prazo e do prolongado período sem intervenção.
O implante de cardioversor-desfibrilador automático na CMH é indicação classe I para prevenção secundária e classe IIB para prevenção primária, de acordo com as diretrizes da AHA/ACC/NASPE59. A despeito de sua efetividade, apresenta limitações pelo seu alto custo e descargas indevidas. Constitui indicação indiscutível em pacientes com parada cardiorrespiratória prévia ou taquicardia ventricular sustentada espontânea8,14. Para fins de prevenção primária, a presença de dois ou mais fatores de risco implica em igual conduta em jovens e adultos, visto que a mortalidade nas situações descritas oscila entre 3% e 6% ao ano14,17,21. Não há ainda verdadeiro consenso quanto aos portadores de um só fator de risco. A recomendação é de que as decisões sejam pautadas pela avaliação individual de cada paciente, considerando idade e natureza do fator predisponente14 (
A prevenção primária de morte súbita por meio de cardioversor-desfibrilador automático implantável é menos aceita em faixa etária precoce. Em crianças, há relutância em preconizá-lo, pelo número de complicações impostas pelo crescimento e, na adolescência, pelas implicações de ordem psicológica. Nessas condições, tem sido sugerido o uso de amiodarona como ponte para o cardioversor-desfibrilador14, 43.
Pacientes sem fatores de risco, importante segmento da população portadora de CMH, costumam apresentar evolução favorável e melhor prognóstico e não necessitam habitualmente medidas terapêuticas mais agressivas. Nesses casos, as atividades recreacionais e laborais exigem mínima restrição, embora seja indicado o afastamento da prática de modalidades desportivas de caráter intensivo ou competitivo14.
Conclui-se que a estratificação de risco para morte súbita apresenta vital importância na CMH, por constituir esta a principal forma de óbito numa doença, que acomete, entre outros, jovens e atletas e vítima não raro indivíduos assintomáticos sem diagnóstico prévio. O substrato molecular heterogêneo associado à grande diversidade fenotípica limita a aplicação sistemática do diagnóstico laboratorial genético, com vistas à identificação de mutações malignas. A marcada variação clínica e a complexidade dos mecanismos determinantes de morte súbita dificultam a individualização de preditores de risco. Embora, o conhecimento a respeito tenha evoluído substancialmente desde a descrição inicial da doença, considera-se ainda não ser possível a identificação de todos os pacientes suscetíveis. Os preditores mostram-se úteis, pois a instituição de medidas terapêuticas efetivas favorece a evolução clínica e o prognóstico.
Declaro não haver conflitos de interesses pertinentes.
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Beatriz Piva e Mattos Rua Ramiro Barcelos, 2350 – S/2060 90035-903 – Porto Alegre, RS E-mail:
Recebido em 09/6/05
Aceito em 30/9/05
Sudden death risk stratification in hypertrophic cardiomyopathy: genetic and clinical bases
Hospital de Clínicas de Porto Alegre, Faculdade de Medicina da UFRGS - Porto Alegre, RS - Brazil
Following the initial reports of Teare1 and Brock2, a growing number of publications on hypertrophic cardiomyopathy (HCM) have been generated each year reflecting the exponential progress in the understanding of this extremely complex clinical entity.
HCM presents as left ventricular hypertrophy associated with myofibril disarray and interstitial fibrosis, factors that cause diastolic dysfunction, myocardial ischemia and arrhythmias. The preliminary diagnosis, based on the clinical detection of forms with left ventricular outflow tract obstruction, evolved, with the advent of M-mode and two-dimensional echocardiography, to the identification of marked hypertrophy in the interventricular septum3, a trait that was initially highlighted by Teare1. Subsequent studies have demonstrated the heterogeneity of the disease for both the extent of hypertrophy4 and the clinical presentation, evolution and prognosis5-7. The introduction of molecular genetics during the past decade provided a new paradigm for the diagnosis of HCM, offering a better understanding of the pathogenetic mechanisms involved as well as the individualization of distinct anatomic and functional risk patterns.
HCM is the most common form of genetic cardiovascular disease and is responsible for one case in every 500 individuals8. It is characterized by the great variation of phenotypes. The echocardiogram demonstrates various degrees of the severity of left ventricle hypertrophy8. The absence of hypertrophy in 20% of the adults who have inherited the disease demonstrates that it can manifest with an incomplete phenotypic expression9. These individuals are also susceptible to develop complications such as arrhythmias and sudden death that confirms the importance of a diagnosis in the pre-clinical stage.
HCM is the main cause of sudden death in young people and athletes. This dramatic and unpredictable complication, affects individuals in any age group but is more prevalent in adolescents and young adults who often were never diagnosed with the disease and are asymptomatic5,10. The annual incidence of sudden death varies according to the selection criteria for the patients used in the studies and the clinical management methods. Data collected during the phase before the introduction of automatic implantable cardioverter defibrillators reveal numbers between 3% and 6% for children and adolescents5, and between 2% and 4% for adults5,6. The majority of the epidemiological information available was collected at the few referral centers whose patients had a higher incidence of sudden death in relation to populations with a lower degree of selection criteria in whom the disease could have a benign evolution and lower annual mortality rates of approximately 1%7,11,12.
Sudden death affects those that present left ventricle hypertrophy or myofibril disarray with normal wall thicknesses8,13. It usually occurs without prodromes either during or immediately after physical exercise that is not necessarily strenuous. It is estimated that these conditions account for approximately 50% of the deaths8. Sudden death can occur at rest, in the morning when awakening or with minimal exertion. Since the risk is higher while practicing competitive sports, the benefit of an early diagnosis is of utmost importance so that this type of activity, even during adolescence, can be avoided14.
Sudden death in HCM has an arrhythmogenic basis. Records obtained in patients with automatic implantable cardioverter defibrillators reveal that appropriate discharges are related to ventricular fibrillation that may or may not be associated with previous monomorphic ventricular tachycardia15,16. Other rhythm disorders can intervene in the development of fatal ventricular arrhythmias such as atrial fibrillation with rapid ventricular rates, supraventricular tachycardia with rapid atrioventricular conduction over an accessory pathway, sinus tachycardia and atrioventricular blocks17. In the presence of these conditions, sustained ventricular arrhythmia is a fatal event.
Arrhythmias express the electrical instability of the myocardium and the presence of distorted electrophysiological transmission which is caused by myofibril disarray associated with interstitial fibrosis18. The characteristic histopathological substrate leaves the myocardium susceptible to factors that induce arrhythmogenesis. These factors may be intrinsic such as myocardial hypertrophy and outflow tract obstructions or extrinsic such as physical exercise. Left ventricular hypertrophy, in interfering with diastolic filling and constricting coronary circulation by increasing filling pressures, would facilitate the onset of ischemia. Outflow tract obstructions, abnormal peripheral vascular response to exercise and compromised microcirculation have a similar effect, since they alter coronary perfusion18,19. Although primary ventricular arrhythmias may exist, one of the main causal mechanisms is myocardial ischemia14,18. The consequent development of myocardial necrosis or reparative fibrosis can also cause reentrant arrhythmias18,20.
Risk stratification for sudden death in HCM is a fundamental issue of clinical importance considering that it accounts for 50% to 70% of the deaths associated with this disease10,21. The acknowledgment that automatic implantable cardioverter defibrillators are effective in primary and secondary sudden death prevention has motivated the investigation for criteria to identify high risk patients. The low mortality rates, even in referral centers, and the evaluation of a limited number of case studies has jeopardized the individualization of risk factors and their respective interaction.
Risk stratification criteria in HCM are difficult to define due to the clinical and genetic heterogeneity. The confirmation that sudden death often affects individuals without any known risk factors indicates that clinical evaluation may be insufficient to identify high risk situations. Patients with the same clinical profile from a genetic perspective could comprise a heterogenous population. The analysis of phenotype/genotype relations have enabled the discovery that genetic factors directly influence the development of sudden death and have a decisive role in risk stratification.
HCM is essentially a genetic process. More than 250 mutations involving eleven distinct genes have been identified so far22-24. Through the detection of mutations in sarcomere proteins it was possible to determine that the disease is caused by disorders that directly affect the generation or regulation of contractile energy. Recently, other proteins not related to sarcomeres such as the AMP-activated protein kinase, have been reported in the development of similar phenotypes25. Histopathological analysis of forms not related to sarcomeres with pseudohypertrophy invariably reveal the absence of myofibril disarray and the presence of vacuoles containing glycogen26. These situations must be differentiated from true HCM in which there is no indication of infiltration or storage processes. The clinical management and risk stratification analyzed in this paper relates to HCM caused by sarcomere disease and does not include genetic processes from other origins.
The phenotype is determined by the mutant gene, but there is great clinical variation between and within families22. Phenotypic expression is influenced by environmental factors, the action of modifier genes and by the fact that it incides on a surprising number of heterozygote individuals composed of multiple mutations within the same gene or in distinct genes24,27-29. Even though the modifier genes are not the cause of the disease, they determine the degree of hypertrophy and the propensity for sudden death30. The most important one is the insertion/deletion polymorphism of the angiotensin converting enzyme, which is related to severe hypertrophy and the tendency for sudden death. The DD genotype is more often found in high risk families30.
The allelic heterogeneity in addition to the small number of families evaluated, that often have distinct mutations, complicate the analysis of phenotype/genotype relationships.29,31 Clinical correlation studies have revealed differences between the genes that cause the disease in regard to penetration, age of onset, morphology and prognosis. As a result, it can be stated that HCM has eleven subforms, each with a distinct pathogenic and clinical picture. The identification of malignant mutations and others with favorable evolution is the basis of genetic molecular diagnosis in sudden death risk stratification. Nevertheless, the clinical profile of the various mutations has been determined in analyses conducted in referral centers with large concentrations of high risk patients. Even though the individualization of benign and malignant mutations offers a certain amount of homogeneity among the patients, consideration must be given to the fact that the clinical symptoms vary from individual to individual.
Among the various genes involved, those that codify the cardiac beta-myosin heavy chain, myosinbinding protein-C and troponin T are predominant and account for 60% to 70% of the cases28. The actual incidence of each gene needs to be verified in large scale epidemiological analyses. The others account for a minority of patients, corresponding to no more than 5% of the cases28,29. It is believed that most of the genes have been identified.
Mutations of the cardiac beta-myosin heavy chain affect 15% to 35% of the people with HCM29,32-34. Most are distinct and designated as missense in which the substitution of a single DNA basis results in the replacement of the coded aminoacid32. Among the more than 100 mutations identified the individual incidence is reduced32,35. The majority are characterized by a high penetrance rate, severe hypertrophy and onset at a young age32,33,35. The susceptibility to sudden death is variable according to the mutation and is generally proportional to the degree of hypertrophy27. Those that are malignant correspond to roughly one third of the cases, present with accentuated hypertrophy, left ventricle outflow tract obstructions and premature sudden death before 35-40 years29,32. There is a great phenotypic variation between individuals and even among family members with the same mutation. Theclinical presentation form can be insufficient for risk stratification since early onset and a family history of sudden death have been observed in patients with either benign or malignant mutations33.
Among the more than forty myosinbinding protein C mutations that have been mapped, the majority are "de novo" and exhibit low individual prevalence.28 They are characterized by a low penetrance rate and late onset, usually after fifty years of age36,37. They usually present a benign evolution but sudden death has been reported in some families38. The increased mortality rate is related to age and the development of the left ventricular hypertrophy36,37. Many of the affected individuals demonstrate normal wall thicknesses on the echocardiogram and no electrocardiograph alterations. The usually favorable evolution can be justified by the fact that this protein does not participate directly in the contractile process28. Its clinical characteristics are incompatible with the principle that patients who genetically inherit the disease will invariably present the phenotype during adolescence. As a result, evaluations of affected families should include all individuals regardless of age. It is not known why the mutations present at birth manifest later.
The troponin-T gene is involved in the development of the disease in 20% of the cases39. Left ventricle hypertrophy, which is usually minimal, could be absent in 25% of the patients evaluated with an echocardiogram39. The mutations of this gene are responsible for 15% to 30% of the cases of sudden death which is often associated with minimal left ventricular hypertrophy or normal wall thicknesses13,39. Although many patients may be asymptomatic the prognosis is similar to that of malignant cardiac beta-myosin heavy chain mutations. There is a relationship between sudden death and the presence of extensive myofibril disarray, with no myocardial thickening and a lower percentage of fibrosis20. This confirmation raises the hypothesis that myofibril disarray is an important arrhythmogenic substrate. One possibility that has been considered is that this process requires a greater energy requirement for the interaction between thick and thin filaments that induces myocardial ischemia20. Patients with mutations in other genes, victims of sudden death, usually paradoxically present a greater degree of fibrosis which favors the development of ectopic foci and consequently ventricular tachycardia20.
Alpha-tropomyosin mutations have a low prevalence. These mutations are usually benign forms but there are reports of malignant mutations affecting young people with various degrees of left ventricular hypertrophy39,40. Gene impairments in the essential and regulatory myosin light chains are related to midventricular obstructions that may or may not be associated with skeletal myopathy22. Cardiac troponin-I mutations have no specific pattern and produce extremely heterogeneous phenotypes even among members of the same family. Sudden death is observed in the descendents of asymptomatic individuals with mutations41. The mutations of alpha-actin, troponin C and titanin have been described in a limited number of cases with variable phenotypic expressions.
HCM results from distinct genetic disorders that directly or indirectly affect the sarcomeric structure and function. The mechanisms used by the mutations to generate the phenotypic expressions requires further investigation in order to introduce effective therapeutic measures during the early stages of the disease.
Laboratory DNA analysis is the most definite method for establishing the diagnosis of HCM. The major benefit of this analysis is the possible identification of patients before the pre-clinical stage of the disease. Even though the distinction between mutations with a favorable and unfavorable prognosis is not always sustainable, genotyping is the basis for risk stratification and the respective clinical management enabling the prevention of sudden death even among patients without heart disease symptoms. It is decisive in the evaluation of individuals from affected families, especially those in which sudden death was associated with borderline left ventricle wall thickness.
Large scale laboratory genetic diagnosis application requires efficient techniques with an expressive cost/effectiveness ratio for a disease with great molecular diversity. However, due to the great complexity, time required and high cost it is restricted to a few centers and the assessment of a highly selected group of patients. The fact that there is no predominant mutation as well as the low individual frequency, especially for malignant forms, creates practical difficulties28. In the recent evaluations of case studies, 60% of the mutations had not yet been described29. This complicates genetic molecular diagnosis application as mapping of the entire gene sequence is required as opposed to that of only the known mutations. The possibility that two mutations could affect the same gene or distinct genes cannot be ignored and therefore the analysis should not be interrupted when the first genetic defect is mapped particularly in the case of severe phenotypes28,29. The mapping of just the four most prevalent genes involves the analysis of 15kb of DNA sequences, making routine evaluations difficult31. Mutations involving the known genes are detected in 50% to 80% of the cases31. The reason that mutant genes have not been individualized is due to the limitations of the methods used for indirect genetic diagnosis, the presence of mutations in sequences that have not been evaluated or the involvement of unknown genes29.
The cost of genotyping is usually higher than the proportionate savings of liberating family members who are not affected by the disease. The development of automated tests with direct DNA sequencing would facilitate large scale mutation mapping and enable risk stratification strategies to be based on the molecular profile of each patient24.
In order for laboratory genetic analysis to define its role in sudden death risk stratification, detailed evaluations of the phenotype/genotype relationships must be conducted, particularly for individuals with the same genetic defect who are not related31,42. Another essential consideration is a better definition of the natural history of the known mutations based on the great variations between and within families. Likewise new phenotypes need to be identified. Molecular diagnosis is relevant in the pre-clinical stage of the disease, particularly if it discloses means to intervene in the presence of myocardial hypertrophy and the evolution to sudden death. The plurality of structural and functional disorders that affect the contractile proteins makes it difficult to introduce effective therapeutic measures. This is the objective of genotyping and even though the implementation is a challenging task, its contribution is unquestionable in the identification of high risk patients.
Risk stratification based on clinical variables has not yet been completely systemized in HCM. Doubts remain regarding the individual predictive value of the risk markers and the natural history of the disease which are partially based on verifications from highly selected samples. Follow-up of patients with this disease revealed that only a small subset represent high risk. Approximately 55% of the patients do not present sudden death predictors even though 5% of them could develop this complication10,43. The presence of a single risk factor is observed in 20% of the cases43.
The task of identifying susceptible situations is difficult and complex due to the clinical heterogeneity. Sudden death can affect anyone with the disease although there is a higher correlation with younger age groups. Roughly 70% of the victims are younger than 35 and 40% are asymptomatic14. Since there are late onset forms, reaching adulthood does not guarantee immunity. The susceptibility with controlled phenotypes is also not eliminated since there is an association of certain genetic defects with sudden death even when the presence of hypertrophy is minimal or absent. Risk stratification should include all people with the disease and their first degree family members since the transmission by autosomal dominant inheritance makes 50% of the family members susceptible. The value of this for persons over sixty is questionable8,14.
Prognostic evaluation using recognized clinical indicators is limited since no variables or diagnostic tests have demonstrated a sufficient level of accuracy to identify all susceptible patients44. The risk factors have low positive predictive values that range from 10% to 28%17 based on the fact that even in referral centers, annual death rates do not exceed 3%29. These figures, obtained from select populations, could be a confirmation of the low prevalence of malignant mutations that was noted earlier35. Although restricted, therapeutic interventions in relation to sudden death predictors have demonstrated a favorable effect on clinical evolution and on the prognosis21.
Risk stratification is sustained in the recognition of clinical elements that are able to express left ventricle morphology and the degree of electrical and hemodynamic instability. It can be implemented at the outpatient level and include a medical history, physical examination, electrocardiogram at rest, annual exercise stress test, 24 or 48-hour Holter monitoring and a Doppler echocardiogram14.
Risk stratification is multifactorial. The following clinical indicators are associated with higher rates of sudden death (
Resuscitation rates for patients who suffer a cardiopulmonary arrest are extremely low out of reference centers. A previous history of ventricular fibrillation or sustained ventricular tachycardia defines the clinical group with the highest risk for sudden death since the possibility to develop a new episode if adequate preventive measures are not taken are as high as 10% per year15,16. Clinical detection of sustained ventricular tachycardia is rare. When recorded, it can reveal an association with ischemic heart diseases or apical aneurisms, which could later develop into forms with of midventricular obstructions43.
Only 10% to 25% of HCM patients have a family history of sudden death and only 5% have a family history of two or more cases.17 Although the positive predictive value is low, young people with a compatible history should be considered as high risk individuals5. The identification of two or more cases of sudden death in the family indicates the possible presence of malignant genetic mutations which requires genotyping. A history of sudden death in first degree family members under the ages of 40 to 45 years is considered a risk factor for any age group43.
Syncope is a risk factor mainly for children and young people especially if it is associated with other predictors; it is a result of exertion or has been recurrent with multiple episodes during the past year15. There is a strong interaction between syncope and a family history of sudden death10. Analysis based on an outpatient population identified syncope as the only independent risk factor11. The origin of syncope is complex. It can be a consequence of ventricular and supraventricular tachyarrhythmias or brady arrhythmias that are primary or secondary to myocardial ischemia, left ventricle diastolic dysfunction, autonomic disorders or outflow tract obstructions44. The contribution of each one of these factors varies from case to case. The presence of symptoms is the criterium used to perform Holter monitoring and an exercise stress test in order to evaluate the presence of abnormal blood pressure response to exercise or any incidental arrthymias44. Syncope associated with massive left ventricular hypertrophy requires prophylactic treatment, especially in young people43,44. In adults, it would not necessarily be indicated43. In repetitive syncope the therapy should be individual in accordance with the triggering mechanism.
Although the relationship between nonsustained ventricular tachycardia and sudden death has been noted, its value as a risk predictor is considered questionable. The association between the two was established on a preliminary basis in contemporary studies conducted in referral centers45,46. The combined analysis of the respective data revealed a reduced positive predictive value and elevated negative predictive value. A subsequent retrospective investigation identified that patients with few or no symptoms who presented brief and infrequent episodes of nonsustained ventricular tachycardia during Holter monitoring presented a favorable evolution and mortality rates lower than 1.5% per year47. Neither of these studies10 were able to prove the association with sudden death. A subsequent evaluation that was also comprised of outpatients revealed similar sudden death rates between individuals with and without records of nonsustained ventricular tachycardia11. The disagreement between the studies is attributed to factors such as the patient selection criteria and average age of the patients evaluated. The patients that presented this arrhythmia form a group with heterogeneous electrophysiological characteristics that in some cases are close to normal and in others are similar to those with a previous history of cardiopulmonary arrest48.
In a recent study it was demonstrated that the association of nonsustained ventricular tachycardia and sudden death is particularly prominent before age thirty regardless of the respective duration or frequency49. In this age group, a high propensity for arrhythmias was noted in relation to factors such as myofibril disarray or myocardial ischemia. Children, adolescents and young adults rarely have ventricular arrhythmias but when they are present they reveal an elevated positive predictive value17. Or in other words, if they are detected they could be malignant and require effective preventative measures. In the majority of sudden death cases among young people there is no previous record of ventricular arrhythmias43. In this age group, Holter monitoring is insufficient for prognostic evaluation which should include comparisons with other predictors. Among adults, the record of nonsustained ventricular tachycardia is more frequent but has a lower positive predictive value17. In these cases, when it is an isolated risk factor it slightly increases the incidence of sudden death43.
It is estimated that 20% to 30% of the adults with HCM present nonsustained ventricular tachycardia and that it would be recorded in 30% of those considered high risk50. When sporadic and transient, it is benign and does not usually produce symptoms. The risk is higher in cases with frequent, repetitive and prolonged episodes although objective data on the subject are limited. The presence of five or more intervals of at least 10 beats during the 24 or 48-hour Holter monitoring was randomly suggested as an indication of a higher propensity for sudden death44.
Abnormal blood pressure in response to exercise while standing upright is defined as the inability to elevate systolic blood pressure by 20-25 mmHg or more, or by hypotension with a reduction
Maximum LV wall thickness
The association between sudden death and massive left ventricular hypertrophy is based on genetics, since it is a predominant characteristic of the cardiac beta-myosin heavy chain mutations. The cases that are related to the troponin-T gene contradict this concept. The risk of sudden death or activation of the automatic implantable cardioverter defibrillator proved that the number of risk factors was much more influential than the extent of hypertrophy on its own. Among patients with maximum LV wall thickness
It has not been confirmed whether or not the presence of massive LV hypertrophy is indicative of prophylactic treatment for sudden death. In very young patients, the risk would be higher and justify the implantation of an automatic cardioverter defibrillator54,56. In the others, the predictive accuracy would be lower, since most of the patients who die suddenly have measurements less than 30 mm54,55.
Considering the elevated negative predictive value of the risk factors, the subset of patients regarded as less susceptible to sudden death is made up of adults who are asymptomatic or have minor symptoms in the NYHA functional classes I/II, do not have a compatible family history, syncope, nonsustained ventricular tachycardia during Holter monitoring or abnormal blood pressure response during exercise and exhibit a pressure gradient
The higher the number of factors, the higher the risk. Considering only family history of sudden death, abnormal blood pressure response during exercise, nonsustained ventricular tachycardia and massive left ventricle hypertrophy, the presence of two or more indicators relates to a higher annual risk with mortality rates in excess of 3%10. In individuals with just one marker, the positive predictive value is only 20% and the annual incidence of sudden death ranges from 1% to 1.5%10.
Other elements can contribute to the development of sudden death in HCM. They do not individually represent independent prognosis markers. They act as contributing factors. Some examples are myocardial ischemia, obstruction of the LV outflow tract, paroxysmal atrial fibrillation, nonvisible conduction system disease, accessory pathway and sympathetic stimulation17. It is of utmost importance to identify these conditions in patients with a high risk profile even though they will be absent in most patients48. The degree of individual tolerance also varies. The clinical evaluation of these factors is complex and current therapeutic methods can only be applied in 30% of the patients (
Detection of myocardial ischemia is difficult as the electrocardiograph and scintigraphy alterations only show the presence of hypertrophy. In a study using a positron emission tomography, the evaluation of the coronary flow at rest and after the administration of dipyridamole lower values with pharmacological stress in HCM patients when compared to the control individuals19. The response to dipyridamole could be useful for sudden death risk stratification although the positive predictive value would also be low.
Supraventricular arrhythmias induce an increased oxygen intake by the myocardium which can cause ventricular fibrillation14,17 . They are associated with the presence of fibrosis and left atrial dilation, both consequences of LV diastolic dysfunction.
An obstruction of the LV outflow tract is the only clinical factor that can be eliminated. It may contribute to the development of ischemia and the genesis of fatal arrhythmias. Because of its dynamic traits, this condition tends to decrease as the patient ages. It could be a potential risk factor, since mortality rates are higher when combined with pressure gradients
Electrophysiological studies with programmed ventricular stimulation have proved to be of little use in sudden death risk stratification in HCM. Although a relationship between cause and prognosis has been seen, the predictive accuracy is questionable8,14 . Processes that use three extra premature stimuli, induce monomorphic ventricular tachycardia in isolated cases, but cause polymorphic ventricular tachycardia in roughly 40% of the cases and 50% of these degenerate to ventricular fibrillation44 . The necessity to revert this quickly makes it difficult to evaluate whether or not the arrhythmia is sustained. Even though the specificity of this type of response in other forms of heart disease would be classified as low, in the case of HCM it is difficult to determine whether it is a result of hemodynamic and electrical instability or is merely due to excessive electrostimulation in hypertrophic ventricles that do not tolerate elevated frequencies. The positive predictive value is reduced, since arrhythmias can be induced even in low risk patients. The high resolution electrocardiogram including the analysis of the QT interval dispersion and heart rate variations identify abnormalities which have a low predictive accuracy17 .
The administration of beta-blockers and verapamil to control symptoms has not proven to have any preventive effect in relation to sudden death. Amiodarone in low dosages, less than or equal to 300 mg/day, is associated with improved life expectancy 14. Careful monitoring is required, particularly in young people who require a prolonged administration period.
For those considered high risk, the implantation of an automatic cardioverter defibrillator has proven to be effective, providing complete protection and the ability to favorably alter the natural history of the disease. Its efficacy was tested in a nonrandomized retrospective multicenter study that evaluated patients with a high risk profile 16. In an average follow-up interval of three years, 23% of the defibrillators were activated appropriately with a frequency of 7% per year. The annual discharge intervention rates were as high as 5% for primary prevention models and 11% for secondary prevention. The timeframe between the implant and the first intervention was variable and ranged from four to nine years for 21% of the patients. The results demonstrate that the number of lives saved is well worth the cost and risk involved. On an individual basis the interval between the implant and the first activation is unpredictable since the cardioverter defibrillator can remain inactive for many years.
The study support the recommendation of an implantatable automatic cardioverter defibrillator as an efficient treatment method for secondary prevention and in select cases for primary prevention. In this situation, the available information may not be conclusive.
The clinical criteria used for automatic cardioverter defibrillator indications in HCM are still based on empirical experience and minimize the genetic heterogeneity. Observational studies attest to the efficacy of both the automatic cardioverter defibrillator and amiodarone, but the failure rate appears to be lower with the defibrillator15,16 . The low rate of long term events and the prolonged periods without intervention make it difficult to plan a study to compare the two methods.
The implantation of an automatic cardioverter defibrillator in HCM is a class I indication for secondary prevention and class IIB for primary prevention in accordance with the guidelines of AHA/ACC/NASPE59. Despite its effectiveness it is limited by its high cost and inappropriate discharges. It is the treatment of choice for patients with a history of previous cardiopulmonary arrest or spontaneous sustained ventricular tachycardia8,14. For primary prevention, treatment for adults and younger individuals is the same when two or more risk factors exist since mortality in these situations vary from 3% to 6% per year14,17,21. There is no real consensus regarding patients with just one risk factor. It is recommended that treatment decisions be individualized according to the patient evaluation taking into consideration the person’s age and the risk factor involved14 (
Primary prevention of sudden death using an automatic implantable cardioverter defibrillator is not readily accepted for young age groups. In children there is reluctance to recommend it due to the number of growth related complications and in adolescents due to the the psychological implications. In these conditions, amiodarone is recommended as a bridge for the cardioverter defibrillator14, 43.
Patients with no risk factors, who represent a significant segment of the population with HCM, usually present a favorable evolution and better prognosis and do not usually require more aggressive therapeutic measures. In these cases, minimal restrictions are required for recreational and work related activities however participation in intense or competitive sports is not advised14.
In conclusion, sudden death risk stratification is of utmost importance in HCM as it is the main cause of death related to this disease that attacks young people and athletes, among others, and whose victims may be asymptomatic without previous diagnosis. The heterogeneous molecular substrate associated with the great phenotype diversity limits the systematic application of genetic laboratory diagnosis to identify malignant mutations. The marked clinical variation and the complexity of determining sudden death mechanisms make it difficult to individualize risk predictors. Even though, there has been a substantial evolution in the understanding of this disease since its initial description, it is still considered not possible task to identify all susceptible patients. The predictors have proven to be useful since the implementation of effective therapeutic measures result in a favorable clinical evolution and prognosis.
No potential conflict of interest relevant to this article was reported.
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Mailing Address: Beatriz Piva e Mattos Rua Ramiro Barcelos, 2350 - S/2060 90035-903 – Porto Alegre, RS Brazil E-mail:
Received on 06/09/05
Accepted on 09/30/05
Considerando o elevado valor preditivo negativo dos fatores de risco, o subgrupo considerado menos suscetível à morte súbita é formado pelos indivíduos adultos, assintomáticos ou com sintomas de grau leve, em classe funcional NYHA I/II, que apresentam ausência de história familiar compatível, síncope, taquicardia ventricular não-sustentada no Holter e resposta anormal da pressão arterial ao exercício e exibem gradiente pressórico
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