O tratamento de ICD representa um desafio até mesmo para o médico experiente. Os avanços alcançados nas pesquisas propiciaram novas opções de tratamento que estão ajudando a mudar paradigmas. As evidências indicam que novos fármacos como a levosimendana e nesiritida representarão importantes alternativas ou complementos ao tratamento com medicamentos inotrópicos tradicionais, como a dobutamina. O médico responsável pelo tratamento desses pacientes deve aprender a usar as melhores evidências disponíveis para individualizar o tratamento com segurança e eficácia.
Tratamento atual da insuficiência cardíaca descompensada
IHospital Espanhol – Serviço de Cardiologia
IIHospital Universitário de Zürich – Grupo Diretivo de Tratamento Farmacológico Salvador, BA, Brasil - Zürich, Suíça
O tratamento de ICD representa um desafio até mesmo para o médico experiente. Os avanços alcançados nas pesquisas propiciaram novas opções de tratamento que estão ajudando a mudar paradigmas. As evidências indicam que novos fármacos como a levosimendana e nesiritida representarão importantes alternativas ou complementos ao tratamento com medicamentos inotrópicos tradicionais, como a dobutamina. O médico responsável pelo tratamento desses pacientes deve aprender a usar as melhores evidências disponíveis para individualizar o tratamento com segurança e eficácia.
A insuficiência cardíaca descompensada (ICD) é uma das principais causas de internações hospitalares em todo o mundo, sendo responsável por grande parte dos gastos com saúde pública1. Dados epidemiológicos indicam que a incidência de insuficiência cardíaca (IC) está aumentando progressivamente, sobretudo em idosos.
ICD é uma síndrome clínica que requer mais investimentos em recursos físicos e humanos. Além disso, as novas opções de tratamento devem ter como objetivo melhorar a qualidade de vida, reduzir o tempo de internação e aumentar a sobrevida dos pacientes.
Até recentemente, havia poucos estudos sobre ICD, e essa síndrome clínica não estava claramente caracterizada. Um dos primeiros documentos a enfocar essa entidade foi a I Diretriz Latino-Americana para Insuficiência Cardíaca Descompensada3. Neste documento, ICD é definida como uma síndrome clínica na qual anomalias cardíacas estruturais ou funcionais fazem com que o coração seja incapaz de ejetar e/ou acomodar o sangue dentro de valores pressóricos fisiológicos, causando, assim, limitação funcional e exigindo intervenção terapêutica imediata. Essa definição ampla abrange três pontos principais: uma explicação fisiopatológica, um quadro clínico de apresentação e a necessidade de intervenção terapêutica em caráter de urgência.
A ICD pode ser dividida em três categorias: 1) insuficiência cardíaca aguda (sem diagnóstico prévio): corresponde ao quadro em que a síndrome clínica de insuficiência cardíaca ocorre em portadores de IC sem sinais e sintomas prévios de IC. 2) Insuficiência cardíaca crônica agudizada (exacerbação aguda de um quadro crônico): corresponde ao quadro clínico em que ocorre exacerbação aguda ou gradual dos sinais e sintomas de IC, em repouso, em pacientes com diagnóstico prévio de IC, exigindo terapia adicional imediata. 3) Insuficiência cardíaca crônica refratária (baixo débito cardíaco crônico e/ou vários graus de congestão): corresponde ao quadro clínico em que pacientes com diagnóstico prévio de IC apresentam baixo débito cardíaco e/ou congestão sistêmica e/ou limitação funcional persistente refratária ao melhor tratamento medicamentoso possível.
Duas importantes apresentações clínicas também precisam ser definidas, uma vez que merecem atenção especial: 1) edema agudo de pulmão: caracterizado por rápido aumento da pressão capilar pulmonar, levando a um aumento de líquido nos espaços intersticiais e alveolares dos pulmões, causando dispnéia intensa e repentina em repouso. 2) Choque cardiogênico: caracterizado por grave hipotensão arterial (pressão sistólica < 90 mmHg ou 30% abaixo dos níveis basais) durante pelo menos 30 minutos, com sinais de hipoperfusão tecidual e disfunção orgânica (taquicardia, palidez, extremidades frias, confusão mental, oligúria e acidose metabólica) de fundo cardíaco.
Muitos estudos internacionais tentaram identificar os fatores associados a internações hospitalares por ICD. Em aproximadamente 30% dos casos, entretanto, não é possível identificar as razões das descompensações4. As causas mais comuns de descompensação estão relacionadas na
O primeiro passo na abordagem de um episódio de descompensação consiste em decidir se o paciente precisa ser internado ou se pode ser tratado no pronto-socorro. Os principais motivos para internação de insuficiência cardíaca aguda descompensada (ICAD) se enquadram em três categorias: 1) hospitalização imediata, quando há risco de vida iminente; 2) hospitalização em caráter de urgência: quando não há risco de vida iminente, mas esse risco pode surgir se não forem realizadas intervenções urgentes; 3) opcional: a necessidade de internação depende da interação das variáveis clínicas e laboratoriais, bem como do prognóstico do paciente:
Os critérios para internação hospitalar estão relacionados na
O tratamento de IC crônica está bem estabelecido em diretrizes nacionais e internacionais, com base em evidências provenientes de diversos estudos clínicos randomizados5-7. No caso de ICD, existem pouquíssimos dados de ensaios clínicos. Recentemente, diretrizes internacionais foram publicadas, esclarecendo alguns pontos nessa área3,8.
O principal objetivo do tratamento da insuficiência cardíaca descompensada deve ser promover uma rápida melhora dos sintomas, sem agravar a função renal. No paciente com descompensação aguda, não há razão para limitar as intervenções àquelas que possam ter um efeito positivo sobre a mortalidade no médio ou longo prazo. Em contrapartida, mortalidade e segurança a curto prazo constituem questões importantes na ICD. Portanto, qualquer intervenção nova deve melhorar os sintomas e ser no mínimo neutra com relação ao prognóstico, comparada com as opções de tratamento existentes atualmente9.
O tratamento da ICD deve ser voltado para três importantes objetivos:
O primeiro objetivo é melhorar a oxigenação tecidual. Todos os pacientes devem receber oxigênio, para atingir saturação de oxigênio superior a 95%. O papel da pressão positiva contínua das vias aéreas (CPAP) e de outras formas de ventilação não-invasiva está consagrado no tratamento de edema pulmonar10, e devem ser instituídas em todos os pacientes que não respondem à oxigenação com máscara. Entubação endotraqueal e ventilação mecânica não devem ser postergadas até que o paciente se torne resistente ao tratamento, pois algumas vezes pode ser tarde demais.
O segundo objetivo consiste em melhorar a hemodinâmica e a perfusão tecidual. Em muitos pacientes com episódios graves de ICD, é difícil identificar clinicamente a presença de hipoperfusão tecidual. Baixo débito cardíaco não-identificadado pode causar lesão de órgão-alvo e agravar o quadro de insuficiência cardíaca, piorando o prognóstico. Em particular, a administração concomitante de diuréticos em um paciente com baixo débito cardíaco pode diminuir ainda mais o débito efetivo, levando a uma espiral de deterioração progressiva. A estabilização hemodinâmica pode ser obtida por meio da administração intravenosa de vasodilatadores, agentes inotrópicos ou ambos. Alguns pacientes precisarão de assistência hemodinâmica com dispositivos de suporte circulatório11.
O terceiro objetivo é reduzir a sobrecarga hídrica por meio de diuréticos e agentes inotrópicos intravenosos, para aumentar a perfusão renal.
Existem vários tipos de intervenção que devem ser iniciadas em pacientes com ICD (
Todos os pacientes devem fazer uso de dieta hipossódica. No caso de pacientes com resistência a diuréticos, a ingestão de água deve ser restringida ao mínimo tolerado (geralmente 800 a 1.000 ml por dia).
Para o paciente com descompensação aguda, o exercício deve ser restrito a fisioterapia. Após estabilização inicial, a atividade física pode ser aumentada progressivamente, permitindo-se que o paciente vá ao banheiro e caminhe pelo quarto. Após a alta hospitalar, deve ser instituído um programa de reabilitação12.
Todos os pacientes com disfunção sistólica devem receber inibidores da ECA, e a dose alvo deve ser a empregada nos ensaios clínicos13,14. Durante episódios de descompensação aguda, a administração de inibidores da ECA não deve ser suspensa, mas a dose inicial deve ser ajustada de acordo com a pressão arterial, função renal e níveis de potássio15. Uma vez que esses parâmetros estejam estabilizados, a dose deve ser aumentada novamente para o máximo tolerado16. É importante salientar que alguns pacientes podem não tolerar inibidores da ECA (hipotensão e disfunção renal) se tiverem sido submetidos a uma diurese excessiva.
Os bloqueadores dos receptores da angiotensina são reservados para pacientes intolerantes aos IECAs. Entretanto, em pacientes descompensados, refratários à terapia convencional, mas que ainda mantêm pressão arterial adequada, a associação rigorosamente monitorada de BRA e inibidor da ECA pode melhorar os sintomas e diminuir o número de reinternações17,18.
Espironolactona ou eplerenona devem fazer parte do tratamento de todos os pacientes com IC avançada, a menos que haja contra-indicação19,20. Durante episódios de descompensação, esses fármacos podem ajudar a aumentar a diurese e reduzir o risco de hipocalemia induzida pela furosemida.
Existem fortes evidências favorecendo o uso de betabloqueadores (BB) em todos os estágios da IC21-23. É cada vez mais comum portadores de IC grave, em tratamento com BB, serem atendidos no pronto-socorro com ICD. Os BBs aprovados para IC sistólica são carvedilol, succinato de metoprolol e bisoprolol. Não devem ser usados outros agentes para esse quadro24.
A questão de se a administração de BB deve ou não ser suspensa durante um episódio de descompensação é objeto de intensa discussão. Análises retrospectivas de ensaios clínicos randomizados indicam que a suspensão ou redução da dose de BB enquanto o paciente está descompensado pode estar associada com maior mortalidade25. Portanto, deve-se envidar todos os esforços no sentido de manter a dose de BB que o paciente estava recebendo ou de reduzir a dose caso seja constatada hipotensão. Em caso de choque cardiogênico ou de pacientes com grave quadro hipotensivo, a administração de BB deve ser suspensa. É preciso lembrar também que muitos pacientes que precisam de medicamento inotrópico estão em tratamento crônico com BB, e não responderão adequadamente aos agonistas b-adrenérgicos26,27.
O papel da digoxina em pacientes com ICD é objeto de controvérsia. É provável que esse medicamento não tenha vez no tratamento agudo, exceto para fibrilação atrial com alta resposta. Após a estabilização clínica, a digoxina pode ser reiniciada, contanto que os níveis séricos estejam normais e os pacientes continuem sintomáticos mesmo com tratamento de IECA, betabloqueadores e diuréticos28.
A maior parte dos fármacos tradicionalmentes utilizados no tratamento intravenoso de ICD foi aprovada com base em seus efeitos hemodinâmicos. Até recentemente, não havia estudos clínicos randomizados com desfechos sólidos (como melhora sintomática, mortalidade, tempo de internação e reinternações) para guiar o tratamento de forma eficaz.
As opções terapêuticas são semelhantes na maior parte do mundo, com exceção de alguns fármacos mais novos. A levosimendana, um agente sensibilizante ao cálcio, é vendida em muitos países da Europa, América Latina e Ásia. O uso de milrinona na América Latina não é tão comum como nos Estados Unidos e em outras partes do mundo. O peptídeo natriurético sintético nesiritida é disponível nos Estados Unidos e alguns países da América Latina. Além disso, a questão do preço dos medicamentos mais novos pode constituir uma grande limitação ao seu uso pelo sistema de saúde de países em desenvolvimento.
Todos os pacientes com indícios de sobrecarga hídrica devem receber diuréticos intravenosos. É preciso estabelecer a dose mínima eficaz para cada paciente. Como a maior parte dos pacientes com IC faz uso crônico de diuréticos orais, espera-se encontrar níveis crescentes de resistência diurética. Nesses casos, a dose deve ser aumentada para permitir um fluxo urinário contínuo e eficaz. Uma forma fácil de iniciar a administração de diuréticos intravenosos consiste em aplicar um "bolus" de metade da dose diária que o paciente estava recebendo nos dias anteriores à internação. A escolha entre infusão contínua ou intermitente deve basear-se na gravidade da congestão e na disponibilidade dos recursos hospitalares29. Um paciente com congestão branda pode ser adequadamente tratado com injeções IV intermitentes, ao passo que um paciente com sobrecarga hídrica significativa deve receber infusão contínua. A combinação de diuréticos com diferentes mecanismos e locais de ação deve ser levada em consideração quando o paciente demonstra menor resposta a um único agente diurético (resistência diurética)30. É preciso reconhecer que, embora os diuréticos melhorem os sintomas e o quadro de congestão, o seu uso pode levar a agravamento da função renal e a distúrbios eletrolíticos potencialmente fatais31,32. A dose deve ser reduzida assim que desaparecem os sinais de hipervolemia.
Terapias com medicamentos vasodilatadores não são muito comuns na prática cotidiana, embora haja uma clara base fisiológica para o seu uso33,34. No entanto, existem algumas limitações a esse tipo de terapia:
a) geralmente o paciente precisa ser internado na UTI para monitoramento da pressão arterial;
b) muitas vezes é necessário usar cateter de artéria pulmonar (CAP) para ajustar a terapia aos parâmetros hemodinâmicos de pacientes gravemente enfermos;
c) a utilização de recursos hospitalares, inclusive custos da UTI, é maior com essa abordagem.
Dados retrospectivos indicam que a inserção de CAP está associada com maior taxa de mortalidade; por esse motivo, determinou-se a suspensão temporária desse procedimento35. O papel do CAP no tratamento de ICD foi esclarecido recentemente em um estudo clínico randomizado. Comparado com o tratamento convencional, baseado em exame físico e alguns critérios não-invasivos, o tratamento guiado por CAP não mostrou qualquer benefício36.
A nitroglicerina é um vasodilatador arterial e venoso que atua aumentando a concentração de GMPc. É útil no tratamento de ICD de etiologia isquêmica, como pacientes pós-infartados37. A dose inicial é de 0,5 µg/Kg/min-1 e pode ser ajustada de acordo com os sintomas e a pressão arterial. A nitroglicerina não deve ser usada em pacientes hipotensos ou com infarto do ventrículo direito38. Não há dados sobre a sua eficácia em desfechos sólidos.
O nitroprussiato de sódio é um vasodilatador mais potente que a nitroglicerina. Os dados sobre a sua segurança e eficácia no tratamento de ICD baseiam-se apenas em desfechos substitutos e praticamente não existem dados sobre melhora da taxa de mortalidade e dos sintomas. É útil em pacientes com hipertensão sistêmica ou pulmonar, insuficiência mitral ou aórtica aguda e, naqueles com evidências objetivas de resistência vascular sistêmica. Deve ser usado com cautela em pacientes com insuficiência renal em virtude do risco de intoxicação por cianeto. A dose inicial é de 0,2 µg/Kg/min-1 e deve ser ajustada a cada cinco minutos39.
A forma sintética do peptídeo natriurético endógeno tipo B tem sido usada nos Estados Unidos nos últimos cinco anos e, recentemente, passou a ser disponibilizada em alguns países da América Latina e Europa. Diversos estudos clínicos de pequeno porte com desfechos substitutos indicam que a nesiritida é provavelmente segura e eficaz em relação a vários parâmetros importantes do tratamento de ICD40-42. No entanto, esse fármaco nunca foi testado em um grande estudo clínico randomizado voltado para desfechos sólidos. Em um pequeno estudo randomizado, a nesiritida foi superior ao placebo em relação à melhora sintomática em três horas, porém semelhante à nitroglicerina; a pressão capilar pulmonar diminuiu mais significativamente com nesiritida do que com nitroglicerina, à custa de hipotensão mais prolongada43. Há pouco tempo surgiram dúvidas quanto à sua segurança. Dados retrospectivos indicam possíveis efeitos adversos da nesiritida sobre a função renal e a mortalidade44,45. Anunciou-se recentemente que, em 2007, será iniciado um estudo clínico randomizado e controlado sobre mortalidade com esse fármaco46. A nesiritida é um agente novo promissor, mas o seu perfil de segurança precisa ser mais bem demonstrado antes do seu emprego ser disseminado amplamente.
Os fármacos vasoativos mais encontrados na maior parte do mundo são a dopamina e norepinefrina. São indicados para portadores de ICD com hipotensão sintomática com ou sem choque refratário à correção volêmica. Nesse caso, o tratamento inicial pode consistir de dopamina ou norepinefrina, dependendo da gravidade da hipotensão.
A dopamina pode ser empregada em doses de 2 a 20 µg/kg.min-1, mas suas ações a-adrenérgicas são mais pronunciadas acima de >10 µg/kg.min-1 47. Ela também tem efeitos b-adrenérgicos, que ocorrem à custa de um aumento no influxo de cálcio para o citoplasma. A dopamina está associada a aumento da freqüência cardíaca, do consumo de oxigênio pelo miocárdio, de isquemia miocárdica e de arritmias ventriculares48. Existem controvérsias em relação aos seus efeitos vasodilatadores renais, que justificariam o uso de baixas doses de dopamina em portadores de ICD com disfunção renal. As evidências indicam que esse efeito não existe e, conseqüentemente, essa prática deve ser abandonada49.
A norepinefrina tem alta afinidade pelos receptores a-adrenérgicos e afinidade moderada pelos receptores b7?-adrenérgicos, causando maior vasoconstrição, aumento da freqüência cardíaca, maior inotropismo e maior captação de oxigênio miocárdico. A vasoconstrição induzida pela norepinefrina pode acarretar redução na perfusão tecidual periférica ou até mesmo déficits microcirculatórios. Existem evidências de que as catecolaminas podem induzir uma resposta inflamatória sistêmica. Em vista desses efeitos potencialmente negativos, a norepinefrina só deve ser usada no tratamento de choque cardiogênico refratário a outras medidas de suporte circulatório, inclusive restauração da volemia e uso de medicamentros inotrópicos50. Na ICD, deve ser associada com outros agentes inotrópicos.
Para pacientes com síndromes de baixo débito cardíaco, os agentes inotrópicos são os mais usados51. Muitos portadores de ICD podem sofrer de baixo débito cardíaco, com hipoperfusão tecidual não-detectada52. Esse quadro é mais comum em pacientes com ICD crônica do que com ICD aguda e talvez seja resultado de uma adaptação crônica ao baixo débito com ativação de mecanismos compensatórios que dificultam a identificação. As conseqüências desse estado de baixo débito "adaptado" costumam ser devastadoras para o organismo, inclusive com piora da função renal e hepática e aumento da ativação pró-inflamatória devido à hipoperfusão mesentérica e periférica.
A maior parte dos agentes inotrópicos aumenta os níveis intracelulares de cálcio53. Por esse motivo, geralmente são associados a efeitos colaterais significativos, como maior consumo de oxigênio miocárdico, arritmias e maior mortalidade a longo prazo54,55. A disponibilidade de novos agentes inotrópicos exige uma reconsideração do seu papel no tratamento de ICD56.
Embora muitos dados apontem para a existência de possíveis efeitos adversos sobre a mortalidade, a dobutamina ainda é o agente inotrópico mais usado. Algumas das possíveis razões para o uso disseminado de um agente com perfil de segurança questionável são: 1) Eficácia hemodinâmica com aumento do débito cardíaco dose-dependente, embora não existam dados que correlacionem melhora hemodinâmica e desfechos sólidos (mortalidade, reinternações hospitalares)57; 2) Os médicos ficam tentados a adotar uma estratégia que garante uma rápida obtenção de "parâmetros hemodinâmicos ideais", sem levar em consideração o fato de que essa estratégia não está associada com melhora de nenhum tipo de desfecho sólido, clinicalmente relevante58; 3) Uma posologia cômoda, com doses facilmente ajustáveis que não causam hipotensão, passa uma sensação de segurança ao médico e à equipe de enfermagem. Todos esses aspectos não parecem suficientes para justificar o uso disseminado de uma estratégia que só traz benefícios a curtíssimo prazo, mas com possíveis efeitos adversos a longo prazo59,60. Como mencionado anteriormente, a administração de dobutamina a pacientes em tratamento com BB representa uma opção equivocada26,27.
Por essa razão, acreditamos que a dobutamina deva ser reservada ao tratamento de ICD com hipotensão ou a pacientes com choque cardiogênico. Esse fármaco freqüentemente precisa ser associado a um agente vasoativo (dopamina ou norepinefrina). Assim que o paciente estiver estabilizado, a dose de dobutamina deverá ser reduzida lentamente. A dose inicial é de 5 µ7g/kg.min-1, podendo ser aumentada para 20 µg/kg.min-1. Os principais efeitos colaterais da dobutamina são taquicardia, arritmias ventriculares e atriais e isquemia miocárdica.
A milrinona é um inibidor da fosfodiesterase com propriedades inotrópicas e vasodilatadoras (inodilatador). Esse fármaco nunca foi muito popular na América Latina, possivelmente em razão do preço e de dados recentes que indicam possíveis efeitos adversos sobre a mortalidade61,62. A milrinona parece útil em portadores de ICD com hipertensão pulmonar e pacientes previamente tratados com betabloqueadores63. Em virtude de seus efeitos vasodilatadores, não deve ser usada em pacientes hipotensos. As doses usuais oscilam entre 12,5 e 25 µ7g/kg.min-1, com ou sem doses em bolus.
A levosimendana é um novo agente que exerce efeito inotrópico ao aumentar a sensibilidade da troponina C ao cálcio64. Esse fármaco tem também propriedades vasodilatadoras, devido à ativação dos canais de potássio dependentes do ATP na parede arterial. Seus mecanismos de ação podem melhorar as condições clínicas e hemodinâmicas a custos metabólicos e celulares modestos65,66. A levosimendana aumenta a contratilidade miocárdica a um nível comparável ao de outros agonistas b-adrenérgicos e inibidores da fosfodiesterase, e seus efeitos duradouros podem trazer algumas vantagens no tratamento inicial após a hospitalização67.
Estudos clínicos randomizados indicaram que a levosimendana é segura e eficaz em diversas etiologias de ICD, principalmente em pacientes que já tomam betabloqueadores68-70. Seus principais efeitos colaterais estão relacionados aos seus efeitos vasodilatadoes, particularmente hipotensão. É interessante observar, entretanto, que em muitos estudos publicados, a incidência de hipotensão foi comparável à da dobutamina68.
Dois grandes estudos clínicos randomizados realizados com a levosimendana para tratamento de ICD foram apresentados recentemente e merecem considerações especiais. O estudo REVIVE71 comparou levosimendana com placebo em pacientes considerados refratários ao tratamento inicial com diuréticos intravenosos. A porcentagem de pacientes que atingiram o desfecho primário de melhora sintomática durante a internação foi 33% maior no grupo de levosimendana do que no grupo de placebo. De forma semelhante, uma porcentagem 29% inferior de pacientes piorou no mesmo período. Os níveis de peptídeo natriurético tipo B diminuíram significativamente mais no grupo levosimendana e o tempo de internação hospitalar desses pacientes foi quase duas vezes mais curto. Em contrapartida, episódios de hipotensão, bem como de arritmias ventriculares e atriais foram mais freqüentes no grupo levosimendana. Observou-se uma tendência para maior número de mortes, porém sem significância estatística. Esses dados devem ser analisados levando-se em consideração o bolus inicial e as altas doses de manutenção empregadas nesse estudo, diferentemente do que ocorre na prática clínica. Além disso, a levosimendana foi usada junto com outros vasodilatadores e inibidores da fosfodiesterase após intensa diurese, o que pode ter feito com que a hipovolemia e vasodilatação maciça passassem despercebidas. O outro estudo, o SURVIVE72, comparou a levosimendana com dobutamina em pacientes considerados candidatos a suporte inotrópico. O desfecho primário de mortalidade em 180 dias não foi alcançado, mas houve uma tendência para menor taxa de mortalidade hospitalar. Reiterando, é preciso levar em consideração a baixa dose de dobutamina empregada nesse estudo (6 µ7g/kg.min-1) e a alta dose de manutenção da levosimendana (0,2 µ7g/kg.min-1), o que contrasta com as doses de levosimendana empregadas em países com experiência diária com esse fármaco. Nos dois estudos, não foi efetuado monitoramento hemodinâmico, apesar da inclusão de pacientes gravemente enfermos, o que não reflete a prática clínica no "mundo real", onde o composto foi aprovado e tem sido usado clinicamente.
As evidências acumuladas sobre a levosimendana indicam que sua dose de manutenção deve ser reduzida para 0,1 µ7g/kg.min-1 e que deve ser evitada em pacientes hipotensos. A dose de ataque também deve ser reduzida para 6 a 12 µ7g/kg, infundida durante 10 minutos, restringida a pacientes com pressão sistólica acima de 110 mmHg e que precisam apresentar uma resposta imediata. É necessário que sejam realizados outros estudos para validar essa prática.
A eficácia e segurança de todos os agentes comercializados dependem da dose, ou seja, doses maiores produzem melhoras mais acentuadas no débito cardíaco, mas podem causar mais arritmias e outros efeitos colaterais. A combinação de diferentes agentes inotrópicos pode potencializar os efeitos hemodinâmicos benéficos, mas causa também toxicidade sinérgica. Isso se aplica particularmente à associação de dobutamina e milrinona, agentes que aumentam a concentração de cálcio intracelular. A associação de dobutamina e levosimendana, porém, parece mais atraente, pois permite a redução das doses de dobutamina73.
O fluxograma apresentado na
Pacientes que se apresentam com extremidades quentes e congestão pulmonar ou sistêmica, mas sem hipotensão, são tratados inicialmente com diuréticos intravenosos e otimização da terapia oral. O uso de vasodilatadores intravenosos ou levosimendana é opcional. Se a resposta ao tratamento inicial for considerada insuficiente após um período de 24 a 48 horas (piora da função renal, congestão persistente e dispnéia), a levosimendana, se estiver disponível e ainda não tiver sido usada, deve ser a opção seguinte.
Em pacientes com extremidades frias, com ou sem hipotensão, primeiro é preciso verificar a condição volêmica. Se a presença de congestão não for óbvia, deve-se verificar a existência de hipovolemia e a necessidade de reposição volêmica. No caso de pacientes com congestão sistêmica ou pulmonar, sem hipotensão, a melhor opção parece ser a levosimendana ou um vasodilatador intravenoso. Entretanto, se houver hipotensão, a opção inicial deve recair sobre uma combinação de dobutamina com dopamina ou norepinefrina. Após a estabilização inicial, a levosimendana pode ser adicionada para retirada gradual da dobutamina. Em pacientes que já estão recebendo dobutamina, costumamos iniciar a administração de levosimendana com uma dose de 0,05 a 0,1 µg/kg.min-1 e, depois de 6 horas de infusão simultânea, começamos a retirada gradual da dobutamina, de modo que, depois de 24 horas, ela possa ser suspensa. Se ocorrer hipotensão, a velocidade de infusão pode ser reduzida ou então, como preferimos, a dose de dopamina ou norepinefrina pode ser acrescentada ou aumentada.
No caso de pacientes que estão em tratamento oral crônico com betabloqueador e precisam de terapia inotrópica, a opção deve recair sobre a levosimendana ou milrinona (porque seus mecanismos de ação são pós-receptores e, portanto, não são atenuados pelos bloqueadores). Os custos hospitalares da levosimendana são semelhantes aos da dobutamina, apesar de ser um medicamento mais caro, o que indica que o preço do medicamento não deve ser o único fator a pesar na escolha do agente utilizado74,75.
- F. Vilas-Boas participa do Conselho Científico Internacional e tem recebido honorários por palestras para a Abbott; participa também de reuniões de Conselho Científico da Janssen-Cilag América Latina;
- F. Follath tem participado do Conselho Científico e recebido honorário para palestras do Laboratório Abbott.
Fábio Vilas-Boas Hospital Espanhol – Serviço de Cardiologia Av. Sete de Setembro, 2152/2002 40080-002 - Salvador – BA Email:
Recebido em 07/08/06
Aceito em 30/08/06
Treatment of DHF is a challenge even for the experienced physician. Advances in research have brought new treatment options that are helping change paradigms. The available evidence suggests that new drugs like levosimendan and nesiritide will assume relevant positions as alternatives or complements to treatment with traditional inotropic drugs like dobutamine. The physician responsible for treating these patients should learn how to use the best available evidence, in order to tailor treatment with safety and efficacy.
Current insights into the modern treatment of decompensated heart failure
IHospital Espanhol – Cardiology Division
IIUniversity Hospital Zürich - Steering Group Drug Therapy, Salvador, BA, Brazil – Zürich, Switzerland
Treatment of DHF is a challenge even for the experienced physician. Advances in research have brought new treatment options that are helping change paradigms. The available evidence suggests that new drugs like levosimendan and nesiritide will assume relevant positions as alternatives or complements to treatment with traditional inotropic drugs like dobutamine. The physician responsible for treating these patients should learn how to use the best available evidence, in order to tailor treatment with safety and efficacy.
Decompensated heart failure (DHF) is one of the main causes of hospital admissions anywhere in the world and is responsible for a significant amount of public health expenditures1. Epidemiological data indicate that heart failure (HF) incidence is increasing progressively, particularly in the elderly2.
DHF is a clinical syndrome that more investments in human and physical resources must be done. Also, new treatment options should be directed to improving quality of life, decreasing the length of stay of hospitalized patients and increasing survival.
The clinical syndrome of DHF, until recently, has been poorly studied and not clearly characterized. One of the very first documents to focus on this entity was the Ist Latin American Guidelines on Decompensated Heart Failure3. DHF is generally defined as a clinical syndrome in which a structural or functional heart abnormality leads to the incapacity of the heart to eject and/or accommodate blood within physiologic pressure values, thus causing functional limitation and requiring immediate therapeutic intervention. This broad definition encompasses three major points: a pathophysiological explanation, a clinical picture presentation and the need for urgent therapeutic intervention.
DHF can be divided in three categories:
1) Acute HF (without a previous diagnosis): Corresponds to the clinical situation in which the clinical syndrome of heart failure occurs HF in patients with no previous signs and symptoms of heart failure.
2) Chronic DHF (acute exacerbation of a chronic condition): corresponds to the clinical situation in which there is acute or gradual exacerbation of signs and symptoms of HF in patients at rest with a previous diagnosis of HF that require additional and immediate therapy.
3) Refractory chronic HF (chronic low output or/ and various degrees of congestion): corresponds to the clinical situation in which patients with a previously diagnosed HF present low output and/or systemic congestion and/ or persistent functional limitation refractory to the best possible drug treatment
Two major clinical presentations need also be defined, since they deserve special attention:
1) Pulmonary edema: corresponds to the clinical situation in which there is a rapid increase in the pulmonary capillary pressure leading to an increase of fluid in the interstitial and alveolar pulmonary spaces causing sudden and intense dyspnea at rest.
2) Cardiogenic shock: characterized by severe arterial hypotension (systolic pressure <90 mmHg or 30% below baseline levels) for a minimum period of 30 minutes, with signs of tissue hypoperfusion and organic dysfunction (tachycardia, paleness, cold extremities, mental confusion, oliguria and metabolic acidosis), due to a cardiac cause.
Many international studies have tried to identify the factors associated with hospital admissions for DHF. In approximately 30% of the cases, however, it is not possible to identify the reasons for clinical decompensations4. The most common reasons for decompensation are listed in
The first step is to decide whether the patient needs to be admitted, or if he can be managed in the emergency room. The main reasons to admit a patient with ADHF can be divided into 3 categories:
1) Immediate hospitalization, representing situations in which there is immediate risk of death;
2) Urgent hospitalization: when there is no immediate risk of death, but the patient can evolve into that if urgent interventions are not taken.
3) Optional: the need for admission depends on the interaction of clinical and laboratorial variables, together with the patient prognosis.
The criteria for hospitalization are listed in
Treatment of chronic HF is well established in national and international guidelines, based on evidence derived from multiple randomized clinical trials5-7. For DHF, data from clinical trials is scarce. Recently, international guidelines have been published and have brought some light in this area3,8.
Treatment targets for decompensated heart failure should be mainly directed to rapid improvement of symptoms without worsening renal function. In the acutely decompensated patient, there is no reason to limit interventions to those that may have a positive effect on middle or long term mortality. In contrast, short term mortality and safety are the main issues in DHF. Thus, any intervention should improve symptoms and be at least neutral regarding prognosis compared with current treatment options9.
Treatment of DHF should be targeted to three major goals:
The first goal is to improve tissue oxygenation. Oxygen should be given to all patients in order to achieve oxygen saturation higher than 95%. The role of continuous positive airway pressure and other forms of non-invasive ventilation is well established in the management of pulmonary edema10. They should be instituted in all patients that fail to respond to oxygen by mask. Endotracheal intubation and mechanical ventilation shouldn’t be delayed until the patient becomes unresponsive, since some times it may be too late.
The second goal is to improve hemodynamics and tissue perfusion. In many patients with severe episodes of DHF, peripheral hypoperfusion is not easily identified clinically. Unrecognized low cardiac output states can lead to end organ damage and further worsening of heart failure and impair prognosis. In particular, concomitant diuretic administration in a low cardiac output state can further decrease the effective output, leading to a spiral of progressive deterioration. Hemodynamic stabilization can be achieved by the administration of intravenous vasodilators, inotropic agents or a combination of both. Some patients will need hemodynamic support with circulatory assist devices11.
The third goal is to decrease volume overload, which can be achieved with intravenous diuretics, and inotropic agents to increase renal perfusion.
There are several interventions that should be initiated in DHF patients (
Low-sodium diet should be instituted to all patients. For those patients with diuretic resistance, water intake should be restricted to the minimum tolerated (usually 800 - 1,000 ml per day).
For the acute decompensated patient, exercise should be restricted to physiotherapy. After initial stabilization, physical activity can be progressively increased to going to the bathroom and walking around the room. After hospital discharge a rehabilitation program should be instituted12.
ACEIs should be given to all patients with systolic dysfunction and the target dose should be those of clinical trials13,14. During episodes of acute decompensation, ACEI should not be discontinued, but the doses initially adjusted according to blood pressure, renal function and potassium levels15. After stabilization of these parameters, they should be re-up-titrated to the maximum tolerated doses16. It’s important to recognize that some patients may not tolerate ACEIs (hypotension and renal dysfunction) if they were over-diuresed.
ARBs are often reserved for those patients with ACEIs intolerance. However, in decompensated patients that are refractory to standard therapy, and that still have an adequate blood pressure, a closely monitored association of an ARB on top of ACEIs can improve symptoms and decrease the number of re-hospitalizations17,18.
Spironolactone or eplerenone should be part of the treatment of all patients with advanced HF, unless contraindicated19,20. During episodes of decompensation their use can help improve diuresis and diminish the risk of furosemide induced hypokalemia.
There is solid evidence for the use of betablockers (BB) in all stages of HF21-23. It has become increasingly common to see patients with severe HF under BB present to emergency rooms with DHF. Carvedilol, metoprolol succinate or bisoprolol are the BB approved for systolic HF. Other agents should not be used for HF24.
Whether or not we should discontinue BB during an episode of decompensation is a matter of intense debate. Retrospective analyses of randomized clinical trials suggest that the discontinuation or dose reduction of BB while the patient is decompensated may be associated with increased mortality25. Therefore, every effort should be made in order to keep the patient on his previous dose of BB, or reduce the dose if hypotension is present. In cardiogenic shock or in patients with severe hypotension, BB should be interrupted. One must also remember that many patients needing an inotrope are on chronic BB treatment, and they will not adequately respond to beta -agonists26,27.
The role of digoxin in the DHF patient is a matter of controversy. It probably has no place in the acute treatment, except for rapid atrial fibrillation. After clinical stabilization it can be re-started, provided that serum levels are normal and if patients remain symptomatic under ACEI, betablockers and diuretics28.
Most of the traditional drugs used in the intravenous treatment of DHF were approved based on hemodynamic effects. Until recently there was a lack of randomized clinical trials with hard endpoints (such as symptomatic improvement, mortality, length of hospital stay and hospital readmissions) to effectively guide therapy in this area.
Therapeutic options are similar in most parts of the world, except for some newer drugs. The calcium sensitizing agent levosimendan is available in many countries in Europe, Latin America and Asia. The use of milrinone in Latin America is not as common as in USA and other parts of the world. The synthetic natriuretic peptide nesiritide is available in the USA and selected countries in Latin America. Furthermore, the issue of pricing of newer drugs may be a major limitation in their application in the health system of developing countries.
Intravenous diuretics should be administered to all patients with evidence of fluid overload. The minimum effective dose should be looked for an individual patient. Since most patients with HF are on chronic oral diuretics, it’s expected to find increasing levels of diuretic resistance. In such cases, the dose should be up-titrated in order to provide continuous and effective urinary output. An easy way to start IV diuretics is to give a bolus of half the daily dose that the patient was receiving in the preceding days before admission. The issue of whether to choose a continuous or intermittent infusion should be addressed in light of the severity of congestion and the availability of hospital resources29. A patient with mild congestion can be adequately managed with intermittent I.V. injections, whereas an extremely fluid overloaded patient is better managed with continuous infusion. Association of diuretics with different mechanisms and sites of action should be considered when the patient shows decreased response to a single diuretic agent (diuretic resistance)30. It must be recognized that, even though diuretics are effective in improving symptoms and treating congestion, their use can lead to worsening renal function, and life-threatening electrolyte disturbances31,32. Dose reduction is necessary as soon as the signs of hypervolemia disappear.
Vasodilator based therapies have not been very common in everyday practice despite a clear physiological rational for their use33,34. However, there are some limitations to this kind of therapy:
a) ICU admission is usually required to monitor blood pressure.
b) Pulmonary artery catheter (PAC) is often needed to tailor therapy to hemodynamic parameters in severely ill patients.
c) Hospital resource utilization, including ICU costs are higher with this approach.
Retrospective data suggests that PAC insertion is associated with increased mortality and a moratorium has been called for this procedure35. Recently, the role of PAC in the management of DHF was clarified in a randomized clinical trial. When compared with usual treatment, based on physical exam, and a few non-invasive criteria, PAC guided treatment failed to show any benefit36.
Nitroglycerine is an arterial and venous vasodilator that acts through increasing cGMP. It’s useful in the management of DHF of ischemic etiology, such as post-MI patients37. The initial dose is 0.5 µg/Kg/min-1 and it can be titrated according to symptoms and blood pressure. It should not be used in hypotensive patients or in right ventricle infarction38. There are no data on its efficacy in hard endpoints.
Sodium nitroprusside is a more potent vasodilator than nitroglycerine. The data on its safety and efficacy in the management of DHF is based only on surrogate endpoints, and there are virtually no data on mortality and symptoms improvement. It’s useful in patients with systemic or pulmonary hypertension, acute mitral or aortic insufficiency and in those with objective evidence of high systemic vascular resistance. It should be used with caution in patients with renal failure due to the risk of cyanide poisoning. The initial dose is 0.2µg/Kg/min-1 and should be titrated every five minutes39.
The synthetic form of endogenous B-type natriuretic peptide has been used in the USA in the last five years and, recently, has become available in selected countries in Latin America and Europe. Many small clinical trials with surrogate endpoints indicate that nesiritide is probably safe and effective in many important parameters of HF treatment40,41,42. However, it has never been tested in a large randomized clinical trial, targeted to hard endpoints. In a small randomized trial, nesiritide was superior to placebo for symptomatic improvement at three hours, but similar to nitroglycerine; pulmonary wedge pressure decreased more significantly with nesiritide than with nitroglycerin, at the cost of more prolonged hypotension43. Recently, questions regarding its safety have been raised. Retrospective data suggest potential adverse effects on renal function and mortality44,45. A randomized controlled mortality clinical trial was recently announced to be started in 200746. Nesiritide remains a promising new agent, but its safety profile must be better demonstrated before widespread application.
Vasoactive drugs that are available in most places of the world are dopamine and norepinephrine. They’re indicated in DHF in patients with symptomatic hypotension with or without shock, refractory to volume correction. In this scenario, the initial treatment can be made with dopamine or norepinephrine, depending on the severity of hypotension.
Dopamine has been used in doses that vary between 2 – 20 µg/kg.min-1, but its alpha-adrenergic actions are more pronounced after >10 µg/kg.min-1 47. It also has beta-adrenergic effects that occur at the cost of an increased calcium influx to the cytoplasm. Dopamine is associated with increased heart rate, myocardial oxygen consumption, myocardial ischemia and ventricular arrhythmias48. There is a controversy regarding its renal vasodilator effects that would justify the use of low dose dopamine in DHF with renal dysfunction. The available evidence indicates that this effect doesn’t exist and, consequently this practice should be abandoned49.
Norepinephrine has high affinity for the alpha-adrenergic and moderate for the beta-adrenergic receptors, resulting in increased vasoconstriction, increased heart rate, increased inotropism and increased myocardial oxygen uptake. The vasoconstriction induced by norepinephrine can lead into decrease in tissue perfusion of the periphery, or even to microcirculatory deficits. There is evidence that cathecolamines can induce systemic inflammatory response. Due to these potentially negative effects, norepinephrine should be used only in the management of cardiogenic shock, refractory to other measures of circulatory support, including restoration of volemia, and the use of inotropes50. In DHF, it should usually be associated with other inotropic agents.
For those patients with low cardiac output syndromes, inotropic agents belong to the most commonly used drugs51. Many patients with DHF may suffer from low cardiac output with unrecognized tissue hypoperfusion52. This situation is more common in chronic DHF than in new acute DHF patients. This could be due to a state of chronic adaptation to low output with activation of compensatory mechanisms that make identification more difficult. The consequences of this state of "adapted" low output are often devastating to the organism, including worsening renal and liver function and more pro-inflammatory activation due to mesenteric and peripheral hypoperfusion.
Most inotropic agents increase intracellular calcium levels53. For this reason, they are commonly associated with significant side effects, such as increased myocardial oxygen consumption, arrhythmias and increased long term mortality54,55. The availability of new inotropic agents demands a reconsideration of its role in the management of DHF56.
Even though many data point to potential adverse effects on mortality, dobutamine continues to be the most common inotropic agent used. Possible reasons for the widespread use of an agent with a questionable safety profile may be: 1) hemodynamic efficacy with dose dependent increases of cardiac output, even though there are no data correlating hemodynamic improvements and hard endpoints (mortality, hospital readmissions)57; 2) physicians are tempted to adopt a strategy that guaranties a rapid achievement of "optimal hemodynamic parameters", without considering the fact that this strategy is not associated with improvement in any type of solid clinical endpoints58; 3) comfortable posology with an easily adjustable dosage that doesn’t cause hypotension, gives a sense of safety to the medical and nursing staff. All these aspects don’t seem enough to justify the widespread use of a strategy that brings benefits only in the very short term, but with potential adverse effects in the long term59,60. As already stated, in patients on BB being admitted to emergency rooms the use of dobutamine is the wrong choice26, 27.
For these reasons, we believe that dobutamine should be reserved for the treatment of DHF with hypotension, or those in cardiogenic shock. It frequently needs to be associated with a vasoactive agent (dopamine or norepinephrine). As soon as the patient is stabilized, dobutamine should be slowly down-titrated. The initial dose is 5 µg/kg.min-1 and it can be up-titrated to 20 µg/kg.min-1. The main side effect is tachycardia, ventricular and atrial arrhythmias and myocardial ischemia.
Milrinone is a phosphodiesterase inhibitor that has both inotropic and vasodilator properties (inodilator). It has never been very popular in Latin-America. A possible reason for this is the cost and recent data indicating potential adverse effects on mortality61,62. Milrinone seems useful in DHF patients with pulmonary hypertension and in those previously treated with beta-blockers63. Due to its vasodilating effects, should not be used in hypotensive patients. The usual doses are 12.5 – 25 µg/kg.min-1, with or without bolus doses.
Levosimendan is a new agent that exerts an inotropic effect through calcium sensitization acting on troponin C64. It also has vasodilating properties due to activation of ATP dependent potassium channels in the arterial wall. Its mechanisms of action have a potential for improving clinical and hemodynamic conditions at modest metabolic and cellular costs65,66. Levosimendan improves myocardial contractility in a comparable level to other beta-agonists and phosphodiesterase inhibitors and its long lasting effects may bring some advantage in the initial management of hospitalization67.
Randomized clinical trials have suggested that levosimendan is safe and effective in a variety of etiologies of DHF, particularly in patients already taking betablockers68-70. The main side effects are related to its vasodilating effects, particularly hypotension. It’s interesting to note, however, that in many published studies, the incidence of hypotension was comparable to that under dobutamine68.
However, two recent large randomized clinical trials of levosimendan in DHF have been recently presented and deserve special considerations. The REVIVE trial71 compared levosimendan against placebo in patients considered refractory to the initial treatment with I.V. diuretics. The primary endpoint of symptomatic improvement over the course of hospitalization was achieved in 33% more levosimendan patients than with placebo. In a similar way, 29% fewer patients worsened over the same time frame. B-type natriuretic peptide levels decreased significantly more with levosimendan and the length of hospital stay was almost two days shorter. In contrast, hypotension episodes were more frequent with levosimendan, and also there was an excess of ventricular and atrial arrhythmias. A trend towards higher number of deaths was observed, which didn’t reach statistical significance. These data should be considered in the light of the initial bolus and high uniform maintenance doses employed in this particular study, which doesn’t resemble what is done in clinical practice. Also, levosimendan was used together with other vasodilators and phosphodiesterase inhibitors after intense diuresis, which may have led to unrecognized hypovolemia and massive vasodilatation. The other trial, SURVIVE72, compared levosimendan against dobutamine in patients considered candidates for inotropic support. The primary endpoint of 180 days mortality wasn’t reached, but there was a trend to lower hospital mortality. Again, one has to consider the low dose of dobutamine employed in this trial (6 µg/kg.min-1) and the high standardized maintenance dose of levosimendan (0.2 µg/kg.min-1), which is different from the use of levosimendan in countries with everyday experience with this drug. In both trials hemodynamic monitoring was not carried out despite the inclusion of severely ill patients, what doesn’t reflect clinical practice in real world, where the compound is approved and has been clinically used.
Taken together, the accumulated evidence on levosimendan suggests that its maintenance doses should be reduced to 0.1 µg/kg.min-1 and that it should be avoided in hypotensive patients. The loading dose should also be reduced to 6-12 µg/kg infused over 10 minutes, restricted to those patients with systolic pressure higher than 110 mmHg and in whom an immediate response is needed. Further trials should be done to validate this practice.
The efficacy and safety of all available agents are dose dependent, i.e., higher doses bring more pronounced improvement in cardiac output, but potentially cause more arrhythmias and other side effects. The combination of different inotropic agents can potentiate the beneficial hemodynamic effects, but also cause synergistic toxicity. This is particularly true for the association of dobutamine-milrinone, agents that increase intracellular calcium. The association of dobutamine with levosimendan, however, seems more attractive, since it allows reducing the doses of dobutamine73.
The flow diagram in
Those patients who present with warm extremities and pulmonary or systemic congestion, without hypotension are treated initially with intravenous diuretics and optimization of oral therapy. The use of intravenous vasodilators or levosimendan is optional. If the response to initial treatment is considered inadequate after 24-48h (worsening of renal function, persistent congestion and dyspnea), levosimendan, if available and not used yet, should be the next option.
Patients with cool extremities, with or without hypotension should have their volume status checked first. If the presence of congestion is not obvious, one should check for hypovolemia and the need for volume administration. For patients with systemic or pulmonary congestion, without hypotension, levosimendan or an intravenous vasodilator seem to be the best choice. However, if hypotension is present, the initial choice should rely on dobutamine associated with dopamine or norepinephrine. After initial stabilization, levosimendan can be added to wean dobutamine. In patients already taking dobutamine, it’s our practice to start levosimendan at 0.05 - 0.1 µg/kg.min-1 and, after 6h of simultaneous infusion, start the weaning process of dobutamine so that, after 24h, it can be discontinued. If hypotension occurs, the infusion rate can be reduced or, as we prefer, to add or increase the dose of dopamine or norepinephrine.
For patients who are on chronic oral treatment with a betablocker, and there is a need for inotropic therapy, levosimendan or milrinone should be the preferred choice (since the mechanisms of action are post-receptor, and then are not attenuated by betablockers). Hospital costs of levosimendan are similar to dobutamine, despite higher costs of the medication, indicating that the acquisition costs alone should not influence which agent should be utilized74,75
- F. Vilas-Boas has been part of Scientific Advisory Boards and received honoraria for lectures for Abbott Laboratories; he has also been member of Scientific Advisory Boards for Janssen-Cilag Latin America.
- F. Follath has been a member of Scientific Advisory Boards and received honoraria for lectures from Abbott.
Mailing Address: Fábio Vilas-Boas Hospital Espanhol – Serviço de Cardiologia Av. Sete de Setembro, 2152/2002 40080-002 - Salvador – BA Email:
Received on 08/07/06
Accepted on 08/30/06