OBJETIVO: Avaliar pacientes assintomáticos com forma crônica da doença de Chagas em relação a prevalência de arritmias ventriculares, disfunção ventricular esquerda e níveis plasmáticos do peptídeo natriurético tipo B (BNP). MÉTODOS: Avaliação clínica, eletrocardiograma (ECG), índice cardiotorácico (ICT), eletrocardiograma dinâmico, ecocardiograma e dosagem BNP foram realizados em 106 pacientes do Ambulatório de Doença de Chagas, distribuídos em três grupos: GI (50-ECG normal), GIIA (31-ECG com alterações características de doença de Chagas) e GIIB (25-ECG com outras alterações). RESULTADOS: Alterações eletrocardiográficas mais prevalentes no GIIA: bloqueio completo do ramo direito, bloqueio divisional ântero-superior esquerdo (35% cada) e áreas inativas (32%), GIIB: alteração da repolarização inferolateral (28%) e sobrecarga ventricular esquerda (24%). Os valores médios do ICT foram semelhantes (p = 0,383). A prevalência de arritmia ventricular foi maior nos grupos GIIA (77%) e GIIB (75%) do que no GI (46%) (p = 0,002). A disfunção ventricular foi mais prevalente no GIIA (52%) e GIIB (32%) do que no GI (14%) (p = 0,001). A disfunção sistólica foi mais prevalente no GIIA (29%) do que no GIIB (20%) e GI (2%) (p < 0,001). A disfunção diastólica foi mais prevalente no GIIA (42%) e no GIIB (28%) do que no GI (12%) (p = 0,005). Os valores médios do peptídeo natriurético tipo B foram, respectivamente, 30 ± 88 pg/ml no GI, 66 ± 194 no GIIA e 24 ± 82 no GIIB (p = 0,121). CONCLUSÃO: Pacientes assintomáticos com forma crônica da doença de Chagas e ECG alterado têm maior prevalência de arritmias e disfunção ventricular esquerda do que pacientes com ECG normal. Os níveis plasmáticos do BNP foram semelhantes entre os grupos.
Avaliação de pacientes assintomáticos com forma crônica da doença de Chagas através da análise do eletrocardiograma dinâmico, ecocardiograma e do peptídeo natriurético tipo B
Hospital de Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade Estadual de Londrina e Instituto do Coração do Hospital das Clínicas da FMUSP - Londrina, PR – São Paulo, SP
A doença de Chagas caracteriza-se pela grande diversidade clínica. O número estimado de indivíduos infectados corresponde a cerca de três milhões, constituindo-se em um dos maiores problemas de saúde pública do país1-3.
Aproximadamente 60% dos indivíduos infectados permanecerão na forma indeterminada (FI); 25% a 35% desenvolverão cardiopatia, dentre eles 10% poderão desenvolver cardiopatia grave. Manifesta-se sob a forma de arritmias e/ou distúrbios de condução, insuficiência cardíaca, acidentes tromboembólicos e morte súbita4,5.
No conhecimento da história natural da doença de Chagas alterações no eletrocardiograma (ECG) precedem o aparecimento de sintomas, anormalidades ao exame físico e na radiografia de tórax6. Como o significado clínico de alterações do ECG em indivíduos assintomáticos ainda não está bem estabelecido, é possível encontrá-los entre aqueles que recém adentraram na clássica fase crônica e apresentam discretas alterações até em indivíduos com alterações eletrocardiográficas mais avançadas7.
Além do ECG e da radiografia de tórax, a utilização da eletrocardiografia dinâmica permitiu melhor conhecimento das arritmias ventriculares, reconhecidas desde os relatos iniciais da forma cardíaca da doença de Chagas. Apesar de sua presença estar associada com maior incidência de morte súbita8, algumas características, como a sua prevalência nas diferentes formas clínicas, a relação com sintomas e disfunção ventricular, ainda não estão bem definidas e diferem de um estudo para outro, na dependência da amostra populacional e da metodologia empregada9.
O ecocardiograma é útil ao trazer a possibilidade de diagnosticar e acompanhar o acometimento cardíaco, principalmente a disfunção ventricular, em especial a disfunção ventricular sistólica, reconhecida como o principal fator prognóstico da miocardiopatia chagásica10,11. A disfunção ventricular diastólica que geralmente precede a disfunção sistólica não tem seu valor prognóstico ainda definido. Métodos recentes, como a utilização da imagem do Doppler tissular quantificando a velocidade de fluxo no miocárdio, têm demonstrado grande valor com maior sensibilidade na detecção de padrões pseudonormais de disfunção diastólica do que a velocidade de fluxo mitral detectada pelo Doppler pulsado12,13.
A dosagem do peptídeo natriurético cerebral ou tipo B (BNP) tem demonstrado utilidade no diagnóstico de disfunções sistólicas e diastólicas do ventrículo esquerdo14,15. O BNP é um peptídeo hormonalmente ativo, secretado pelos ventrículos, e suas concentrações plasmáticas aumentam de acordo com a severidade da insuficiência cardíaca (IC) baseada na classificação da New York Heart Association16. Em pacientes com doença de Chagas, poucos estudos foram realizados avaliando o valor plasmático desse peptídeo17,18.
Nosso objetivo foi avaliar prospectivamente a prevalência de arritmias ventriculares, prevalência de disfunção ventricular esquerda e níveis plasmáticos do BNP em pacientes assintomáticos, com forma crônica da doença de Chagas e ECG alterado, divididos em dois grupos: GIIA (ECG com alterações características) e GIIB (ECG com alterações não características de doença de Chagas) comparados a um grupo de pacientes com doença de Chagas e ECG normal (GI).
Estudo transversal, prospectivo, aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa da instituição, no qual foram avaliados 329 pacientes com infecção pelo Trypanosoma cruzi, confirmada pela positividade sorológica em pelo menos duas entre três técnicas diferentes (hemaglutinação indireta, imunofluorescência indireta e ELISA) atendidos no ambulatório de doença de Chagas no período de abril a novembro de 2002. Todos os pacientes foram submetidos a anamnese e exame físico e selecionados após análise dos critérios de exclusão: 1) idade menor que dezoito e maior que cinqüenta anos; 2) presença de sintomas sugestivos de insuficiência cardíaca19 e/ou arritmia20; 3) hipertensão arterial – definida como história prévia, uso de medicação anti-hipertensiva ou, no momento da inclusão, pressão arterial diastólica (PAD) > 89 e/ou pressão arterial sistólica (PAS) >13921; 4) diabetes mellitus – definida como glicose de jejum
Após análise do eletrocardiograma (ECG) os pacientes foram distribuídos em três grupos: 1) GI – pacientes com ECG normal; 2) GIIA – pacientes com ECG com alterações características (bloqueios atrioventriculares, bloqueio completo do ramo direito e/ou bloqueio divisional ântero-superior esquerdo do feixe de Hiss; áreas inativas; bradicardia sinusal quando acompanhada por extra-sístoles ventriculares ou alterações primárias da repolarização ventricular23); e 3) GIIB – pacientes com alterações não-características de doença de Chagas.
A seguir, foram realizados os seguintes exames; a) radiografia de tórax e cálculo do índice cardiotorácico (ICT) conforme técnica já descrita24; b) eletrocardiograma dinâmico de 24 horas utilizando-se um gravador portátil de dois canais Dynamis 4000 (Cardios Sistemas, São Paulo, Brasil) e análise com programa Premier 4 (Diagnostic Monitoring Software, Nevada, EUA). Foram avaliados a presença e o número de EVS em 24 horas, taquicardia ventricular sustentada (TVS): três ou mais ectopias ventriculares sucessivas com duração igual ou superior a 30 s e não sustentada (TVNS): três ou mais ectopias ventriculares sucessivas com duração menor que 30 s.25; c) ecocardiograma utilizando-se um ecocardiógrafo modelo "Vivid 3" (GE Medical Systems, Milwaukee, EUA), seguindo critérios da Sociedade Americana de Ecocardiografia.
Os parâmetros analisados foram: fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) avaliada pelo método biplano de discos de Simpson, com valor normal igual ou maior que 50%26; contração regional do ventrículo esquerdo, utilizando-se o modelo de dezesseis segmentos preconizado pela Sociedade Americana de Ecocardiografia e classificados como normais ou anormais (hipocinéticos, acinéticos ou discinéticos)27, relação da amplitude da onda E’ (velocidade máxima da movimentação do anel mitral no início da diástole) e amplitude da onda A’ (velocidade máxima da movimentação do anel mitral no final da diástole) (E’/A’) utilizando-se o Doppler tecidual da movimentação do anel mitral medido na parede septal no corte apical quatro câmaras, com valor normal quando maior ou igual a 128. Disfunção ventricular foi considerada na presença de disfunção sistólica e/ou diastólica do ventrículo esquerdo.
Disfunção ventricular sistólica foi definida na presença de disfunção ventricular global e/ou regional. Disfunção ventricular sistólica global foi definida na presença de FEVE menor do que 50%. Disfunção ventricular diastólica foi definida na presença de E’/A’<1, d) BNP: foram colhidas amostras de 5 ml de sangue total e colocado em um tubo contendo ácido etilenodiaminotetraacético (EDTA) como anticoagulante, após centrifugação, o plasma foi obtido e armazenado a temperatura de -20 ºC. A análise quantitativa foi realizada pelo método de imunoensaio de fluorescência-Triage BNP (Biosite, San Diego, EUA) após a amostra de plasma estar em temperatura ambiente e homogeneizada.
As análises estatísticas foram realizadas utilizando-se os programas Epi Info 6 – versão 6.04 e SAS – Statistical Analysis System versão 6.11. As variáveis contínuas foram expressas pela média e desvio-padrão (DP). As variáveis categóricas através de freqüências absolutas e relativas. Para se testar a homogeneidade dos grupos em relação às proporções foi utilizado o teste qui-quadrado ou o teste exato de Fisher. Para a análise da hipótese de igualdade entre três grupos utilizou-se a Análise de variância a um fator, com as comparações múltiplas através de Bonferroni. Quando a suposição de normalidade dos dados foi rejeitada foi utilizado o teste não-paramétrico de Kruskal-Wallis, com as comparações múltiplas através de Dunn. O nível de significância utilizado para os testes foi de 5%.
Na
As alterações no ECG mais freqüentes encontradas no grupo GIIA foram o bloqueio de ramo direito e o bloqueio divisional ântero-superior esquerdo, com freqüência de 35% cada, seguida por áreas inativas em 32%. No grupo GIIB foram a alteração da repolarização ínfero-lateral e a sobrecarga ventricular esquerda, com freqüência de 28% e 24%, respectivamente.
Os valores médios do ICT foram semelhantes entre os grupos: GI - 0,41 ± 0,05; GIIA - 0,43 ± 0,05 e GIIB - 0,43 ± 0,05 (p = 0,383).
Dentre os 106 pacientes 102 apresentaram eletrocardiograma dinâmico com condições de serem analisados: 48 (96%) do GI, 30 do GIIA (97%) e 24 (96%) do GIIB. A prevalência de arritmia ventricular foi semelhante entre os grupos com alterações no ECG (GIIA e GIIB) e significativamente maior do que o grupo com ECG normal (GI) (
A média de extra-sístoles ventriculares nas 24 horas (EVS/24H) foi significativamente maior no grupo GIIA (1138,00 ± 2779) do que no grupo GI (51,68 ± 161) e GIIB (115,40 ± 297) (p < 0,05). Apresentaram TVNS seis participantes do estudo, um (2%) do grupo GI e cinco (16,6%) do grupo GIIA.
A disfunção ventricular foi mais prevalente nos grupos GIIA e GIIB e significativamente maior que no grupo GI (
Disfunção ventricular sistólica (DS) foi observada em um (2%) paciente do grupo GI, 9 (29%) pacientes do grupo GIIA e cinco (20%) pacientes do grupo GIIB (p < 0,001) (
Os pacientes do grupo GI não apresentaram disfunção ventricular sistólica global, observada em quatro (13%) pacientes do grupo GIIA e dois (8%) pacientes do grupo GIIB (p = 0,020).
Apresentaram disfunção sistólica regional doze (11,3%) pacientes: um (2%) paciente do GI, sete (23%) pacientes do grupo GIIA e quatro (16%) pacientes do grupo GIIB (p = 0,005). A localização da disfunção sistólica regional no grupo GI foi na região apical. Na
A prevalência de disfunção diastólica foi semelhante nos grupos GIIA e GIIB e significativamente maior do que no grupo GI (p = 0,009) (
Não houve diferença estatística na comparação das médias dos valores plasmáticos do BNP entre os grupos (p = 0,121).
A análise descritiva dos valores do BNP nos grupos estudados é apresentada na
O desafio atual no manejo do paciente infectado é o diagnóstico precoce e a prevenção da evolução das formas clínicas da fase crônica, com a indicação de terapêutica adequada e prevenção das complicações29.
Neste estudo, no qual foram estudados pacientes assintomáticos, sem diagnóstico prévio de cardiopatia, procurou-se avaliar a relação entre a presença de alterações no ECG e a prevalência de arritmias, disfunção ventricular e valor plasmático do BNP. Nessa avaliação, o ponto de partida foi a análise da presença de alterações eletrocardiográficas, pois, apesar de todo o avanço tecnológico, o ECG ainda é o exame básico solicitado na avaliação inicial do paciente com doença de Chagas, e pode ser a única propedêutica complementar presente na maioria dos serviços de saúde, principalmente nos lugares mais carentes onde geralmente se concentra a maioria dos pacientes infectados.
O valor do ECG em identificar disfunção ventricular sistólica levando a insuficiência cardíaca foi avaliado por Davie e cols.30, que observaram um valor preditivo positivo de 35% e valor preditivo negativo de 98% para diagnóstico de disfunção ventricular sistólica em pacientes com ECG anormal. Estudando anormalidades no ECG e sua relação com função ventricular sistólica (volumes ventriculares e FE pela angiografia) na doença de Chagas, Casado e cols..31 observaram uma relação entre a diminuição da função sistólica ventricular esquerda com a progressão e associação de anormalidades no ECG.
Neste estudo observou-se que tanto em relação à presença de arritmias ventriculares como de disfunção ventricular os grupos com alteração no ECG tiveram prevalências semelhantes e significativamente maiores que o grupo com ECG normal. Carrasco e cols.32, analisando quatro grupos de pacientes: ECG normal, ECG normal e disfunção segmentar regional, ECG anormal e disfunção ventricular global, ECG anormal e insuficiência cardíaca, observaram prevalências de arritmia ventricular em 30%, 53%, 86% e 99% dos pacientes, respectivamente. Rassi Junior e cols.9 encontraram prevalências de 85% na população normal, 74% na FI e 88% nas formas cardíacas, não discriminando se esses eram sintomáticos ou assintomáticos.
Quando analisada a freqüência de EVS nos grupos, a média de EVS/24 horas foi significativamente maior no grupo GIIA do que nos grupos GIIB e GI. Na literatura, semelhança em relação a incidência, número e complexidade das EVS foi encontrada entre a FI e indivíduos sem cardiopatia. Como a ocorrência de arritmias aumenta proporcionalmente com o grau de comprometimento verificado no ECG de repouso, as EVS são menos freqüentes nos pacientes com forma crônica com alterações mínimas do ECG e mais freqüentes e complexas quando o paciente apresenta alterações características, principalmente quando associadas à disfunção do ventrículo esquerdo33.
Observou-se prevalência de TVNS em 16,6% do grupo GIIA e 2% do grupo GI, menos freqüente do que as observadas por Rassi Jr e cols.9: 42% em grupo de chagásicos com ECG característico, 16% em pacientes com ECG não-característico e 1% de pacientes na FI.
Em nosso estudo, a análise univariada de risco relativo (RR) demonstrou que pacientes com alterações eletrocardiográficas características de doença de Chagas (GIIA) têm risco de 3,69, e os pacientes com alterações eletrocardiográficas não-características de doença de Chagas (GIIB) têm risco de 2,72 vezes de ter disfunção ventricular do que os pacientes com ECG normal (GI). Disfunção ventricular sistólica global caracterizada por FEVE abaixo de 50% foi observada em seis pacientes, quatro do grupo GIIA e dois do grupo GIIB. FEVE abaixo de 40% foi observada em dois (6,5%) pacientes do grupo GIIA.
A disfunção ventricular sistólica, cuja prevalência na população geral é de 2% a 4%, é o substrato anatômico de cerca de dois terços dos pacientes com insuficiência cardíaca (IC)34.
Mady e cols.11, avaliando pacientes com IC por doença de Chagas em classes funcionais da NYHA de II a IV, observaram que a FEVE é um importante índice para análise de sobrevida nesses grupos. Segundo a literatura, a disfunção sistólica na doença de Chagas, analisada pelo ECO, varia conforme a forma clínica da doença e a metodologia aplicada nos diversos trabalhos. Quando analisada a FI, encontram-se desde relatos de registro normal da função ventricular sistólica35 até aumentos significativos das dimensões e volumes do VE e diminuição da FE em relação a um grupo controle36. Quando comparados a FI e pacientes com alterações mínimas no ECG, Ianni e cols.37 não observaram diferença significativa entre os grupos em relação à fração de encurtamento do ventrículo esquerdo. Porém, Pereira-Barretto e cols.38 observaram uma prevalência de 4,5% de função ventricular deprimida em pacientes com ECG normal e 45,7% a 66% de presença de disfunção ventricular em pacientes com ECG alterado, dependendo da alteração eletrocardiográfica presente. Perez e cols.39 obtiveram prevalência de 29% de disfunção ventricular global em grupo de chagásicos não selecionados.
Disfunção sistólica regional foi mais freqüente no grupo GIIA do que nos grupos GIIB e GI (respectivamente 23%, 16% e 2%). A região apical foi a mais acometida em todos os pacientes. Alterações segmentares da contratilidade são encontradas em até 74% dos pacientes chagásicos, sendo característica da doença de Chagas principalmente quando localizada na região apical, na ausência de cardiopatia isquêmica40. Aparício e cols.41 observaram 12% de hipocinesia do septo interventricular em pacientes assintomáticos com ECG normal, quando avaliado pelo ECO modo M. Na FI, Ortiz e cols.42 observaram freqüência de 26% de alterações segmentares, restritas à região póstero-apical. Câmara43, avaliando pacientes com ECG alterado, observou freqüência de 68% de alterações segmentares, 64% delas localizadas na região apical e a presença de aneurisma apical em 42% dos pacientes.
A disfunção diastólica foi mais freqüente que a disfunção sistólica, e foi significativamente mais freqüente no grupo GIIA (41,9%) do que nos demais grupos.
O Doppler tecidual foi utilizado, pois sua sensibilidade na detecção de disfunção diastólica é maior do que o método clássico que analisa o fluxo transmitral pelo Doppler pulsado, diferenciando inclusive o padrão pseudonormal12,28. É reconhecido que o fluxo transmitral é influenciado por inúmeros fatores, dentre eles a pressão atrial esquerda. Aumentos na pressão atrial esquerda acima do aumento da pressão resultantes da diminuição do relaxamento ventricular resulta, freqüentemente, em uma pseudonormalização do fluxo transmitral.
A disfunção diastólica em população geral não-selecionada apresenta uma prevalência maior que a disfunção sistólica, cerca de 11%44. Já em pacientes chagásicos a disfunção diastólica varia de 27,6% a 83%, de acordo com o método de avaliação utilizado e a forma clínica da doença45. Os primeiros estudos de disfunção diastólica na doença de Chagas com métodos não-invasivos utilizaram o ECO modo M, associado ao fonocardiograma e ao apexcardiograma, seguidos por estudos acoplando o modo bidimensional com Doppler e, finalmente, o Doppler tissular. Independentemente do método utilizado, há indícios de que a disfunção diastólica é freqüente e pode estar presente em pacientes assintomáticos, precedendo a disfunção sistólica e sua prevalência aumenta de acordo com a progressão da cardiopatia chagásica crônica12,43,45,46.
Os peptídeos natriuréticos são produzidos pelas células cardíacas e são neuro-hormônios com propriedades diuréticas, natriuréticas e vasodilatadoras16.
Estudos sugerem que a análise dos níveis séricos ou plasmáticos do BNP podem ser utilizados para confirmar o diagnóstico de IC, para medir o grau de comprometimento do ventrículo esquerdo, para quantificar a classe funcional, para estimar o prognóstico e prever futuros eventos cardíacos e para avaliar a eficiência da terapia na IC15,47-49.
Neste estudo, no momento de inclusão os pacientes eram assintomáticos e foram divididos conforme as alterações encontradas no ECG. Valor plasmático médio mais elevado de BNP foi observado no grupo GIIA em relação aos grupos GI e GIIB, porém sem significância estatística.
Em estudos publicados avaliando pacientes com doença de Chagas, os pacientes foram classificados conforme o grau de comprometimento da função sistólica do VE e comparados a um grupo controle, independentemente da presença de alteração no ECG17,18.
Ribeiro e cols.17 obtiveram valores médios de BNP semelhantes entre o grupo controle e os pacientes com FEVE > 40%, e significativamente menores em relação aos pacientes com FEVE < 40%. Com o ponto de corte de 60,7 pmol/l a sensibilidade foi de 80% e a especificidade de 93% para FEVE < 40% em pacientes com anormalidades no ECG ou no ICT. Walther e cols.18, em estudo semelhante, obtiveram valores significativamente menores no grupo controle do que nos pacientes chagásicos, mesmo com FEVE > 40%. Com ponto de corte de 18,1 pmol/l a sensibilidade foi de 86% e a especificidade de 91% para diagnóstico de pacientes com FEVE < 40%.
No presente estudo, os resultados apresentados podem ter sido influenciados pelo tamanho da amostra e pelos critérios que permitiram a inclusão somente de pacientes assintomáticos que apresentaram baixa freqüência de disfunção ventricular sistólica mais acentuada. Os dois pacientes com FEVE < 40% apresentaram os maiores valores plasmáticos de BNP: 589 pg/ml e 946 pg/ml.
Outra particularidade observada foi que, em quatro pacientes, todas do sexo feminino, os valores do BNP foram maiores que 100 pg/ml, sem estas apresentarem disfunção ventricular e quatro pacientes que apresentaram disfunção ventricular discreta os valores do BNP foram inferiores a 100 pg/ml. Desses, três eram do sexo masculino e um do sexo feminino. Estudos prévios demonstram que os valores do BNP são influenciados pelo sexo tanto em populações normais quanto em populações com IC. O sexo feminino tem valores mais elevados de BNP do que o sexo masculino50.
Todos os pacientes que apresentaram disfunção sistólica global receberam tratamento medicamentoso padrão com captopril na dose máxima tolerada, e em dois pacientes foi associado também o carvedilol. Três pacientes que apresentaram disfunção ventricular e TVNS foram tratados também com amiodarona.
Nossos resultados demonstram que em pacientes com doença de Chagas e alterações eletrocardiográficas, mesmo assintomáticos, outros métodos diagnósticos como o ecocardiograma e o eletrocardiograma dinâmico de 24 horas, além do eletrocardiograma e da radiografia de tórax, têm importante valor na avaliação inicial. As limitações do estudo se concentram na casuística limitada pelos rígidos critérios de inclusão e exclusão, ausência de um grupo controle de indivíduos não-infectados e na ausência de seguimento.
Como a doença de Chagas é uma doença de evolução lenta e os pacientes desse estudo continuarão seu acompanhamento, estima-se poder esclarecer, após um período adequado de acompanhamento, questões ainda não definidas. Dentre elas, os aspectos evolutivos em longo prazo dos pacientes com doença de Chagas e alterações não-características no eletrocardiograma, além do valor prognóstico da disfunção ventricular diastólica e do BNP nos grupos estudados.
Declaro não haver conflitos de interesses pertinentes.
Divina Seila de Oliveira Marques Rua Robert Koch, 60 86038-440 – Londrina, PR E-mail:
Recebido em 20/07/04
Aceito em 12/09/05
OBJECTIVE: To evaluate asymptomatic patients with chronic Chagas’ disease to determine prevalence of ventricular arrhythmias, left ventricular dysfunction, and B-type natriuretic peptide (BNP) plasma levels. METHODS: One hundred and six patients from the Chagas’ disease outpatient clinic underwent clinical evaluation, electrocardiogram (ECG), cardiothoracic index (CTI), ambulatory electrocardiogram (Holter monitoring), echocardiogram, and BNP measurement and then were distributed into three groups: GI, with normal ECG (n = 50); GIIA, with ECG changes characteristic of Chagas’ disease (n = 31); and GIIB, with other ECG changes (n = 25). RESULTS: The most common electrocardiographic changes were the following. GIIA: complete right bundle branch block (35%), left anterior hemiblock (35%), and electrically inactive areas (32%); GIIB: inferolateral repolarization change (28%), and left ventricular overload (24%). Mean CTI index values were similar (p = 0.383). Ventricular arrhythmia prevalence was higher in the GIIA (77%) and GIIB (75%) groups than in the GI group (46%) (p = 0.002). Ventricular dysfunction was more prevalent in the GIIA (52%) and GIIB (32%) groups than in the GI group (14%) (p = 0.001). Systolic dysfunction was more prevalent in the GIIA group (29%) than in the GIIB (20%) and GI groups (2%) (p < 0.001). Diastolic dysfunction was more prevalent in the GIIA (42%) and GIIB (28%) groups than in the GI group (12%) (p = 0.005). Mean B-type natriuretic peptide levels were 30 ± 88 pg/mL in the GI group, 66 ± 194 in the GIIA group and 24 ± 82 for the GIIB group (p = 0.121), respectively. CONCLUSION: Arrhythmias and left ventricular dysfunction are more prevalent in asymptomatic patients with chronic Chagas’ disease and abnormal ECG than in patients with normal ECG. Plasma BNP levels were similar among the groups.
Evaluation of asymptomatic patients with chronic chagas’ disease through ambulatory electrocardiogram, echocardiogram and B-type natriuretic peptide analyses
Hospital de Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade Estadual de Londrina e Instituto do Coração do Hospital das Clínicas da FMUSP - Londrina, PR – São Paulo, SP - Brazil
Chagas’ disease is characterized by a large clinical diversity. It is one of the major public health problems in Brazil, with an estimated 3 million people infected1-3.
Approximately 60% of the infected individuals will remain in the indeterminate form (IF); 25% to 35% will develop heart disease, 10% of them severely. Chagas’ disease manifests itself as arrhythmias and/or conduction disturbances, heart failure, thromboembolic accidents and sudden death4,5.
It is known that, in the natural history of Chagas’ disease, electrocardiographic changes precede symptoms’ onset, as well as physical examination and chest radiography abnormalities6. Since the clinical significance of ECG changes in asymptomatic individuals has not yet been well established, they may be found in patients who have recently entered the classic chronic phase and show either slight or more advanced electrocardiographic changes7.
In addition to ECG and chest radiography, the use of ambulatory electrocardiogram allows a better understanding of ventricular arrhythmias, detected since the first reports on the cardiac form of Chagas’ disease. Although ventricular arrhythmias are associated with higher incidence of sudden death8, some characteristics, such as their presence in the different clinical forms of Chagas’ disease and their relationship with symptoms and ventricular dysfunction, are not yet well defined and differ from one study to another, depending on the sample population and methodology employed9.
Echocardiograms are helpful in that they make it possible to diagnose and follow heart involvement, particularly ventricular dysfunction and, especially, systolic ventricular dysfunction, known to be the main prognostic factor of chagasic cardiomyopathy10,11. The prognostic value of the diastolic ventricular dysfunction that usually precedes systolic dysfunction is yet to be defined. Novel methods, such as tissue Doppler imaging to quantify myocardial flow velocity, have shown to be invaluable tools, because they are more sensitive in detecting pseudonormal patterns of diastolic dysfunction than pulsed Doppler mitral flow12,13.
Measurement of brain natriuretic peptide (BNP), also referred to as B-type natriuretic peptide, is useful in the diagnosis of left ventricular systolic and diastolic dysfunctions14,15. The BNP is a hormonally active peptide secreted by the heart ventricles, and its plasma concentrations increase according to the severity of the heart failure (HF) based on the New York Heart Association classification16. Few studies have been conducted to evaluate this peptide plasma levels in Chagas’ disease patients17,18.
We aimed at prospectively evaluating ventricular arrhythmia and left ventricular dysfunction prevalence, as well as BNP plasma levels, in asymptomatic patients with chronic Chagas’ disease and abnormal ECG, divided into two groups: GIIA (ECG with changes characteristic of Chagas’ disease) and GIIB (ECG with changes non-characteristic of Chagas’s disease), compared with a group of chagasic patients with normal ECG (GI).
In this prospective, cross-sectional study approved by the institution’s Research Ethics Committee, 329 patients seen at the Chagas’ disease outpatient clinic from April to November 2002 and confirmed seropositive for Trypanosoma cruzi infection by at least two of three different techniques (indirect hemagglutination, indirect immunofluorescence, and ELISA) were evaluated. All patients underwent history taking and physical examination after the following exclusion criteria were applied: 1) younger than 18 or older than 50; 2) symptoms suggestive of heart failure19 and/or arrhythmia;20 3) arterial hypertension – defined as previous history, use of antihypertensive drugs or, at the time of inclusion, diastolic blood pressure (DBP) > 89 and/or systolic blood pressure (SBP) > 139;21 4) diabetes mellitus – defined as fasting glucose
After electrocardiogram (ECG) analysis, patients were distributed into three different groups: 1) GI – patients with normal ECG; 2) GIIA – patients with characteristic ECG changes (atrioventricular blocks, complete right bundle branch block, and/or left anterior hemiblock in the His bundle; electrically inactive areas; sinus bradicardia accompanied by ventricular extrasystoles or primary changes in ventricular repolarization);23 and 3) GIIB – patients with ECG changes non-characteristic of Chagas’ disease.
Next, the following examinations were performed: a) Chest radiography and cardiothoracic index measurement (CTI) according to the technique already described24; b) A 24-hour ambulatory electrocardiogram using a two-channel portable tape recorder Dynamis 4000 (Cardios Sistemas, São Paulo, Brazil) and analysis using Premier 4 holter software (Diagnostic Monitoring Software, Nevada, USA). Evaluation included the presence and number of ventricular extrasystoles (VES) in 24 hours: sustained ventricular tachycardia (SVT), defined as three or more consecutive ventricular ectopies lasting 30 seconds or longer, and nonsustained ventricular tachycardia (NSVT), defined as three or more consecutive ventricular ectopies lasting less than 30 seconds25; c) Echocardiogram using a "Vivid 3" echocardiograph (GE Medical Systems, Milwaukee, EUA), following the American Society of Echocardiography criteria.
The following parameters were analyzed: left ventricular ejection fraction (LVEF) assessed by Simpson’s biplane method, with a normal value of 50% or more26; regional left ventricular contraction, using the 16-segment model recommended by the American Society of Echocardiography and classified as normal and abnormal (hypokinetic, akinetic or dyskinetic)27; E’ wave (peak velocity of the mitral annulus motion during early diastole) to A’ wave (peak velocity of the mitral annulus motion during end-diastole) ratio (E’/A’) using tissue Doppler imaging of mitral annulus motion on the septal wall in the apical four-chamber view, with normal value
d) BNP: five-mL blood samples were collected and drawn into tubes containing ethylenediaminetetraacetic acid (EDTA) as anticoagulant. After centrifugation, plasma was separated and stored at -20°C. The Triage® BNP fluorescence immunoassay test was used for quantitative measurement (Biosite, San Diego, USA) after the plasma sample was equilibrated to room temperature and mixed thoroughly.
Statistical analyses were performed using Epi Info 6 version 6.04 and SAS – Statistical Analysis System version 6.11. Continuous variables were expressed as mean and standard deviation (SD), and categorical variables were expressed as absolute and relative frequencies. The chi-square test or Fisher’s exact test was performed to test the groups’ homogeneity relative to proportions. One-factor analysis of variance was used for the hypothesis of equality among the three groups, with the multiple comparison procedure employing the Bonferroni method. When the assumption of data normality was rejected, the Kruskal-Wallis non-parametric test was applied, using Dunn’s method of multiple comparisons. The significance level was set at 5%.
The most frequent ECG changes found in the GIIA group were right bundle branch block and left anterior hemiblock, with 35% each, followed by electrically inactive areas in 32%. In the GIIB group they were inferolateral repolarization changes and left ventricular overload, with 28% and 24%, respectively.
Mean CTI values were similar among the groups. GI, 0.41 ± 0.05; GIIA, 0.43 ± 0.05; and GIIB, 0.43 ± 0.05 (p = 0.383).
Among the 106 patients, 102 had ambulatory electrocardiograms that could be analyzed: 48 (96%) in the GI group, 30 in the GIIA group (97%), and 24 (96%) in the GIIB group. Ventricular arrhythmia prevalence was similar between groups with ECG changes (GIIA e GIIB) and significantly higher than in the group with normal ECG (GI) (
Mean ventricular extrasystole in the 24 hours (24H/VES) was significantly higher in the GIIA group (1138.00 ± 2779) than in the GI (51.68 ± 161) and GIIB groups (115.40 ± 297) (p < 0.05). Six study participants experienced NSVT, one (2%) from the GI group and five (16.6%) from the GIIA group.
Ventricular dysfunction was more prevalent in the GIIA and GIIB groups and significantly higher than in the GI group (
Ventricular systolic dysfunction (SD) was found in one patient (2%) of the GI group, 9 patients (29%) of the GIIA group, and 5 patients (20%) of the GIIB group (p < 0.001) (
No patient in the GI group showed global systolic dysfunction, found in four patients (13%) of the GIIA group and two patients (8%) of the GIIB group (p = 0.020).
Twelve patients (11.3%) showed regional systolic dysfunction: one patient (2%) of the GI group, seven patients (23%) of the GIIA group and four patients (16%) of the GIIB group (p = 0.005). In the GI group, regional systolic dysfunction was located in the apical region.
Diastolic dysfunction prevalence was similar in the GIIA and GIIB groups and significantly higher than in the GI group (p = 0.009) (
No statistically significant difference was found when mean BNP plasma level was compared among the groups (p = 0.121).
Descriptive analysis of BNP values in the groups studied is shown in
Current challenges in the management of infected patients are early diagnosis and halting the progression of Chagas’s disease clinical forms in the chronic phase, indicating the appropriate treatment and preventing complications29.
This study, in which asymptomatic patients with no previous diagnosis of heart disease were assessed, sought to evaluate the relationship between ECG changes and prevalence of arrhythmias, ventricular dysfunction and BNP plasma concentrations. The starting point in this evaluation was electrocardiographic changes analysis, because, despite all technological advances, ECG remains the basic examination required in the baseline evaluation of Chagas’ disease patients, and may be the only complementary propaedeutic in most healthcare services, especially in poverty-stricken regions where there is usually a greater predominance of infected patients.
The usefulness of ECG in identifying systolic ventricular dysfunction leading to heart failure was evaluated by Davie et al30, who observed a 35% positive predictive value and a 98% negative predictive value for the diagnosis of systolic ventricular dysfunction in patients with abnormal ECG. Studying ECG abnormalities and their relationship with ventricular systolic function (ventricular volumes and EF by angiography) in Chagas’ disease, Casado et al31 found a relationship between decreased left ventricular systolic function and the progression and association of ECG abnormalities.
In this study, prevalence of ventricular arrhythmias and ventricular dysfunction was found to be similar in the abnormal-ECG groups and significantly higher than in the normal-ECG group. Carrasco et al32 analyzed four groups of patients - with normal ECG, with normal ECG and regional segmental dysfunction, with abnormal ECG and global ventricular dysfunction, and with abnormal ECG and heart failure - and found prevalence of ventricular arrhythmia in 30%, 53%, 86%, and 99% of these patients, respectively. Rassi Junior et al9 found prevalence of 85% in the normal population, 74% in the indeterminate form (IF) and 88% in the cardiac forms, but did not specify whether they were symptomatic or asymptomatic.
When VES was analyzed in the three groups, mean VES in 24 hours was significantly higher in the GIIA group than in the GIIB and GI groups. Similar VES incidence, number and complexity were found in literature among individuals in the indeterminate form and individuals with no heart disease. As arrhythmia occurrence increases proportionally to the degree of involvement on resting ECG, the VESs are less frequent in patients with chronic Chagas’ disease and minimal ECG changes and more frequent and complex when the patient shows characteristic changes, especially when associated with left ventricular dysfunction33.
NSVT prevalence was 16.6% in the GIIA group and 2% in the GI group, lower than those observed by Rassi Junior et al9, who found 42% in the chagasic group with characteristic ECG, 16% in patients with non-characteristic ECG, and 1% among the IF patients.
In our study, univariate analysis showed that the relative risk (RR) of experiencing ventricular dysfunction is 3.69-fold in patients with electrocardiographic changes characteristic of Chagas’s disease (GIIA) and 2.72-fold in patients with electrocardiographic changes non-characteristic of Chagas’s disease (GIIB) than in patients with normal ECG (GI). Six patients showed global ventricular systolic dysfunction, characterized by LVEF > 50%, four in the GIIA group and two in the GIIB group. The LVEF was lower than 40% in two patients (6.5%) of the GIIA group.
Ventricular systolic dysfunction, present in 2% to 4% of the general population, is the anatomical substrate for around two-thirds of patients with heart failure (HF)34.
Mady et al11 evaluated patients with HF in NYHA functional class II or III secondary to Chagas’ disease and found that LVEF is an important index for survival analysis in these groups. According to literature, systolic dysfunction in Chagas’ disease, measured by echo, varies depending on the clinical form of the disease and the methodology followed in the many studies. In regard to the indeterminate form, reports range from normal ventricular systolic function35 to significant increases in LV dimension and volume and decrease in EF compared to a control group36. Ianni et al37 compared the IF in patients with minimal ECG changes and found no significant difference between groups regarding LV fractional shortening. However, Pereira-Barretto et al.38 found a 4.5% incidence of depressed ventricular function in patients with normal ECG and 45.7% and 66% of ventricular dysfunction in patients with abnormal ECG, depending on the electrocardiographic change. Perez et al39 reported a 29% incidence of global ventricular dysfunction in a non-selected group of chagasic patients.
Regional systolic dysfunction was more frequent in the GIIA group than in the GIIB and GI groups (23%, 16% and 2%, respectively). The apical region was the most affected in all patients. Segmental changes in contractility are found in up to 74% of chagasic patients and are typical of Chagas’ disease, especially when located in the apical region, in the absence of ischemic heart disease40. Aparício et al41 found 12% of interventricular septum hypokinesia in asymptomatic patients with normal ECG measured by M-mode ECHO. In the IF, Ortiz et al42 found a 26% segmental change incidence, restricted to the posterior apical region. Câmara43 evaluated patients with abnormal ECG and found a 68% segmental change frequency, 64% of them in the apical region, and also the presence of apical aneurysm in 42% of the patients.
Diastolic dysfunction was more common than systolic dysfunction, and was significantly more frequent in the GIIA group (41,9%) than in the other groups.
Tissue Doppler was used, because in addition to being more sensitive in detecting diastolic dysfunction than the classic method of transmittal flow analysis by pulsed Doppler, it differentiates the pseudonormal pattern12,28. It is known that transmitral flow is affected by a host of factors, among them left atrial pressure. Increases in the left atrial pressure above blood pressure increase as the result of ventricular relaxation often lead to a pseudonormalization of the transmittal flow.
Diastolic dysfunction in the non-selected general population is more prevalent than systolic dysfunction, about 11%44. In chagasic patients, however, it ranges from 27.6% to 83%, according to the evaluation method employed and the clinical form of the disease45. Early studies on diastolic dysfunction in Chagas’ disease through non-invasive methods used M-mode ECHO associated with phonocardiogram and apexcardiogram followed by two-dimensional echocardiogram coupled with Doppler flow studies and, finally, tissue Doppler. Regardless of the method used, evidence exists that diastolic dysfunction is common and may be present in asymptomatic patients, preceding systolic dysfunction; and its prevalence increases according to the progression of chronic Chagas cardiomyopathy12,43,45,46.
Natriuretic peptides are neurohormones produced by the heart cells with natriuretic, diuretic and vasodilatory properties16.
Studies suggest that serum or plasma BNP measurements may be useful to confirm HF diagnosis, assess the degree of left ventricle involvement, quantify the functional class, estimate the prognosis and anticipate cardiac events, and evaluate the therapeutic efficacy in HF15,47-49.
In this study, patients were asymptomatic at the time of inclusion and were divided according to the ECG changes found. The highest mean BNP plasma level was found in the GIIA group, compared with the GI and GIIB groups, although the difference did not achieve statistical significance.
In published studies evaluating Chagas’ disease patients, studied population was classified according to the degree of LV systolic function involvement and compared with a control group, regardless of the presence of ECG changes17,18.
Ribeiro et al17 found similar mean BNP values between the control group and patients with LVEF > 40%, and significantly lower than those of patients with LVEF < 40%. Setting the cut-off point at 60.7 pmol/L, a sensitivity of 80% and specificity of 93% were found for LVEF < 40% in patients with abnormal ECG ou CTI. Walther et al18, in a similar study, found significant lower values in the control group than in the group of chagasic patients even with LVEF > 40%. Using a cut-off point of 18.1 pmol/L, the sensibility was 86% and the specificity was 91% for the diagnosis of patients with LVEF < 40%.
In the present study, results might have been affected by the sample size and criteria that allowed the inclusion only of asymptomatic patients with low frequency of more marked ventricular systolic dysfunction. The two patients with LVEF < 40% showed the highest BNP plasma levels: 589 pg/mL and 946 pg/mL.
Another peculiarity was that, in four patients (all female), BNP levels were higher than 100 pg/mL, and these women showed no ventricular dysfunction; and in four patients with slight ventricular dysfunction, BNP levels were lower than 100 pg/mL. Of these, three were male and one was female. Previous studies showed that BNP levels are affected by gender both in normal population and HF population. The female gender is associated with higher BNP levels than the male gender50.
All patients with global systolic dysfunction received standard drug treatment with captopril at the maximum tolerated dose, and for two patients carvedilol was also associated. Three patients who experienced ventricular dysfunction and NSVT were treated also with amiodarone.
Our results demonstrate that in patients with Chagas’ disease and electrocardiographic changes, even those who are asymptomatic, other diagnostic methods such as echocardiogram and 24-hour ambulatory electrocardiogram, in addition to standard electrocardiogram and chest radiography, play key roles in the initial evaluation. Study limitations include the small number of patients due to the strict inclusion and exclusion criteria, absence of a control group of non-infected individuals, and lack of follow-up.
As Chagas’ disease is a slow-progressing disease and patients enrolled in this study will remain under follow-up, it is believed that, after an adequate period, some pending issues may be clarified. Among them, the long-term evolutive aspects of Chagas’ disease patients and non-characteristic changes in ECG, and the prognostic value of diastolic ventricular dysfunction and BNP levels in the groups studied.
No potential conflict of interest relevant to this article was reported.
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Received on 07/20/04
Accepted on 09/12/05