OBJETIVO: Estudar os efeitos do tartarato de metoprolol em pacientes portadores de insuficiência cardíaca. MÉTODOS: Foram avaliados em estudo prospectivo, 50 pacientes (36 homens) com insuficiência cardíaca, classe funcional II a IV, com 52±14,8 anos, e fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) < 45% avaliada pela ventriculografia radioisotópica. Foi adicionado tartarato metoprolol à terapêutica habitual. Iniciado 12,5 mg e aumentado semanalmente até atingir 200 mg/dia, conforme tolerância. Realizaram-se avaliação clinica, eletrocardiograma, ecodopplercardiograma, holter 24 horas e ventriculografia radiosotópica na fase pré-tratamento, e repetidos após três e seis meses em uso da medicação. RESULTADOS: Ao final de seis meses, houve melhora da classe funcional (NYHA) com redução de 3,04±0,11 para 1,66±0,06(p<0,001). A fração de ejeção aumentou de 29,84+1,61% para 38,56±1,95% (p< 0,001). O diâmetro diastólico ventricular esquerdo apresentou redução de 67,70±1,31 mm para 63,96±1,29 mm (p<0,001), e o diâmetro sistólico ventricular esquerdo apresentou redução de 54,80±1,67 mm para 48,58±1,38 (p<0,001). Não houve variação dos níveis de noradrenalina no seguimento de seis meses (p>0,05). A freqüência cardíaca apresentou redução de 78,84±batimentos por minuto para 67,48±1,86 batimentos por minuto (p<0,001). CONCLUSÃO: A utilização do tartarato de metoprolol adicionado à terapêutica habitual da insuficiência cardíaca é acompanhada por aumento da fração de ejeção, melhora da classe funcional, diminuição dos diâmetros ventriculares e pela diminuição da freqüência cardíaca. Estes resultados sugerem efeitos anti-remodelamento em pacientes portadores de IC, com o uso de tartarato de metoprolol.
Efeitos do tartarato de metoprolol em pacientes portadores de insuficiência cardíaca
Universidade Federal do Maranhão e Instituto do Coração do Hospital das Clínicas – FMUSP - São Luiz, MA - São Paulo, SP
A Insuficiência Cardíaca (IC) é a via final comum da maioria das cardiopatias. O custo sócio-econômico da síndrome é elevado, envolvendo dispêndio com medicamentos, internações repetidas, perda de produtividade, aposentadorias precoces, eventuais cirurgias e, ocasionalmente, transplante cardíaco1. O objetivo do tratamento de portadores de IC inclui a redução da mortalidade, morbidade, com conseqüente melhoria da qualidade de vida, evitando a evolução da doença.
A atenuação da ativação simpático–adrenérgica pelo tratamento crônico com betabloqueadores, cujos resultados são diferentes dos resultantes da administração aguda, levou à mudança do paradigma da contra-indicação para a utilização desses agentes na IC, (representando um grande avanço na terapêutica da síndrome). Vários estudos têm documentado que os beta-bloqueadores reduzem a morbidade e mortalidade dos portadores de IC2-5.
O objetivo deste estudo foi estudar a eficácia e tolerância de um beta-bloqueador seletivo (ß-1), o tartarato de metoprolol, em pacientes com insuficiência cardíaca por miocardiopatia dilatada, de grau moderado a importante, adicionado à terapêutica convencional (digital, diuréticos, inibidores da enzima de conversão da angiotensina ou vasodilatadores e nitratos).
Foram recrutados 80 pacientes consecutivos em acompanhamento no ambulatório de cardiologia do Hospital Universitário Presidente Dutra - UFMA.
Os critérios de inclusão foram: pacientes com IC, em CF II a IV pela New York Heart Association (NYHA) que se apresentavam clinicamente estáveis nos últimos três meses, com ritmo sinusal ao eletrocardiograma de repouso, fração de ejeção do ventrículo esquerdo
Os critérios de exclusão foram: história de alcoolismo, IAM nos últimos seis meses, bloqueio atrioventricular de segundo ou terceiro graus, pressão arterial sistólica < 90mmHg , freqüência cardíaca menor que 60 batimentos por minuto, contra-indicações ao uso de betabloqueadores.
Para o estudo mínimo de 30 casos, conforme desenho inicial, 80 pacientes foram recrutados. Foram excluídos vinte e seis pacientes (dez pacientes recusaram participar da avaliação, seis apresentaram fibrilação atrial ou defeitos de condução ao Holter, oito pacientes apresentavam janela ecocardiográfica inadequada, dois pacientes estavam com valvopatia primária). Todos os pacientes receberam informações e esclarecimentos com respeito ao protocolo de estudo, tendo assinado termo de consentimento em participar do estudo. Este estudo foi aprovado pela Comissão de Ética do Hospital Universitário Presidente Dutra-UFMA .
Na fase pré-tratamento, os pacientes realizaram consulta clinica, eletrocardiograma de repouso, Holter 24 horas, ventriculografia radioisotópica, ecocardiograma, dosagem plasmática de catecolaminas e exames laboratoriais de rotina.
A adição do tartarato de metoprolol foi iniciada na dose de 12,5 mg duas vezes/dia, e aumentada semanalmente buscando-se atingir a dose de 200mg/dia, conforme a tolerância do paciente. Depois de alcançada a dose máxima desejada, ou tolerada, o paciente era reavaliado mensalmente ou em período mais curto, conforme a necessidade clinica. Os exames complementares foram repetidos após três e seis meses em uso da medicação.
Os pacientes estavam em uso de digitálicos, diuréticos e inibidores de enzima de conversão da angiotensina, nas doses máximas toleradas por cada paciente.
As variáveis qualitativas foram representadas por freqüência absoluta (n) e relativa (%). As variáveis contínuas foram expressas como a média e erro padrão. As diferenças entre os grupos foram avaliadas pela análise de variância com repetição para variáveis contínuas (ANOVA), com o teste de Bartlets para dados com distribuição normal e o teste de Tukey-Kramer para comparações múltiplas se p<0,05. Adotou-se o nível de significância de 0,05 (=5%). Níveis descritivos(P) inferiores a esse valor foram considerados significantes e representados por asterisco (*).
Foram acompanhados 54 pacientes. Três pacientes não toleraram o uso do metoprolol, e um paciente apresentou morte súbita no terceiro mês de seguimento; estes pacientes foram incluídos no grupo não respondedores.
Dentre os pacientes estudados, 16 (26%) eram do sexo feminino e 38 (74%) do sexo masculino. A idade variou de 18 a 75 anos, com média de 52,34 anos, com 24 (48%) pacientes apresentando idade acima de 52 anos.
Quanto à etiologia da IC, 16 (26%) pacientes tinham etiologia isquêmica e 38 (74%) etiologia não-isquêmica, sendo 17 com etiologia hipertensiva e 21 com etiologia idiopática.
Em relação ao uso de outras medicações, 45 (83%) pacientes estavam em uso de digital, 49 (90%) usavam diuréticos e 48 (88%) faziam uso de inibidores da enzima conversora. O tempo de seguimento variou de 6 a 17 meses com média de 12 meses. A dose média de metoprolol utilizada foi de 150 mg ao dia (
No grupo estudado, a fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE), avaliada pela ventriculografia radioisotópica no início do seguimento, variou de 12 a 45% com média e erro padrão de 29,84±1,61%. Apresentaram média de 29%, ou menos, 27 pacientes (50%) da amostra. Após três meses de tratamento, a fração de ejeção aumentou para 34,64±1,92% e após seis meses para 38,5±1,95%. Houve aumento significativo em 42 pacientes (77%) (p<0,001). O aumento ocorreu a partir do terceiro mês e manteve-se até o sexto mês de seguimento (
Foram obtidos ecodopplercardiogramas adequados para análise comparativa em 48 (88%) pacientes. No início do estudo o diâmetro diastólico final do ventrículo esquerdo (DDFVE) variou de 50 a 95 mm, com média e erro padrão de 67,70±1,31 mm. Apresentaram média de 67 mm, ou mais, 28 pacientes (51%) da amostra. O diâmetro sistólico final do ventrículo esquerdo (DSFVE) variou de 36 a 83 mm, com média e erro padrão de 54,80±1,61 mm. Apresentaram média de 54 mm ou mais, 25 pacientes (42%) da amostra.
Houve diminuição significativa do DDFVE (p<0,001), ao final do sexto mês de seguimento, em 34 pacientes (62%). Foi observada redução significativa do DSFVE (p<0,001), ao final do sexto mês de seguimento, em 42 pacientes (77%) (
No início do seguimento, 14 (25%) pacientes apresentavam classe funcional II, 20 (37%) classe funcional III e 16 (29%) classe funcional IV.
Houve melhora significativa da classe funcional (NYHA) com o uso de metoprolol, após seis meses de seguimento (p<0,001).
Quinze pacientes apresentaram melhora da classe funcional IV para a classe funcional II, e um paciente para a classe funcional l.
Dos 20 pacientes inicialmente classificados em classe funcional III, 17 apresentaram melhora para classe funcional II, e três apresentaram melhora para classe funcional I.
No grupo de pacientes que na avaliação inicial estavam em classe funcional II, 12 apresentaram melhora para classe funcional I e dois pacientes permaneceram inalterados (
Não ocorreram mudanças nas dosagens de sódio e creatinina, durante o seguimento de seis meses (p>0,05) com o uso do metoprolol.
O nível de noradrenalina, no início do seguimento, variou de 77,2 a 1493,2 pg/mL, com média e erro padrão de 758,26±62,11 pg/mL. Houve redução dos níveis de noradrenalina ao final do terceiro mês de seguimento (p<0,001), com retorno aos níveis pré-tratamento ao final do sexto mês de seguimento. Este aumento foi significante apenas entre o terceiro e sexto mês de seguimento (p<0,01), porém não foi significante entre o início e o sexto mês de seguimento (p>0,05) (
Os pacientes estudados apresentavam FC média de 78,84±1,67 batimentos por minuto no início do seguimento. Observou-se redução significativa da FC com o uso do metoprolol no sexto mês. A redução da FC foi observada a partir do terceiro mês e se manteve até o sexto mês de seguimento (
Vários estudos demonstraram que os betabloqueadores reduzem a morbidade e a mortalidade dos portadores de IC 2-5.
Os mecanismos pelos quais os betabloqueadores produzem efeitos benéficos nos pacientes com IC não são adequadamente conhecidos. Entre os vários mecanismos propostos temos: diminuição dos níveis de noradrenalina plasmática e tecidual por redução da atividade simpática; aumento do cleareance de noradrenalina e bloqueio dos efeitos tóxicos das catecolaminas sobre os miócitos com redução de apoptose e morte celular; restabelecimento da densidade dos beta- receptores diminuída, em conseqüência da ativação adrenérgica crônica, permitindo ao miocárdio responder à estimulação das catecolaminas endógenas, resultando em melhora sintomática e maior tolerância ao exercício; considerável aumento dos níveis de proteína G estimuladora (Gs), com maior atividade da adenilciclase, maior produção de energia e maior eficiência das unidades contráteis; redução dos níveis de secreção de renina pelo bloqueio simpático, mimetizando a ação dos inibidores da enzima de conversão da angiotensina e prevenindo o escape da supressão de angiotensina II pelos inibidores da enzima de conversão da angiotensina; melhora da função barorreflexa, redução da impedância aórtica (pós-carga) e melhora da eficiência circulatória; redução da falência cardíaca, com menor consumo de oxigênio pelo miocárdio, melhora da função diastólica, aumento de fluxo coronariano e redução de isquemia, arritmias ventriculares e morte súbita.
O metoprolol é um betabloqueador seletivo, lipofílico, sem atividade simpaticomimética intrínseca. Entre os betabloqueadores, metoprolol foi o primeiro e mais estudado em pacientes com IC. Vários estudos não controlados foram realizados antes do primeiro estudo randomizado com betabloqueador em IC, publicado por Anderson e cols.6.
Em pacientes com IC, metoprolol melhora a função cardíaca, o remodelamento ventricular esquerdo, a capacidade de exercício e diminui os sintomas de IC7,8.
No estudo de Engelmeier e cols.8 pacientes recebendo metoprolol melhoraram sua capacidade de exercício em 3 mets e sua classe funcional pela NYHA.Contudo o numero pequeno de pacientes incluídos (9 no grupo metoprolol e 16 no grupo placebo) e outros problemas no desenho do estudo,tornaram o seu resultado difícil de interpretar e pouco convincente.Cucchini e cols.9 estudaram a ação do metoprolol em 20 pacientes com miocardiopatia dilatada idiopática, que foram seguidos por um período de seis meses.No grupo metoprolol, houve melhora da classe funcional,aumento da fração de ejeção do ventrículo esquerdo de 34±12% para 44±11%(p<0.001); o volume sistólico final bem como a pressão de capilar foram reduzidos. Estes resultados não foram observados no grupo placebo.
O estudo MDC10 foi o primeiro grande estudo realizado com metoprolol. Trezentos e oitenta e três pacientes com miocardiopatia dilatada idiopatica foram incluídos; 94% estavam em classe funcional lI ou III(NYHA). O objetivo primário deste estudo era um objetivo combinado (mortalidade e necessidade de transplante). Houve 34% de redução de necessidade de transplante (p<0.058); porém, não houve alteração na mortalidade. No seguimento, houve uma significante melhora funcional no grupo metoprolol, e o número de pacientes que necessitaram de hospitalização foi menor no grupo metoprolol que no grupo placebo,ainda que não significante. Os efeitos benéficos hemodinâmicos do metoprolol em pacientes com miocardiopatia dilatada não isquêmica foram avaliados por Eichhorn e cols.11: 24 pacientes foram submetidos a cateterismo antes e três meses após terapia com metoprolol (n=15) ou placebo (n=9), em adição a terapia habitual.No grupo metoprolol houve aumento da fração de ejeção do ventrículo esquerdo sem aumento do consumo miocárdico de oxigênio, sugerindo melhora na eficácia miocardica.
Fisher e cols.7 estudaram 50 pacientes com IC associada com doença arterial coronariana. Após um período de seis meses, o metoprolol promoveu uma redução no número de hospitalizações, melhora na classe funcional, na capacidade de exercício e aumento da fração de ejeção. O estudo RESOLVD 12 incluiu 426 pacientes com IC de causas variadas. O estudo consistiu de um design duplo-cego, placebo controlado, com dois estágios de randomizacão. No estágio I, pacientes foram randomizados para receber candesartan, enalapril ou uma combinação. No estágio II, os pacientes foram randomizados para receber 200 mg/dia de metoprolol ou placebo. O metoprolol não afetou o resultado da caminhada de seis minutos,da classe funcional (NYHA), ou da qualidade de vida.Contudo,houve uma importante melhora na função ventricular esquerda, com redução dos volumes diastólicos e sistólicos finais do ventrículo esquerdo e aumento da fração de ejeção do ventrículo esquerdo no grupo metoprolol,quando comparado ao grupo placebo.
Apesar de todas estas evidências do benefício do uso do metoprolol em pacientes com IC, o estudo MERITI-HF foi o que demonstrou de maneira inequívoca que este fármaco diminui a mortalidade em pacientes com IC5. O objetivo primário deste estudo foi avaliar o efeito do metoprolol na mortalidade e num objetivo combinado de mortalidade total e todas as causas de hospitalização,com objetivos secundários de hospitalização,sintomas,classe funcional (NYHA) e qualidade de vida.O estudo foi planejado para dois anos, sendo interrompido prematuramente após um ano, por uma redução precoce na mortalidade. Três mil, trezentos e noventa e um pacientes em IC classe funcional II a IV(NYHA), e fração de ejeção do VE < 40%. Os pacientes foram randomizados para metoprolol ou placebo, buscando-se atingir 200 mg/dia de metoprolol. A formulação galênica do metoprolol utilizada neste estudo - o succinato de metoprolol de liberação prolongada - foi diferente daquela usada nos estudos prévios, como o MDC10, que usou o tartarato de metoprolol. Com isso, uma concentração plasmática constante de metoprolol é obtida com intervalo de administração de 24 horas. A velocidade de liberação independe de fatores fisiológicos como pH e peristaltismo. Devido à inexistência de picos na concentração plasmática, a seletividade clínica aos receptores beta-1 é aumentada, quando comparada às formulações convencionais de bloqueadores beta-1 seletivos.
Através destes estudos, demonstrou-se que o metoprolol melhora a classe funcional, a função ventricular esquerda e o prognóstico em termos de mortalidade e necessidade de internações, independente da etiologia da IC. Não é possível, no entanto, afirmar se a diferença de eficácia observada nestes estudos deveu-se à diferença entre as formulações utilizadas (tartarato ou succinato), já que estudos comparando diretamente estas duas formulações não foram realizados.
O COMET13 foi um estudo multicêntrico, randomizado e duplo cego,desenhado para comparar diretamente os efeitos de carvedilol e metoprolol na sobrevida e morbidade de indivíduos com IC sistólica, com FEVE
A sua hipótese principal correspondia a um benefício ampliado do carvedilol em relação à do tartarato de metoprolol nestes pacientes, já que carvedilol é um BB não seletivo, com variadas ações potencialmente favoráveis, como inibição do receptor a, maior efeito antiisquêmico,inibição de apoptose e ação antioxidante14.
Os resultados do COMET13 demonstraram que carvedilol reduziu significativamente (queda relativa de 17%) o risco de morte por todas as causas em relação ao metoprolol, com uma diminuição absoluta de 5,7% na mortalidade em 5 anos. A mortalidade anual foi de 10% para o grupo metoprolol e 8,3% para carvedilol. Na análise de desfechos combinados (mortalidade total ou admissão por qualquer causa), embora numericamente a favor do carvedilol, não foram detectadas diferenças estatisticamente significantes entre os dois grupos.
Algumas considerações, entretanto, merecem ser feitas diante da referida superioridade do carvedilol frente ao tartarato de metoprolol no estudo COMET13.
Inicialmente, a taxa de mortalidade anual descrita para o grupo metoprolol neste trabalho (10%) parece alta, quando comparada às registradas em outros ensaios clínicos recentes avaliando o efeito de BB na morbi-mortalidade de IC. No estudo MERIT-HF5, testando succinato de metoprolol versus placebo, a mortalidade no grupo BB foi de 7,2%. No estudo CIBIS II4, comparando bisoprolol e placebo, a taxa de morte anual no grupo bisoprolol foi de 8,8%. Essas taxas parecem mais próximas da mortalidade anual descrita para o grupo carvedilol no próprio COMET13 (8,3%). Junto a isso, observa-se que a dose média diária de metoprolol (85 mg) atingida no COMET13 foi inferior às de ensaios clínicos prévios 5,10. No estudo Metoprolol Dilated Cardiomyopathy (MDC)10, a dose média "real" do tartarato de metoprolol foi de 108 mg/dia (dose alvo de 100-150 mg/dia), provocando uma redução média da freqüência cardíaca (FC) de 15 batimentos/minuto (bat/min), bem superior aos 11,7 bat/min de queda na FC, alcançados pelo COMET13. No MERIT-HF 5, o maior estudo de metoprolol em IC,a droga testada foi o succinato de metoprolol de liberação programada, numa dose "real" média de 159 mg em única tomada, o que equivale a 106mg/dia de tartarato de metoprolol, formulação usada no COMET13 e MDC10. Com esta dose, os autores do MERIT-HF5 relataram uma redução média de 14 bat/min na FC de repouso, também superior à referida no COMET13. Em relação ao carvedilol, por outro lado, a queda de 13,3 bat/min na FC de repouso após 4 meses de tratamento foi conseguida com uma dose média "real" diária de 41,8 mg13, o que se assemelha aos resultados do US carvedilol study 3 (dose de 45 mg/dia e queda de 13 bat/min na FC), trabalho que serviu de base para a definição da dose alvo de carvedilol para o COMET13.
Até que ponto essas diferenças nas doses de metoprolol usadas ou mesmo na formulação escolhida (succinato de metoprolol ainda não estava disponível para uso quando o estudo COMET13 foi iniciado) influenciaram os resultados a favor do carvedilol, não se pode garantir ao certo.
Nossos resultados demonstram que a adição do tartarato de metoprolol ao tratamento de pacientes portadores de IC promove redução da freqüência cardíaca, aumento da fração de ejeção do ventrículo esquerdo, diminuição dos diâmetros ventriculares e melhora da classe funcional. Não havendo alteração nos níveis plasmáticos da noradrenalina e sódio.
Em relação à classe funcional (NYHA), 28% dos pacientes apresentavam-se em classe II, 40% em classe III, e 32% em classe IV. Houve uma melhora importante na classe funcional, com seis pacientes não conseguindo melhora sintomática.
A distribuição dos pacientes de acordo com a classe funcional foi concordante com a literatura para as classes II e III. Em relação à classe funcional IV, o número de pacientes encontrado foi maior que o de outros trabalhos da literatura. Este fato decorre provavelmente da dificuldade de acesso a serviços especializados de cardiologia em nosso meio, o que faz com que pacientes se apresentem em fases avançadas da IC.
Houve melhora da função do ventrículo esquerdo com significativo aumento da fração de ejeção na ventriculografia radioisotópica, com adição do tartarato de metoprolol à terapêutica habitual da IC,o que é concordante com a literatura15. Este aumento da FEVE com o uso de betabloqueadores tem sido maior do que com outras intervenções terapêuticas na IC.
Esta melhora é freqüentemente, mas não uniformemente, associada com a redução dos diâmetros sistólico e diastólico do ventrículo esquerdo16. Em nosso estudo, verificou-se diminuição significante de ambos os diâmetros ventriculares ao final do seguimento de seis meses. Este efeito favorável foi alcançado já no terceiro mês de seguimento e manteve-se até o final do sexto mês.
Nesse trabalho, foram encontrados níveis de noradrenalina plasmática, com valores basais de 758,60±62,11 pgm. Esses são valores elevados, o que prediz uma evolução desfavorável. Vários trabalhos17,18 demonstraram o valor prognóstico da concentração plasmática de noradrenalina. No estudo de Cohn e cols.17, valores entre 400 e 800 ng/ml estiveram relacionados à alta mortalidade. É importante ressaltar que a importância prognostica da noradrenalina depende da população estudada, sendo maior naquelas com pacientes em estágio avançado da doença18.
Nessa casuística, os pacientes com classe funcional IV (NYHA) apresentaram os maiores valores de noradrenalina plasmática. Além disso, os níveis de noradrenalina demonstraram relação com outros índices de gravidade na IC como à fração de ejeção e os diâmetros diastólico e sistólico do ventrículo esquerdo.
Observou-se diminuição não significante dos níveis de noradrenalina, entre o início do seguimento e ao final do terceiro mês, havendo retorno aos níveis pré-tratamento ao final de seis meses. Esses resultados são semelhantes aos de Satostasi e cols.19, Gilbert e cols.20 e Tjeerdsma e cols.21, que utilizaram metoprolol em pacientes portadores de IC, por um período de seis meses, não demonstrando alterações significativas nos níveis de noradrenalina.Como os betabloqueadores interferem com a ação de um sistema neuroendócrino endógeno em nível celular, os benefícios hormonais destas drogas podem não ser evidentes através das medidas das catecolaminas circulantes.Os níveis séricos da catecolaminas podem permanecer inalterados ou diminuírem durante o uso com betabloqueadores 22.
Foi observada uma redução da FC ao final do sexto mês de seguimento,de cerca de 15%, sendo essa redução detectada já ao final do terceiro mês de seguimento com o uso do tartarato metoprolol. Este fato demonstra evidente efeito bloqueador beta-adrenérgico. Esses resultados estão de acordo com vários outros estudos da literatura, que demonstraram a diminuição da FC em pacientes em uso de betabloqueador4,5.
Este estudo apresenta algumas limitações, sendo a principal delas a não existência de um grupo-controle. Contudo, a melhoria dos sintomas, a diminuição dos diâmetros ventriculares e a melhora da fração de ejeção, com o uso do tartarato de metoprolol, foram similares aos resultados já demonstrados previamente em estudos controle-placebo.
O uso do tartarato de metoprolol em pacientes portadores de miocardiopatia dilatada foi acompanhado pela melhora da classe funcional (NYHA), pelo aumento da fração de ejeção do ventrículo esquerdo, pela redução dos diâmetros sistólicos e diastólicos ventriculares e pela redução da FC. Não foi observada alteração nos níveis séricos de noradrenalina.
Como não há na literatura nenhuma evidência, demonstrando redução da mortalidade em pacientes com IC, utilizando o tartarato de metoprolol,deve ser utilizado um dos três betabloqueadores aprovados para IC (carvedilol, bisoprolol ou succinato de metoprolol), até que novos estudos venham a definir melhor sobre potenciais diferenças no efeito clínico dos betabloqueadores na IC.
Declaro não haver conflitos de interesses pertinentes.
José Albuquerque de Figueiredo Neto Rua Eng. Ruy Ribeiro Mesquita, Ed. Dom Gabriel apto. 402 65075-260 – São Luiz, MA E-mail:
Recebido em 03/07/05
Aceito em 17/10/05
OBJECTIVE: To study the effects of metoprolol tartrate therapy in patients with heart failure. METHODS: Fifty patients (36 males) aged 52±14.8 yrs, with functional class II to IV heart failure (HF) and left ventricular ejection fraction (LVFE) < 45%, assessed by radionuclide ventriculography, were evaluated in a retrospective study. Metoprolol tartrate was added to the usual therapy, with a starting dose of 12.5 mg, which was increased weekly to a maximum of 200 mg/day, according to patients’ tolerance. Clinical evaluation, electrocardiogram, Doppler echocardiogram, 24-h Holter monitoring and radionuclide ventriculography were carried out in the pre-treatment phase and repeated three and six months after the start of therapy. RESULTS: At the end of six months, there was functional class (NYHA) improvement with a reduction from 3.04±0.11 to 1.66±0.06(p<0.001). Ejection fraction increased from 29.84+1.61% to 38.56±1.95% (p< 0.001). The left ventricular diastolic diameter showed a reduction from 67.70±1.31 mm to 63.96±1.29 mm (p<0.001), and the left ventricular systolic diameter showed a reduction from 54.80±1.67 mm to 48.58±1.38 (p<0.001). There was no alteration in noradrenaline levels during the six-month follow-up period (p>0.05). Cardiac frequency decreased from 78.84±1.68 to 67.48±1.86 b.p.m. (p<0.001). CONCLUSION: The adding of metoprolol tartrate to the usual heart failure therapy is followed by an increase of ejection fraction, functional class improvement, and decrease of ventricular diameters and cardiac frequency. These results suggest anti-remodeling effects in patients with HF who utilize metoprolol tartrate in addition to the usual therapy.
Effects of metoprolol tartrate therapy in patients with heart failure
Universidade Federal do Maranhão e Instituto do Coração do Hospital das Clínicas – FMUSP - São Luiz, MA - São Paulo, SP - Brazil
Heart failure (HF) is the usual final outcome of most cardiomyopathies. The socioeconomic cost of the syndrome is high, involving drug therapy, repeated hospital admissions, productivity loss, early retirement, eventual surgery and, occasionally, heart transplant costs1.
The treatment goal of HF patients includes mortality and morbidity reduction, with the consequent improvement in quality of life by preventing disease evolution.
The attenuation of the sympathetic-adrenergic activation through chronic beta-blocker treatment, whose outcomes are different from those resulting from the acute administration, has led to the alteration of the contraindication paradigm for the utilization of these agents in HF (which represents a great advancement in the syndrome therapeutics). Several studies have documented that beta-blockers reduce the morbidity and mortality of patients with HF2-5.
The objective of this study was to evaluate the efficacy and tolerance of a selective beta-blocker (b-1), metoprolol tartrate, in patients with heart failure due to moderate to severe dilated cardiomyopathy, added to the usual therapeutics (digitalis, diuretics, angiotensin-conversion enzyme inhibitors or vasodilators, and nitrates).
Eighty consecutive patients being followed at the Cardiology Outpatient Clinic of the Hospital Universitário Presidente Dutra – UFMA, were enrolled in the study.
The inclusion criteria were: patients with HF, functional class (FC) II to IV according to the New York Heart Association (NYHA) who had been clinically stable in the previous three months, with sinusal rhythm in the electrocardiogram at rest, left ventricular ejection fraction
Exclusion criteria were: history of alcohol abuse, AMI in the previous six months, second or third-degree atrioventricular block, systolic arterial pressure < 90 mmHg, cardiac frequency < 60 bpm, and beta-blocker use contraindication.
Eighty patients were recruited for the minimum study of 30 cases, according to the initial design. Twenty-six patients were excluded (ten patients refused to participate in the study, six presented atrial fibrillation or conduction defects at Holter monitoring, eight patients presented an inadequate echocardiographic window, and two patients presented primary valvopathy). All patients received information and explanations regarding the study protocol, and signed a written informed consent form, agreeing to participate in the study. This study was approved by the Review Board of the Hospital Universitário Presidente Dutra-UFMA.
During the pre-treatment phase, the patients underwent clinical evaluation, electrocardiogram at rest, 24-hour Holter monitoring, radionuclide ventriculography, echocardiogram, measurement of plasma catecholamines, and routine lab tests.
The addition of metoprolol tartrate was started with a dose of 12.5 mg twice daily and increased weekly, with the objective of reaching a 200-mg/day dose, according to the patients’ tolerance. After the maximum desired or tolerated dose had been reached, the patient was reassessed monthly or within a shorter period, according to the clinical necessity. The complementary clinical examinations were repeated after three and six months of medication use.
The patients were being treated with individual maximum-tolerated doses of digitalis, diuretics and angiotensin-conversion enzyme inhibitors. The qualitative variables were represented by absolute (n) and relative frequencies (%). The continuous variables were expressed as means and standard deviations. Differences between the groups were evaluated by analysis of variance with repetition for continuous variables (ANOVA), by Bartlets test for data with normal distribution and Tukey-Kramer test for multiple comparisons, if p<0.05. Significance level was set at p=0.05 (5%). Descriptive levels (P) lower than this value were considered significant and are represented by an asterisk (*).
Fifty-four patients were followed. Three patients did not tolerate metoprolol use, and a patient died of sudden death in the third month of follow-up; these patients were included in the nonresponder group.
Among the studied patients, 16 (26%) were females and 38 (74%) were males. Age ranged from 18 to 75 years, with a mean of 52.34 yrs; 24 patients (48%) were older than 52 yrs.
As for the etiology of HF, 16 patients (26%) presented ischemic etiology and 38 (74%) non-ischemic etiology; of the latter, 17 presented hypertensive etiology and 21 idiopathic etiology.
Regarding the use of other drugs, 45 (83%) used digitalis, 49 (90%) used diuretics and 48 (88%) used angiotensin-conversion enzyme inhibitors. Follow-up ranged from 6 to 17 months , with a mean of 12 months. The initial dose of metoprolol utilized was 150 mg daily (
In the studied group, left ventricular ejection fraction (LVEF), assessed by radionuclide ventriculography at the start of follow-up, varied from 12 to 45%, with mean ±SD =29.84 ± 1.61%. At least 27 patients (50%) from the sample presented a LVEF mean of 29% or less. After three months of treatment with metoprolol, ejection fraction increased to 34.64±1.92%, and after six months, it increased to 38.5±1.95%. Forty-two patients (77%) presented a significant LVFE increase (p< 0.001). The increase occurred from the third month on, and was maintained until the sixth month of follow-up (
Adequate Doppler echocardiograms were obtained for comparative analysis in 48 (88%) of the patients. In the beginning of the study the left ventricular end-diastolic diameter (LVEDD) varied from 50 to 95 mm, with mean±SD=67.70±1.31 mm. Twenty-eight of these patients (51%) presented a mean of 67 mm or higher. The left ventricular end-systolic diameter (LVESD) varied from 36 to 83 mm, with mean±SD= 54.80±1.61 mm. Twenty-five of these patients (42%) presented a mean of 54 mm or higher.
A significant LVEDD decrease (p<0.001) was observed in 34 patients (62%), as well as a significant LVESD reduction (p<0.001) in 42 patients (77%) at the end of the sixth-month follow-up (
At the beginning of the follow-up, 14 (25%), 20 (37%) and 16 (29%) of the patients were functional class II, III and IV, respectively.
There was a significant functional class improvement (NYHA) with metoprolol tartrate use after a six-month follow-up (p<0.001)
Fifteen patients presented improvement from functional class IV to II, and one patient improved to functional class I.
Of the 20 patients initially classified as functional class III, 17 improved to functional class II and 3 to functional class I.
Of the patients who were initially classified as functional class II, 12 improved to functional class I and 2 patients showed no alteration (
Sodium and creatinine levels remained unaltered throughout the six-month follow-up (p> 0.05) of metoprolol use.
Noradrenaline levels at the beginning of follow-up varied from 77.2 to 1,493.2 pg/mL, with mean ± SD= 758.26 ± 62.11 pg/mL. Noradrenaline levels decreased at the end of the third month of follow-up (p<0.001), returning to pre-treatment levels at the end of the six months of follow-up. This increase was significant only between the third and the sixth months of follow-up (p<0.01), but it was non-significant between the beginning and the sixth month of follow-up (p>0.05) (
The patients studied presented mean cardiac frequency (CF) of 78.84±1.67 bpm at the beginning of the follow-up. A significant CF reduction was observed on the sixth month with metoprolol use. FC reduction was observed from the third month on and persisted until the sixth month of follow-up (
Several studies have demonstrated that beta-blockers reduce morbidity and mortality in patients with HF2-5. The mechanisms through which beta-blockers produce beneficial effects in patients with HF are not accurately known. Among the several proposed mechanisms are: decrease of plasma and tissue noradrenaline levels through reduction in sympathetic activity; increase of noradrenaline clearance and blocking of the toxic catecholamine effects on myocytes with apoptosis and cell death reduction; restoration of decreased beta-receptor density due to chronic adrenergic activation, allowing the myocardium to respond to the stimulation of endogenous catecholamines, resulting in a symptomatic improvement and better tolerance to exercises, considerable increase in stimulatory G-protein levels (Gs), with higher adenylyl cyclase activity, higher energy production and more efficiency of contractile units; reduction of rennin secretion levels through the sympathetic blocking, mimicking the action of angiotensin-converting enzyme inhibitors and preventing the escape of angiotensin II suppression by the angiotensin-converting enzyme inhibitors; barorreflex function improvement, decreased aortic impedance (post-load) and circulatory efficiency improvement; heart failure decrease, with lower oxygen consumption by the myocardium, improved diastolic function, increased coronary flow and decreased ischemia, ventricular arrhythmias and sudden death.
Metoprolol is a selective, lipophilic blocker, with no intrinsic sympaticomimetic activity. Among the beta-blockers, metoprolol was the first one to be used and the most studied in patients with HF. Several non-controlled studies were carried out before the first randomized study with beta-blocker in patients with HF was published by Anderson et al6.
In patients with HF, metoprolol improves cardiac function, left ventricular remodeling, exercise capacity and decreases HF symptoms7,8.
The study by Engelmeier et al8 showed that patients receiving metoprolol improved their exercise capacity in 3 METS and NYHA functional class. However, the small sample size (9 patients in the metoprolol group and 16 in the placebo group) and other design problems made its results difficult to interpret and were little convincing. Cucchini et al9 studied metoprolol action in 20 patients with idiopathic dilated cardiomyopathy, who were followed for a six-month period. Patients in the metoprolol group presented functional class improvement, left ventricular ejection fraction increase from 34±12% to 44±11%(p<0.001); end systolic volume as well as capillary pressure were reduced. These results were not observed in the placebo group.
The MDC study10 was the first broad study carried out with metoprolol. Three hundred and eighty-three patients with idiopathic dilated cardiomyopathy were enrolled; 94% of them were functional class II or III (NYHA). The primary aim of this study was a combined objective (mortality and transplant necessity). There was a 34% reduction of transplant necessity (p<0.058); however, there was no alteration regarding mortality. The follow-up showed a significant functional improvement of functional class in the metoprolol group, and the number of patients who needed hospitalization was smaller in the metoprolol group compared to the placebo group, although this number was non-significant.
The beneficial hemodynamic effects of metoprolol tartrate in patients with non-ischemic dilated cardiomyopathy were evaluated by Eichhorn et al11: 24 patients underwent catheterism before and after three months of metoprolol therapy (n=15) or placebo (n=9), in addition to the usual therapy. In the metoprolol group, there was an increase of the left ventricular ejection fraction with no increase of myocardial oxygen consumption, suggesting myocardial efficiency improvement.
Fisher et al7 studied 50 patient with HF associated to coronary artery disease. After a six-month period, metoprolol promoted a decrease in the number of hospital admissions, improvement of functional class, exercise capacity and increase of ejection fraction. The RESOLVD12 study included 426 patients with HF due to multiple causes. The study utilized a 3x2 factorial design with a two-stage randomization. At stage I, patients were randomized to receive candesartan, enalapril or a combination. At stage II, the patients were randomized to receive 200 mg/day of metoprolol or placebo. Metoprolol did not affect the results of the six-minute walk test, functional class (NYHA) and quality of life. However, there was a significant improvement in left ventricular function, with reduction of left ventricular end-diastolic and end-systolic volumes and increase of the left ventricular ejection fraction in the metoprolol group when compared to the placebo group.
In spite of the evidence pointing to the beneficial effects of metoprolol use in patients with HF, the MERITI-HF study was the one that definitely demonstrated the unquestionable resulting decrease in mortality in patients with HF5. The primary objective of this study was to evaluate the effect of metoprolol on mortality and a combined objective of total mortality and all reasons for hospital admission, with secondary objectives of hospitalization, symptoms, functional class (NYHA) and quality of life. The study was planned to last two years, being interrupted prematurely after one year due to a precocious reduction in mortality. Three thousand, three hundred and ninety-one patients in HF, with functional class II to IV (NYHA) and left ventricular ejection fraction < 40% were studied. Patients were randomized to receive metoprolol or placebo, with a goal of 200 mg/day of metoprolol. The galenic formulation of metoprolol utilized in this study - slow-release metoprolol succinate - was different from the one used in previous studies, such as MDC10, which utilized metoprolol tartrate. The first one ensures a constant plasma concentration with a 24-hour administration interval. The release velocity does not depend on physiological factors such as pH or peristalsis. Due to the lack of plasma concentration peaks, the clinical selectivity to beta-1 receptors is increased, when compared to the conventional formulations of selective beta-blockers.
These studies have demonstrated that metoprolol use improves functional class, left ventricular function, and prognosis regarding mortality and necessity of hospitalization, regardless of the HF etiology. Nonetheless, it is not possible to state that the efficacy differences observed in these studies are due to the difference between the formulations utilized (tartrate or succinate), as there have been no studies that directly compared these two formulations.
The COMET13 study was a multicentric, randomized and double-blind study designed to directly compare the effects of carvedilol and metoprolol therapies on survival and morbidity of individuals with systolic HF and LVEF
The results of COMET13 showed that carvedilol therapy significantly reduced (17% decrease) the death risk due to all the causes related to metoprolol, with an absolute decrease of 5.7% in 5-year mortality rate. Annual mortality was 10% for the metoprolol group and 8.3% for the carvedilol group. Although the combined analysis of outcome (total mortality or hospital admission due to any cause) numerically favored carvedilol, no statistically significant differences were observed between the two groups.
Therefore, some considerations must be made in face of the reported superiority of carvedilol when compared to metoprolol tartrate in the COMET study13: initially, the annual mortality rate reported for the metoprolol group in this study (10%) seems high, when compared to those reported in recent clinical trials that evaluated the effect of BB in HF morbi-mortality. The MERIT-HF5 study, which tested metoprolol succinate versus placebo, showed that mortality in the BB group was 7.2%. The CIBIS II4 study, comparing bisoprolol and placebo, showed an annual death rate in the bisoprolol group of 8.8%. These rates seem closer to the annual mortality rate described for the carvedilol group in the COMET13 study itself (8.3%). Additionally, it was observed that the mean daily dose of metoprolol (85 mg) achieved in the COMET13 study was lower than the ones utilized in previous clinical trials5,10.
The Metoprolol Dilated Cardiomyopathy (MDC)10 study utilized a "real" mean dose of metoprolol tartrate of 108 mg/day (target dose: 100-150 md/day), resulting in a mean cardiac frequency (CF) reduction of 15 bpm, quite better compared to the CF reduction observed in the COMET13 study (11.7 bpm).
As for the MERIT-HF5 study, the largest metoprolol trial in HF, the drug tested was slow-release metoprolol succinate, at a "real" mean dose of 159 mg in a single administration, which is equivalent to 106 mg/day of metoprolol tartrate, the formulation utilized in the COMET13 and MDC10 studies. With this dose, the authors of MERIT-HF5 reported a mean reduction of 14 bpm in HF at rest, also higher to the one reported in the COMET13 study. Regarding carvedilol, on the other hand, the decrease of 13.3 bpm in HF at rest after 4 months of treatment was achieved with a "real" mean daily dose of 41.8 mg13, which is similar to the results of the US carvedilol study 3(45 mg/day dose and decrease of 13 bpm at HF), which was the basis for the definition of the target-dose of carvedilol for the COMET13 study.
The extent to which these differences in metoprolol doses utilized or even the formulation chosen (metoprolol succinate was not available yet when the COMET13 study was initiated) have influenced the results in favor of carvedilol cannot be assured.
Our results demonstrate that the addition of metoprolol tartrate to the usual therapy in patients with HF promote cardiac frequency reduction, increase of the left ventricular ejection fraction, decrease of the ventricular diameters and functional class improvement, with no alteration of plasma noradrenaline and sodium levels.
Regarding the functional class (NYHA), 28% of the patients were class II, 40% were class III and 32% were class IV. There was a significant improvement in functional class, with six patients presenting no symptomatic improvement.
The distribution of patients according to the functional class was concordant with the literature for classes II and III. Regarding functional class IV, the number of patients found was higher than that observed in other literature studies. This fact is probably due to the difficult access to specialized cardiology services in our country, which causes patients to present at advanced HF stages.
There was left ventricular function improvement with a significant increase of the ejection fraction at the radionuclide ventriculography with the addition of metoprolol tartrate to the usual therapy in patients with HF, which is in agreement with literature15. This LVEF increase with the use of beta-blockers has been higher than the ones observed with other therapeutic interventions in HF.
This improvement is frequently, but not uniformly associated with the decrease in left ventricular-end systolic and diastolic diameters16. In our study, we observed a significant decrease in both ventricular diameters at the end of the six-month follow-up. This favorable effect was achieved earlier, at the end of the third month, and was maintained until the end of the sixth month.
In this study, plasma noradrenaline levels were observed, with basal values of 758.60±6211 pg. These are elevated values, which predict an adverse evolution. Several studies17,18 have demonstrated the prognostic value of plasma noradrenaline concentrations. The study by Cohn et al17 showed values between 400 and 800 ng/ml, which were related to high mortality. It is important to point out that the prognostic significance of noradrenaline depends on the population studied, being higher in those populations of patients that have reached advanced disease stages18.
In this series, the patients with functional class IV (NYHA) presented the highest plasma noradrenaline levels. In addition, noradrenaline levels showed to be associated to other HF severity indexes, such as ejection fraction and left ventricular-end systolic and diastolic diameters.
A non-significant decrease of noradrenaline levels was observed between the start of follow-up and the end of the third month, which returned to pre-treatment levels at the end of the sixth month. These results are similar to those obtained by Satostasi et al19, Gilbert et al20 and Tjeerdsma et al21, who utilized metoprolol in patients with HF for a period of six months, with no resulting significant alterations in noradrenaline levels. As beta-blockers interfere with the action of an endogenous neuroendocrine system at cellular level, the hormonal benefits of these drugs may not be evident through the measurement of circulating catecholamines. Serum catecholamine levels may remain unaltered or decrease during beta-blocker use22.
An approximate 15% CF reduction was observed at the end of the sixth month of follow-up, and this reduction had been observed earlier, at the end of the third month of follow-up of metoprolol tartrate use. This fact demonstrates the evident beta-adrenergic blocking effect. These results are in accordance with other studies in literature, which have demonstrated CF decrease in patients receiving beta-blocker therapy4,5.
This study presents some limitations, the main one being the absence of a control group. However, the fact that metoprolol tartrate therapy results in symptom improvement, decrease of ventricular diameters and ejection fraction increase is concordant with the outcomes demonstrated in previous placebo-controlled studies.
The use of metoprolol tartrate in patients with dilated cardiomyopathy was followed by functional class (NYHA) improvement, left ventricular ejection fraction increase, left ventricular-end systolic and diastolic diameter decrease and HF reduction. There was no alteration in serum noradrenaline levels.
As there is no evidence in literature showing mortality reduction in patients with HF, metoprolol tartrate must be used concomitantly with one of the three beta-blockers approved for HF (carvedilol, bisoprolol or metoprolol succinate) until further studies have better established the potential differences in the clinical effects of beta-blockers in HF.
No potential conflict of interest relevant to this article was reported.
Correspondence: José Albuquerque de Figueiredo Neto Rua Eng. Ruy Ribeiro Mesquita Ed. Dom Gabriel apto. 402 65075-260 – São Luiz, MA - Brazil E-mail:
Received on 07/03/05
Accepted on 10/17/05