OBJETIVO: Avaliar a acurácia da medida da translucência nucal (TN) entre onze e treze semanas e seis dias como marcador ultra-sonográfico para rastreamento de cardiopatias congênitas (CC). MÉTODOS: Estudo multicêntrico retrospectivo, no qual foram analisadas gestações únicas de fetos euplóides. A medida da TN foi realizada no exame de primeiro trimestre quando os fetos tinham entre 45 e 84 mm de comprimento cabeça-nádega (CCN), segundo os critérios estabelecidos pela Fetal Medicine Foundation. Os casos foram seguidos até um mês após o parto para avaliar a presença de CC. RESULTADOS: Foram analisadas 3.664 gestações, das quais vinte recém-nascidos apresentaram alguma cardiopatia congênita até o primeiro mês de vida (prevalência de 0,55%). A mediana da TN nos fetos com CC foi de 1,70 mm e nos fetos sem CC foi de 1,60 mm; entretanto, não houve diferença significativa entre as duas medianas (Teste de Mann-Whitney, p>0,05). A sensibilidade da TN na detecção de CC variou de 15% a 20%, com probabilidade de falso-positivos de 86,4% a 97,9%, dependendo do ponto de corte utilizado. A razão de chance para CC foi alta, quando comparada com as indicações clássicas de ecocardiografia fetal, variando de 4,7 a 33,7, de acordo com o ponto de corte utilizado. CONCLUSÃO: Apesar da baixa sensibilidade do teste, a TN aumentada é um importante fator de risco para CC, devendo ser incluída na estratégia do seu rastreamento pré-natal.
O papel da translucência nucal no rastreamento de cardiopatias congênitas
Universidade Federal de São Paulo, Clínica Materno-Fetal e Vitória Medifetus - São Paulo, SP – Blumenau, SC
As cardiopatias congênitas (CC) constituem uma importante parcela de todas as malformações congênitas maiores, que estão presentes em 2% a 3% dos recém-nascidos (RN)1. Estima-se que a prevalência de CC na população geral seja de cerca de oito casos para cada mil nascidos vivos2. Quando se estudam casos de óbitos fetais, a incidência de CC varia de 0,5% a 39,5%, de acordo com a idade gestacional em que ocorreu a perda fetal. Os óbitos mais precoces são associados principalmente à presença de CC complexas3. Média de 35% dos óbitos infantis são relacionados com CC4; portanto, as CC constituem um tema importante dentro da mortalidade neonatal e infantil.
Partindo do princípio de que, quanto mais precoce o diagnóstico da CC é realizado, melhor o seu prognóstico5, alguns autores têm estudado o impacto da utilização da ecocardiografia fetal na redução da morbidade e mortalidade neonatal. Resultados animadores são observados, em especial, nas seguintes CC: (1) síndrome hipoplásica do coração esquerdo6,7; (2) transposição das grandes artérias8; e (3) coarctação da aorta9.
Infelizmente, a detecção de CC no período pré-natal é baixa, pois o ultra-sonografista que realiza o exame obstétrico não é preparado para avaliar corretamente a anatomia cardíaca. Estudos populacionais com a realização de exames de rotina demonstram taxas de detecção desapontadoras, variando de 6% a 35%10. Além disso, a solicitação do exame de ecocardiografia fetal especializada baseado em fatores de risco não é capaz de detectar a maioria das CC11.
A translucência nucal (TN) é o espaço hipoecogênico entre a pele e o tecido subcutâneo que recobre a coluna cervical do feto. Desde o início dos anos 1990, diversos estudos com pequenas casuísticas e com populações de alto risco demonstraram associação do aumento da espessura da TN, entre onze semanas e treze semanas e seis dias, e a presença de anomalias cromossômicas12. Os mecanismos fisiopatológicos que explicam esse marcador ultra-sonográfico transitório ainda não estão bem estabelecidos13. Alguns eventos que ocorrem nessa época da gestação poderiam, eventualmente, esclarecer o acúmulo transitório de líquido na região da nuca do feto, que é atribuído a alterações da drenagem linfática fetal e/ou, particularmente, a distúrbio hemodinâmico do feto em razão da insuficiência cardíaca fetal14-16.
Encontrar um marcador, como a TN, capaz de rastrear na população de baixo risco quais pacientes deveriam ser avaliadas por ecocardiografia fetal seria de grande valia. Tendo em vista a utilização da TN aumentada como indicação para ecocardiografia fetal, o objetivo de nosso estudo foi avaliar a acurácia da TN para rastreamento de CC.
Foi realizado um estudo retrospectivo do tipo validação de teste diagnóstico. O estudo foi multicêntrico, incluindo dois centros: o primeiro em Florianópolis (SC) e o segundo em Vitória (ES). As gestantes incluídas no estudo realizaram exame ultra-sonográfico nesses centros para a medida da TN entre onze semanas e treze semanas e seis dias de idade gestacional, estimada pelo comprimento cabeça-nádega (de 45 a 84 mm). Os seguintes critérios de inclusão foram utilizados: (1) gestações únicas; (2) cariótipo fetal normal e/ou fenótipo normal.
A avaliação cardíaca fetal foi realizada por meio de exame clínico neonatal ou, quando necessário, com ecocardiografia fetal e/ou neonatal. Todos os casos foram seguidos até, pelo menos, um mês após o parto. A aquisição dos dados relevantes foi realizada no banco de dados mantido pelas instituições participantes ou mediante contato com o médico responsável.
Os aparelhos utilizados nos exames foram: Acuson® XP10, Acuson® Aspen™, Medison® SONOACE™ 9900, Toshiba® SSH-140A e Voluson 730 da GE®. Os exames foram realizados pelos médicos do corpo clínico de cada centro, utilizando a técnica preconizada pela
Após a coleta de dados realizou-se uma análise descritiva univariada das variáveis de interesse. Por meio do teste de Kolmogorov-Smirnov, foi verificado se a distribuição dos valores de TN era normal.
Nas variáveis com distribuição normal, foi utilizada a média para representar a medida de tendência central da amostra. Nos mesmos casos, para medir a dispersão da amostra foi calculado o desvio padrão, e para verificar a ocorrência de significância estatística utilizou-se o teste paramétrico
Nas variáveis com distribuição diferente da normal, optou-se por realizar um teste não paramétrico para avaliar a significância estatística, sendo o teste de Mann-Whitney utilizado nesses casos. Uma vez que nas distribuições não-normais a média sofre grande influência dos valores extremos da distribuição (também conhecidos por
Em seguida, a base de dados foi dividida em dois grupos, sendo o primeiro grupo denominado sem CC e o segundo com CC. Utilizando o grupo sem CC, foram determinados os percentis 1, 5, 10, 25, 50, 75, 90, 95 e 99 do valor absoluto da TN, em milímetros, para toda a amostra de casos normais. Esses percentis também foram determinados em valores relativos, expressos na forma de múltiplos da mediana, levando-se em conta que o valor da mediana da TN varia de acordo com o CCN. Posteriormente, foram feitos os cálculos de sensibilidade, especificidade, valores preditivos positivo e negativo e probabilidade de falso-positivos e negativos.
O presente estudo foi analisado e aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa da Universidade Federal de São Paulo em 2 de junho de 2004, processo número 0665/04.
A amostra final do estudo compreendeu 3.664 exames. O número de exames realizados em cada centro foi relativamente semelhante, e sendo 56% (2.061) dos exames realizados em Vitória, e 44% (1.603), em Florianópolis.
A idade das pacientes variou de quatorze a 53 anos, com uma média de 32 anos. A média da idade foi maior no grupo de pacientes de Florianópolis do que em Vitória, sendo de 34,5 anos e 30,2 anos, respectivamente (
Foram diagnosticados vinte casos de cardiopatia congênita na amostra estudada. Desses, quinze foram diagnosticados no centro de Florianópolis e cinco no centro de Vitória, representando uma prevalência de 0,94% e 0,24%, respectivamente. Os casos de cardiopatia diagnosticados estão descritos na
Ainda no centro de Florianópolis, durante o exame obstétrico morfológico foram observados: um caso de bradicardia sinusal, dois casos de taquicardia supraventricular e três casos de contrações atriais prematuras. Esses casos não foram incluídos como CC por se tratar primariamente de distúrbios do ritmo cardíaco.
Foi observado um aumento progressivo da prevalência de CC segundo os valores de TN obtidos no exame, conforme exposto na
A distribuição dos valores de TN nos casos sem CC não foi normal, conforme identificado pelo teste de Kolmogorov-Smirnov, no qual o valor calculado de p foi menor que 0,05. Para demonstrar que a distribuição dos valores de TN não obedeceu a uma curva normal, plotamos o gráfico quantil-quantil normal dos valores de TN (
A mediana da TN foi de 1,70 mm para os casos em que havia CC, e de 1,60 para o grupo no qual não foi detectado CC; entretanto, essa diferença não se mostrou estatisticamente significante, conforme a
Entre os casos sem CC, os valores dos percentis encontrados para a TN foram os seguintes (
Foram utilizados diferentes pontos de corte para avaliar a acurácia da TN no rastreamento de CC. Esses valores podem ser observados na
A
Determinou-se ainda a razão de chance da presença de CC, conforme espessura da TN (
Para ilustrar a eficácia do método, calculou-se o número de rastreamentos necessários (NRN). O NRN é um método estatístico novo que vem ganhando atenção como forma de relatar resultados de testes dicotômicos17. O NRN é definido como o número de pacientes que deveriam ser rastreados, em média, para se alcançar algum benefício (no caso, seria o número de pacientes que realizariam ecocardiografia para diagnosticar uma CC) (
Recentemente, muito se tem discutido sobre a importância do diagnóstico pré-natal das malformações congênitas. Com a melhora da qualidade dos aparelhos de ultra-sonografia nas duas últimas décadas e com o treinamento de profissionais habilitados a realizarem a análise morfológica fetal, a sensibilidade do exame tem alcançado valores próximos a 83%18. O diagnóstico pré-natal das doenças fetais permite que ações que visem ao bem-estar materno-fetal sejam tomadas, melhorando em muito o prognóstico do recém-nascido.
Apesar do avanço na detecção de malformações fetais, contudo, a detecção das CC ainda deixa a desejar. A dificuldade na aquisição de imagens com o órgão em movimento e o grande conhecimento anatômico necessário são apontados como os principais fatores que dificultam o diagnóstico das CC19. Portanto, a análise do coração fetal depende muito da experiência do examinador, e a sensibilidade do exame ultra-sonográfico, para a detecção de CC, pode variar de 40% a 90%, mesmo quando realizado por especialistas em ecocardiografia20.
A TN está consagrada como um marcador para avaliação de risco para doenças cromossômicas. Apesar de ainda não conhecermos por completo a fisiopatologia do aumento da TN nos casos de fetos com doenças cromossômicas, a sua correlação está bem estabelecida. Diversos mecanismos fisiopatológicos têm sido implicados no aumento da TN, incluindo a insuficiência cardíaca.
A insuficiência cardíaca em adultos sabidamente produz um edema de membros inferiores, em particular por ação da gravidade, e esse edema é mais pronunciado ao fim do dia. O aumento da TN foi associado com o aumento da expressão gênica de marcadores de insuficiência cardíaca21. Entretanto, não é explicado como a insuficiência cardíaca no feto seria capaz de produzir um edema restrito à região nucal.
A medida da TN é uma metodologia simples de ser aprendida e facilmente reprodutível. Demonstrar que existe correlação entre o aumento da TN e CC seria extremamente interessante do ponto de vista epidemiológico para o rastreamento de CC, e essa foi a motivação principal para a realização deste estudo.
Em nossa amostra, a utilização da TN como método de rastreamento de CC mostrou ter uma baixa sensibilidade, (sensibilidade de 20% quando usamos o 95º percentil como ponto de corte). Entretanto, a especificidade do método mostrou-se elevada, (para o ponto de corte de 4,0 mm a especificidade foi de 99,4%, e o valor preditivo negativo ficou sempre acima de 99%, nos diferentes pontos de corte). Não foi possível determinar a associação de nenhuma forma de CC (isolada ou grupo que produzisse alteração hemodinâmica semelhante) com o aumento da TN.
A especificidade e o valor preditivo negativo extremamente altos qualificam o teste como importante quanto a tranqüilizar o casal, pois diante de uma TN normal a chance de cardiopatia seria muito pequena, menor que 1%.
As CC, por sua vez, são raras na população de baixo risco, com uma incidência menor que 1%. Realizar um teste de rastreamento e concluir que o risco após o teste (risco
Dessa forma, possivelmente o teste teria uma importância maior nos grupos de alto risco para CC, como mães que já tiveram um filho com CC, cujo risco de recorrência é de 2%-3% nas gestações subseqüentes22, ou para mães portadoras de CC, cujo risco de recorrência pode ser de 5%-10%23. Em casos em que a CC faz parte de uma síndrome genética, o risco de recorrência é o mesmo atribuído ao risco de recorrência da doença genética. Nesses grupos, um risco
A sensibilidade de 20% encontrada em nossa amostra, apesar de não tão animadora quanto os melhores resultados já publicados, está condizente com os valores disponíveis na literatura, que variam de 11,1% a 56%. Em metanálise publicada por Makrydimas e cols.24, a sensibilidade estimada da TN no rastreamento de CC foi de 37%. Essa grande variação da sensibilidade em diferentes estudos deve-se principalmente aos seguintes fatores:
(1) O ponto de corte para separar o grupo de TN normal e alterada é muito variável, podendo ser de 2,5 mm, 3,5 mm, 4,0 mm, 95º percentil e 99º percentil, dependendo do estudo.
(2) A definição de CC não está muito clara na maioria dos estudos. Enquanto alguns autores são extremamente seletivos e incluem como CC apenas aquelas mais graves e que necessitam intervenção cirúrgica nos primeiros meses de vida, outros autores consideram até mesmo a persistência do canal arterial (muito comum em prematuros) como uma CC.
(3) Após a publicação dos resultados obtidos por Hyett e cols.25, demonstrando uma sensibilidade de 56% em um estudo com cerca de 30 mil exames, autores com resultados menos encorajadores possivelmente não publicaram seus trabalhos por acreditarem que seus resultados estivessem errados. Isso é chamado de "viés de publicação"26.
(4) Os primeiros estudos publicados geralmente sofrem falhas de planejamento estatístico e o cuidado em revisar os dados obtidos é pequeno, pois existe um interesse e uma pressão muito grandes em publicar. Por isso, os primeiros estudos publicados, sobre qualquer assunto, devem ser vistos com olhos muito críticos26.
O valor da TN isolado não deve ser utilizado como único método para selecionar os casos que deverão ser submetidos para exame de ecocardiografia detalhado. A probabilidade de falso-positivos variou de 86,4% a 97,9%, dependendo do ponto de corte utilizado. O valor que produziu o menor número de falso-positivos foi o corte de 4,0 mm. Quando se utiliza esse ponto de corte para indicar a ecocardiografia, de cada oito exames realizados tem-se um alterado; entretanto, 85% das CC não serão rastreadas.
Comparando-se o aumento da TN e a presença de CC com as indicações clássicas de ecocardiografia fetal, pode-se observar que a TN aumentada é responsável por um acréscimo significante na razão de chance para CC. A razão de chance é uma forma alternativa de descrever o desempenho de um teste diagnóstico. Ela sumariza o mesmo tipo de informação fornecida pela sensibilidade e a especificidade e pode ser usada para calcular a chance de doença após um teste positivo (
Dessa forma, se a exposição materna a teratógenos e a história de um filho anterior com cardiopatia congênita são indicações para ecocardiografia fetal (razão de chance para CC de 0,9 e 12,4, respectivamente), também a TN aumentada deve ser indicação de ecocardiografia fetal (razão de chance de 4,7 e 25 "para o 95º e 99º percentil, respectivamente")27,28.
Um teste de rastreamento deve ser aplicado a uma população aparentemente normal com o intuito de identificar indivíduos com alta probabilidade de terem uma determinada doença. Um teste de rastreamento positivo acaba por originar, na maior parte dos casos, um teste de diagnóstico. Um bom teste de rastreamento, portanto, deve ter alta sensibilidade e boa especificidade, para reduzir o número de falso-positivos que necessitem posterior investigação. Para que um teste de rastreamento tenha significado clínico, torna-se necessário que, uma vez detectada a doença, existam possibilidades terapêuticas que alterem o desfecho do caso, reduzindo a mortalidade e a morbidade.
O treinamento de ultra-sonografistas para realizar um rastreamento mínimo, avaliando o corte em quatro câmaras e as vias de saída, tem se mostrado uma metodologia eficiente. Em um estudo realizado por Carvalho e cols.29 foi avaliada a eficácia de se adicionar a visualização das vias de saída ao corte de quatro câmaras no ultra-som de rotina, realizado por obstetras. O índice de detecção de CC neste estudo foi de 75%. Os autores atribuíram o sucesso da taxa de rastreamento do programa a uma infra-estrutura dedicada à educação continuada da equipe de ultra-sonografistas por ecocardiografistas fetais.
Outra tecnologia promissora que promete auxiliar na avaliação cardíaca fetal é o STIC (
Um estudo realizado por Gonçalves e cols.31 verificou a capacidade de se obter o plano de quatro câmaras e a visualização das vias de saída a partir de blocos de STIC previamente adquiridos. Foram obtidos vinte blocos por um investigador; posteriormente, dois investigadores com noções de ecocardiografia fetal foram treinados para manipular os blocos e obter os planos necessários para avaliar a anatomia cardíaca. As imagens obtidas foram classificadas de acordo com sua qualidade. Os escores médios variaram entre aceitável e bom para todos os planos examinados, e não houve diferença significativa entre os examinadores. Portanto, após maiores estudos e com o barateamento dessa tecnologia, o STIC poderá auxiliar a implementar um método de rastreamento mais eficaz e com maior velocidade.
Ressaltamos a importância da detecção pré-natal das CC, dessa forma trazendo comprovado benefício para o recém-nascido. Uma vez que a TN isolada não parece ser um bom método para o rastreamento de CC, sugerimos a implantação de outros métodos, como o treinamento dos ultra-sonografistas na obtenção e análise do corte de quatro câmaras cardíacas e vias de saída. Futuramente, tecnologias como o STIC poderão ser empregadas para melhorar o rastreamento de CC.
Ao Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico - CNPq, entidade governamental brasileira promotora do desenvolvimento científico e tecnológico, que apoiou financeiramente a realização deste estudo mediante concessão de bolsa de mestrado, Processo n.130495/2003-4.
Declaro não haver conflitos de interesses pertinentes.
Rafael Frederico Bruns Rua Dr. Armando Odebrecht, 70 – S/504 89020-400 – Blumenau, SC E-mail:
Recebido em 08/03/05
Aceito em 12/01/06
OBJECTIVE: Assess the accuracy of the nuchal translucency (NT) measurement between 11 and 13 weeks and 6 days of gestation as a sonographic marker to screen for congenital heart defects (CHD). METHODS: Multicentric retrospective study, analyzing single pregnancies from euploid fetuses. NT measurement was performed in the first trimester, when fetuses had from 45 to 84 mm of crown-rump length (CRL), according to the criteria established by the Fetal Medicine Foundation. Cases were followed until 1 month after delivery to verify the presence of CHD. RESULTS: 3,664 pregnancies were analyzed and 20 newborns had CHD diagnosed until the first month of life (prevalence of 0.55%). The median NT of the fetuses with CHD was 1.70 mm and 1.60 mm for fetuses without CHD, however no significant difference was found (Mann-Whitney test, p > 0.05). The sensitivity of NT in detection of CHD varied from 15% to 20%, with a range of false positive probability from 86.4% to 97.9%, depending on the cut-off point used. However, the odds ratio was high, compared to the classic indications of echocardiography, ranging from 4.7 to 33.7 according to the cutt-off point. CONCLUSION: In spite of the low sensitivity of the test, enlarged NT is an important risk factor for CHD and should be used in prenatal screening for CHD.
The role of nuchal translucency in the screening of congenital heart defects
Universidade Federal de São Paulo, Maternal-Fetal Clinic and Vitória Medifetus - São Paulo, SP – Blumenau, SC - Brazil
Congenital heart defects (CHD) comprise an important part of all major congenital malformations which affect 2% to 3% of newborn infants (NBI)1. The prevalence of CHD in the general population is estimated at 8:1000 live births2. When fetal deaths are studied, the incidence of CHD ranges from 0.5% to 39.5%, according to the gestational age at which the fetal loss occurred. The earliest deaths are mainly associated with the presence of complex CHDs3. An average of 35% of child deaths are related to CHD4; therefore, CHDs are an important issue in the context of neonatal and child death.
Starting from the principle that the earlier the diagnosis of CHD is made the better the prognosis5, some authors have studied the impact of the utilization of fetal echocardiography on the reduction of neonatal morbidity and mortality. Encouraging results are observed especially in the following CHDs: (1) hypoplastic left heart syndrome6,7; (e) transposition of the great arteries8; and (3) coarctation of the aorta9.
Unfortunately, the detection of CHD in the prenatal period is low because the ultrasound specialist that performs the obstetric examination is not trained for a correct assessment of the anatomy of the heart. Population-based studies on the performance of routine examinations demonstrate disappointing detection rates ranging from 6% to 35%10. In addition, the request of a specialized fetal echocardiography examination based on risk factors does not provide the detection of most of the CHDs11.
Nuchal translucency (NT) is the hypoechogenic space between the skin and the subcutaneous tissue that covers the cervical spine of the fetus. Since the beginning of the 1990’s several studies with small case series and high risk populations have demonstrated the association of increased NT thickness measured between eleven weeks of gestation and thirteen weeks and six days of gestation with the presence of chromosomal anomalies12. The pathophysiological mechanisms that explain this transient sonographic marker are not well established yet13. Some events that occur in this phase of pregnancy could occasionally explain the transient accumulation of liquid in the fetal nuchal region, which is attributed to alterations in the fetal lymphatic drainage and/or, particularly, to fetal hemodynamic disorders related to heart failure14-16.
It would be very useful to find a marker such as the NT, able to screen which patients among the low risk population should undergo fetal echocardiography. In view of the use of an increased NT as an indication for fetal echocardiography, the objective of this study was to evaluate the accuracy of NT in the screening of CHD.
A multi-center retrospective study for validation of a diagnostic test was conducted. Two study centers were included: the first one in Florianópolis (State of Santa Catarina, Brazil), and the second one in Vitória (State of Espírito Santo, Brazil). The pregnant women included in the study underwent ultrasonographic examination at these centers to measure NT between eleven weeks and thirteen weeks and six days of gestation, as estimated by the crown-rump length (from 45 to 84 mm). The following inclusion criteria were used: (1) singleton gestations; (2) normal fetal karyotype and/or normal phenotype.
Fetal heart assessment was performed with a neonatal clinical examination or, when necessary, with fetal and/or neonatal echocardiography. All cases were followed up until at least one month after delivery. Relevant data were obtained from the database kept by the institutions participating in the study or through contact with the patient’s physician.
The equipment used to perform the examinations were: AcusonTM! XP10, AcusonTM AspenTM, MedisonTM SONOACETM 9900, ToshibaTM SSH-140A and GETM Voluson 730. The examinations were performed by doctors from each center’s medical staff, using the technique recommended by the Fetal Medicine Foundation (FMF): (1) the image should be obtained from a sagittal section of the fetus with a magnification large enough for the cephalic pole to occupy 75% of the image; (2) fetal head should be in a neutral position in relation to the body; (3) care should be taken to distinguish fetal skin and amnion; (4) the widest part of translucency is measured.
After data collection a descriptive univariate analysis of the variables of interest was performed. The Kolmogorov-Smirnov test was used to verify whether NT values distribution was normal.
In the variables with a normal distribution the mean was used to represent the measurement of the central trend of the sample. In the same cases, the standard deviation was calculated to measure the sample dispersion, and the Student’s t parametric test was used to verify the occurrence of statistical significance.
In the variables with a non-normal distribution we chose to use a non-parametric test to evaluate the statistical significance. The Mann-Whitney test was used in such cases. Since in non-normal distributions the mean is under a great influence of the extreme values of the distribution (also known as outliers), we chose the median to represent the central measurement of the sample, and the dispersion was represented as percentiles. P values < 0.05 were considered significant.
The database was then divided into two groups, the first of which was named non-CHD group, and the second was named CHD group. Using the non-CHD group, the 1st, 5th, 10th, 25th, 50th, 75th, 90th, 95th, and 99th percentiles of the absolute value of NT were determined in millimeters for the whole sample of normal cases. These percentiles were also determined in relative values expressed as multiples of the median, considering that the median NT value varies according to the CRL. Further, sensitivity, specificity, positive and negative predictive values, and the probability of false positives and false negatives were calculated.
The present study was analyzed and approved by the Research Ethics Committee of the
The final sample of the study comprised 3,664 examinations. The number of examinations performed at each center was relatively similar: 56% (2,061) of them were performed in Vitória and 44% (1,603) in Florianópolis.
Patients’ ages ranged from fourteen to 53 years, with a mean of 32 years. The mean age was higher in the group of patients from Florianópolis than in the group from Vitória, and was 34.5 years and 30.2 years, respectively (
Twenty cases of congenital heart defect were diagnosed in the sample studied. Of these, fifteen were diagnosed at Florianópolis Center and five at Vitória Center, representing a prevalence of 0.94% and 0.24%, respectively. The cases of heart defects diagnosed are described in
The following alterations were observed during the morphologic obstetric examination performed at the Florianópolis Center: one case with sinusal bradycardia, two cases with supraventricular tachycardia and three cases of premature atrial contractions. These cases were not included as CHD because they were primarily related to disorders of the heart rhythm.
A progressive increase in the prevalence of CHD according to the NT values obtained in the examination was observed, as shown in
NT value distribution in the cases without CHD was not normal, as identified by the Kolmogorov-Smirvov test, in which the p value calculated was lower than 0.05. To demonstrate that the NT value distribution did not follow a normal curve, we created the normal quantile-quantile plot of NT values (
Median NT was 1.70 mm for the cases with CHD, and 1.60 for the non-CHD group; however, this difference was not statistically significant, as shown in
Among the non-CHD cases, the percentile values found for NT were as follows (
Different cut-off points were used to evaluate the accuracy of NT in the screening of CHD. These values can be observed in
The odds ratio of the presence of CHD according to the NT thickness was also determined (
The number needed to screen (NNS) was calculated to illustrate the efficacy of the method. The NNS is a new statistical method that has gained attention as a form of reporting results of dichotomous tests17. The NNS is defined as the number of patients that need to be screened, in average, to achieve some benefit (in this case, the number of patients undergoing echocardiography to diagnose one CHD) (
Much has been discussed recently about the importance of the prenatal diagnosis of congenital malformations. With the improvement in the quality of ultrasound equipment in the past two decades and with the training of professionals capable of performing fetal morphologic analysis, the sensitivity of the examination has reached values close to 83%18. Prenatal diagnosis of fetal diseases enables actions aimed at the maternal and fetal well-being, thus greatly improving the prognosis of the newborn infant.
Despite the advances in the detection of fetal malformations, however, the detection of CHD is far from being optimal. The difficulty to obtain images with the organ in movement and the vast anatomic knowledge required are pointed as the major factors that make CHD a difficult diagnosis19. Therefore, the analysis of the fetal heart depends a great deal on the examiner’s experience, and the sensitivity of the ultrasound examination for the detection of CHD may range from 40% to 90%, even when performed by echocardiography specialists20.
NT is recognized as a marker for risk assessment of chromosome diseases. Although the pathophysiology of the increased NT in fetuses with chromosome diseases is not fully understood, this correlation is well established. Several pathophysiologic mechanisms have been implied in the increased NT, including heart failure.
Heart failure in adults is known to produce edema of the lower extremities, particularly due to the gravitational action, and this edema is more pronounced by the end of the day. Increased NT was associated with the increase in the gene expression of heart failure markers21. However, how fetal heart failure could cause edema restricted to the nuchal region remains unknown.
NT measurement is a simple method to be learned and is easily reproducible. The demonstration of a correlation between increased NT and CHD would be extremely interesting from an epidemiological point of view for the screening of CHD, and this was our major motivation to carry out this study.
In our sample, the use of NT as a screening method for CHD showed a low sensitivity – of 20% when the 95th percentile was used as the cut-off point. However, the specificity of the method was high: 99.4% for the 4.0 mm cut-off point. The negative predictive value was always above 99% at the different cut-off points. The association between any form of CHD (isolated or a group that could induce a similar hemodynamic alteration) and increased NT could not be determined.
The very high specificity and negative predictive values qualify the examination as an important tool to reassure parents, because the likelihood of heart disease in the presence of a normal NT is very low – less than 1%.
CHDs, in turn, are uncommon among the low risk population, with an incidence lower than 1%. Performing a screening test to conclude that the risk after the test (
Thus, the test would likely have a greater impact for groups at high risk for CHD, such as mothers who already had a child with CHD, whose recurrence risk is of 2%-3% in subsequent gestations22, or for mothers with CHD, whose recurrence risk may reach 5%-10%23. In cases in which the CHD is part of a genetic syndrome, the risk of recurrence is equivalent to that attributed to the risk of recurrence of the genetic disease. In these groups, an
Although the 20% sensitivity found in our sample is not as encouraging as the best results already published, it is in agreement with the values available in the literature, that range from 11.1% to 56%. In a meta-analysis published by Makrydimas et al24, the estimated sensitivity of NT in the screening of CHD was 37%. This large variation of sensitivity among different studies is mainly attributable to the following factors:
(1) The cut-off point to separate the normal and abnormal NT groups is highly variable – 2.5 mm, 3.5 mm, 4.0 mm, 95th percentile and 99th percentile, depending on the study.
(2) The definition of CHD is not very clear in the majority of the studies. Whereas some authors are extremely selective and include only the most severe diseases that require surgical intervention in the first few months of life, others consider even the patent ductus arteriosus (which is very common in premature infants) as a CHD.
(3) After the publication of the results obtained by Hyett et al25, demonstrating a 56% sensitivity in a study with approximately thirty thousand examinations, authors with less encouraging results possibly did not publish their studies believing that their results were wrong. This is called a "publication bias"26.
NT value alone should not be used as a single method to select the cases that should undergo a thorough echocardiography examination. The probability of false positives ranged from 86.4% to 97.9%, depending on the cut-off point used. The cut-off point producing the lower number of false positive was 4.0mm. When this cut-off point is used to indicate echocardiography, one out of each eight examinations performed is not normal; however, 85% of the CHDs are not screened.
When increased NT and the presence of CHD are compared with the classical indications of fetal echocardiography, we can observe that an increased NT is responsible for a significant increase in the odds ratio for CHD. The odds ratio is an alternative form of describing the performance of a diagnostic test. It summarizes the same type of information provided by the sensitivity and specificity, and may be used to calculate the odds of a disease after a positive test.
Thus, if maternal exposure to teratogenic agents and a history of a prior child with congenital heart defect are indications for fetal echocardiography (odds ratio for CHD of 0.9 and 12.4, respectively), so should an increased NT be (odds ratios of 4.7 and 25 for the 95th percentile and 99th percentile, respectively)27,28.
A screening test should be applied to an apparently normal population with the purpose of identifying individuals with a high probability of having a certain disease. In the majority of cases, a positive screening test ultimately leads to a diagnostic test. A good screening test should, therefore, have a high sensitivity and a good specificity to reduce the number of false positives that require further investigation. For a screening test to have a clinical significance, once a disease is detected, there should be therapeutic choices able to change the outcome of the case by reducing mortality and morbidity.
Training ultrasound specialists to perform a minimum screening by assessing the four-chamber and the ouftlow tract views has proven to be an efficient methodology. In a study conducted by Carvalho et al29,the efficacy of adding the outflow tract view to the four chamber view in the routine ultrasound examination performed by obstetricians was evaluated. The rate of detection of CHD in this study was 75%. The authors attributed the successful screening rate of the program to an infrastructure dedicated to the continued education of the ultrasound specialist team by fetal echocardiographists.
Another promising technology to improve fetal cardiac assessment is the STIC (Spatio-temporal image correlation). STIC stores three-dimensional blocks of the fetal heart, thus reducing the need for examiner’s expertise in the assessment of the anatomy of the heart30. The blocks stored are not restricted to two-dimensional images of the region studied, but rather they provide all information on the adjacent anatomy. As a consequence, the examiner may store a block for further study, obtaining different section planes. The blocks may also be sent to other experts in fetal echocardiography.
A study conducted by Gonçalves et al31 verified the examiner’s ability to obtain the four chamber plane and the outflow tract view from STIC blocks previously acquired. Twenty blocks were obtained by one investigator. Further, two investigators with notions of fetal echocardiography were trained to handle the blocks and obtain the planes needed to assess the heart anatomy. The images obtained were classified according to their quality. Mean scores ranged from acceptable to good for all planes examined and no significant differences were observed among examiners. Therefore, after larger studies and with the reduction of the cost of this technology, STIC will be able to help implement a more effective and rapid screening method.
We point out the importance of the prenatal detection of CHDs, thus bringing a proven benefit for the newborn infant. Since NT alone does not seem to be a good screening method for CHD, we suggest the implementation of other methods, such as training ultrasound specialists to obtain and analyze the four-chamber and outflow tract views. In the future, technologies such as the STIC should be used to improve CHD screening.
To
No potential conflict of interest relevant to this article was reported.
Rafael Frederico Bruns Rua Dr. Armando Odebrecht, 70 – S/504 89020-400 – Blumenau, SC - Brazil E-mail:
Received on 03/08/05
Accepted on 01/12/06