OBJETIVO: Avaliar a prevalência de eventos cardiovasculares (ECV) secundários à aterosclerose em pacientes com lupus eritematoso sistêmico (LES) e correlacioná-los aos tradicionais fatores de risco, tempo de doença e drogas utilizadas na terapia. MÉTODOS: Estudo retrospectivo através da coleta e análise dos dados contidos nos prontuários de pacientes com diagnóstico confirmado há no mínimo dois anos e seguidos desde 1992. Foram considerados ECV: angina do peito (AP), IAM e acidente vascular cerebral (AVC) de causa não relacionada à atividade do LES. Foram computados os fatores de risco para aterosclerose e dados sobre tratamento. RESULTADOS: Foram analisados 71 prontuários. A média de idade dos pacientes foi de 34,2±12,7 anos; 68 mulheres e três homens; 58 caucasóides (81,6%). Dez (14,08%) apresentaram ECV. Os pacientes nos quais os eventos cardiovasculares foram observados apresentavam idade mais elevada (42,7 vs 32,8 anos p=0,0021) e maior tempo de doença (10,8 vs 7,2 anos p=0,011). Os tradicionais fatores de risco, as doses diárias e cumulativas de esteróides, imunossupressores e antimaláricos não apresentaram diferença estatística significante entre pacientes que apresentaram ou não ECV. CONCLUSÃO: A prevalência de secundários à aterosclerose no LES foi semelhante ao da literatura, 14,08%. Os tradicionais fatores de risco não mostraram associação com a ocorrência ou não de ECV no LES. Os pacientes nos quais os eventos cardiovasculares foram observados apresentavam idade mais elevada e maior tempo de doença. É precoce estabelecer-se que o LES possa ser um fator independente no desenvolvimento da aterosclerose.
Lupus eritematoso sistêmico: novo fator de risco para aterosclerose?
Faculdade de Medicina de Botucatu – UNESP - Botucatu, SP
Lupus eritematoso sistêmico (LES) é uma doença sistêmica, inflamatória e auto-imune que acomete difusamente o tecido conjuntivo de maneira crônica. Apresenta distribuição universal com prevalência de 14,8 a 50,8 casos por 100.000 habitantes e incidência de 1,8 a 7,6 por 100.000 habitantes em estudos americanos1.
As manifestações iniciais da doença podem ser agudas ou insidiosas. Os sintomas geralmente são inespecíficos e incluem artralgia, mialgia, náuseas, vômitos, cefaléia, depressão, adinamia, emagrecimento e febre, variavelmente combinados. Podem apresentar-se de forma leve ou grave, intermitente ou persistente. Todos os órgãos podem ser acometidos, com envolvimento preferencial de articulações, pele, rins, serosas e vasos2.
O grau de morbidade da doença é alto e pode ser representado, sobretudo, pelo comprometimento renal que ocorre em quase todos os pacientes em algum momento durante o curso da doença. As causas mais comuns de morte são o acometimento renal e as complicações infecciosas3.
Nos anos 70, trabalhos realizados em países desenvolvidos, nos quais as mortes por infecções eram pouco comuns, começaram a mostrar que o infarto do miocárdio era uma importante causa de morte entre os pacientes lúpicos. O primeiro desses trabalhos foi publicado por Urowitz e cols. em 1976, cujo estudo mostrou que 45% das mortes ocorridas entre os portadores de LES haviam sido por doenças cardiovasculares secundárias a processo ateromatoso4. O padrão da curva de mortalidade era bimodal. O primeiro pico, considerado precoce (menos de 2 anos de doença), ocorria devido à atividade aguda da doença e/ou infecção. O segundo pico, considerado tardio (mais de 2 anos de doença), também incluía as mortes ocorridas por doença aguda e/ou infecção, porém, 30% delas foram relacionadas ao envolvimento cardíaco e cérebro-vascular secundário à aterosclerose, de intensidades moderada a severa, presente em vários casos. Outro estudo revelou que a incidência de infarto do miocárdio no LES é 50 vezes maior quando comparada a mulheres sem LES, pertencentes à mesma faixa etária5. A maioria das mortes acontece em mulheres antes dos 55 anos de idade e, freqüentemente, não menopausadas. Angina pectoris pode ocorrer em 6,5% a 15,8% dos casos6. Somam-se a esses, outros trabalhos que mostram dados semelhantes, fundamentando a hipótese de que mulheres com LES têm maior probabilidade de desenvolver processo aterosclerótico7,8.
A introdução dos esteróides no tratamento do LES é apontada por alguns como fundamental no surgimento da aterosclerose precoce nesses pacientes, já que na era pré-esteróides os eventos vasculares representavam menos de 10% de todas as mortes9. O estudo de autópsias de pacientes com LES mostrou que 42% dos que receberam terapia com esteróides por mais de um ano tinham significante formação de placas em pelo menos um vaso coronário e metade deles com história de infarto do miocárdio6. No entanto, outros autores falharam em mostrar associação de doses cumulativas ou máximas de esteróides ou duração da terapêutica com doença arterial coronariana10. A extensão e a intensidade do envolvimento dos esteróides nesses achados ainda é discutível11,12.
A presença de doença ativa com vasculites, que são freqüentes nesses pacientes, pode levar a maior comprometimento vascular e disfunção endotelial, então, é possível que pacientes que tenham maior número de recidivas tenham maior chance de lesão endotelial e, em conseqüência, mais aterosclerose13.
Eventos clínicos, como angina pectoris e infarto do miocárdio, são usados como base para as análises da maioria dos trabalhos nessa área. Entretanto, a freqüência de aterosclerose subclínica varia de 4% a 23% nos diferentes estudos, de acordo com as técnicas empregadas na sua detecção14. Assim, a real incidência de aterosclerose pode estar sendo subdiagnosticada.
Estudos ultra-sonográficos das artérias carótidas de pacientes com LES constataram que 40% delas possuem pelo menos uma placa ateromatosa nestes vasos. A prevalência de placas aumenta com o aumento da idade. Apesar disso, 22% das mulheres em pré-menopausa apresentavam placa antes dos 45 anos15.
Como se observa, o aceleramento do processo aterosclerótico em pacientes com LES é um problema real e indiscutível na atualidade, principalmente pelos índices de morbidade e mortalidade do infarto do miocárdio, sua principal forma de apresentação.
Assim, o objetivo deste estudo foi avaliar a prevalência de eventos cardiovasculares secundários a processo aterosclerótico na população de pacientes com LES que são atendidos em hospital universitário e correlacioná-los aos conhecidos fatores de risco para desenvolvimento de aterosclerose.
O estudo foi retrospectivo, através da coleta e análise dos dados obtidos dos prontuários hospitalares de pacientes com LES que preencheram os critérios do Colégio Americano de Reumatologia (ACR) para classificação de LES16, cujos diagnósticos foram confirmados há no mínimo dois anos, seguidos durante o período de janeiro de 1992 a dezembro de 2003 e iniciado após aprovação pelo comitê de ética em pesquisa da instituição.
Foram considerados eventos cardiovasculares secundários à aterosclerose: angina pectoris, infarto agudo do miocárdio e acidente vascular cerebral. O diagnóstico do evento foi feito clínico-laboratorialmente e foram afastadas as causas diretas de lesão por atividade da doença de base. Assim, não foram considerados os eventos quando comprovada a presença de vasculite e suas complicações secundárias ao LES em atividade.
Os tradicionais fatores de risco para desenvolvimento de aterosclerose foram assim computados e definidos: tabagismo; índice de massa corpórea calculado em kg/m²; presença de doença renal foi considerada se a filtração glomerular era menor que 50 ml/min; drogas em uso: dosagem e duração do uso de esteróides, antimaláricos, imunossupressores e terapia de reposição hormonal (TRH). Diabetes foi definido quando presentes sintomas clássicos (polidipsia, poliúria e perda de peso inexplicável) associados à concentração plasmática de glicose superior ou igual a 200 mg/dl em dosagem casual; ou glicemia plasmática após jejum de pelo menos 8 horas superior ou igual a 126mg/dl; ou glicemia plasmática após duas horas superior ou igual a 200mg/dl durante o teste oral de tolerância a glicose17. A presença de hipertensão foi definida quando presentes pressão arterial sistólica superior a 140 mmHg ou pressão arterial distólica superior a 90 mmHg em pelo menos dois ou mais registros ou em tratamento anti-hipertensivo18. A história familiar de doença coronariana prematura foi considerada positiva, se ocorrida em familiar de primeiro grau do sexo masculino, com idade inferior a 55 anos ou do sexo feminino, inferior a 65 anos19. A análise do perfil lipídico em jejum foi considerada fator de risco, se lipoproteína de baixa densidade (LDL-colesterol) superior ou igual a 160mg/dl, lipoproteína de alta densidade (HDL-colesterol) inferior a 40 mg/dl e colesterol total superior ou igual a 240 mg/dl19.
Ao final do estudo, foram analisados o número de pacientes com LES que apresentaram eventos cardiovasculares após dois anos de doença e a correlação entre os tradicionais fatores de risco e a presença de eventos cardiovasculares.
Calcularam-se os valores médios e desvios-padrão das variáveis relativas ao perfil lipídico, bem como as associações entre os fatores de risco e a presença de aterosclerose por meio do qui-quadrado e da regressão logística20.
O nível de significância utilizado foi de 5%.
Foram analisados 71 prontuários de pacientes com LES, 68 do sexo feminino e três do masculino, com média de 34,2 ± 12,7 anos de idade. A raça preponderante foi a caucasiana, com 58 indivíduos (81,6%), seguida da mestiça, com oito (11,2%), negra, com quatro (5,63%) e asiática, com um (1,4%), (
A freqüência dos fatores de risco para desenvolvimento de aterosclerose pode ser vista na
Os pacientes com eventos cardiovasculares apresentavam idade mais elevada (42,7 ± 10,9 anos p=0,021) e maior tempo de doença (10,8 ± 3,6 anos p=0,011) como mostra a
O perfil do grupo de pacientes que apresentaram eventos vasculares mostrou ser composto por dez mulheres: seis caucasianas (60%), duas mestiças (20%) e duas negras (20%). A idade mínima foi de 33 e a máxima de 66 anos. Três eram tabagistas (30%), duas apresentavam história familiar de evento cardiovascular secundário à aterosclerose (20%), duas eram hipertensas (20%), uma apresentava nefropatia (10%), nove (90%) faziam uso de corticoesteróides, cinco (50 %) de antimaláricos e quatro (40 %) de imunossupressores. As dosagens lipídicas foram realizadas em oito pacientes, a hipercolesterolemia estava presente em cinco (62,5%) e hipertrigliceridemia em três (37,5%). LDL-colesterol foi dosado em quatro pacientes e duas apresentaram elevação de seus níveis. Nenhuma era diabética. O IMC deste grupo foi de 23,97 ± 1,35 kg/m2 (26 – 22,36), portanto, nenhuma era obesa.
O LES é um protótipo de doença inflamatória que afeta secundariamente o sistema vascular. As manifestações vasculares tipicamente associadas ao LES são variáveis e incluem vasculites, vasoespasmos e tromboembolismo. A sobrevida da doença aumentou com as novas e melhores formas terapêuticas, o que possibilitou o surgimento de novas complicações vasculares como a doença vascular aterosclerótica prematura21. Neste estudo, a prevalência desse tipo de evento vascular foi de 14,08% numa população de pacientes com LES seguida num hospital universitário. Angina do peito ocorreu em cinco (7,04%) dos pacientes, infarto agudo do miocárdio em três (4,22%) e acidente vascular cerebral em dois (2,81%). Na literatura, este número é variável de acordo com o método utilizado. Nos estudos retrospectivos em que foram consideradas somente as manifestações clínicas coronarianas, ou seja, angina pectoris e IAM, a prevalência foi de 6%, porém, em estudos prospectivos e de autópsia este número cresce para 2 a 19,8% e 10 a 54% respectivamente, para angina pectoris e IAM14.
Apesar de não totalmente conhecida, a aterogênese no LES pode estar relacionada a características próprias da doença e sua terapêutica.
A análise dos tradicionais fatores de risco e evento cardiovascular não mostrou correlação positiva. Assim, neste grupo de pacientes, a presença de fatores como tabagismo, hipertensão, diabetes ou dislipidemia contribuem, mas possivelmente não são os fatores de maior importância nesta doença22.
Neste estudo, o acometimento renal não mostrou associação com a presença de eventos cardiovasculares. No entanto, a síndrome nefrótica, comum na nefrite lúpica, também pode causar distúrbios lipídicos e aumento dos níveis de homocisteína, além de outras complicações23. A homocisteína é considerada um "novo" fator de risco independente no desenvolvimento da aterosclerose em pacientes com LES, possui efeito tóxico direto sobre o endotélio, é pró-trombótica, aumenta produção de colágeno e diminui a disponibilidade de óxido nítrico24. Níveis plasmáticos elevados de homocisteína podem ser encontrados em 15% de pacientes com LES associados ao sexo masculino, presença de insuficiência renal, uso de prednisona, níveis baixos de vitamina B, ácido fólico e piridoxina25. Infelizmente, a dosagem de homocisteína não é realizada como parte da rotina laboratorial no nosso meio.
A análise dos níveis lipídicos dos pacientes deste estudo não foi realizada em 20 (28,16%) dos 71 indivíduos e a dosagem de LDL-colesterol, em 32 (45%) deles. Somente em quatro pacientes do grupo com ECV foi dosado o nível de LDL-colesterol, o que sugere a pouca preocupação dos clínicos neste particular, provavelmente por estarem envolvidos no pronto tratamento da doença de base. Assim, devido ao grande número de pacientes sem a dosagem dos lípides, este parâmetro deve ser considerado com reservas. A hipercolesterolemia foi encontrada em 22 (43,13%), hipertrigliceridemia em 20 (39,21%) e LDL-colesterol elevado em 16 (41,02%). Este perfil lipídico não mostrou significância estatística quando associado à ocorrência dos eventos cardiovasculares. No entanto, dentro do grupo que apresentou algum evento cardiovascular, dos dez pacientes, cinco (50%) apresentavam hipercolesterolemia, três hipertrigliceridemia e dois aumento do LDL-colesterol.
O tratamento do LES, especialmente o uso de esteróides, pode também influenciar o processo aterosclerótico. Acredita-se que este tratamento seja aterogênico, parcialmente devido aos efeitos sobre as lipoproteínas plasmáticas. A elevação dos níveis lipídicos circulantes no LES pode ser explicada por vários mecanismos. O uso por tempo prolongado de corticoesteróides é sabidamente responsável pela elevação dos níveis de colesterol total, triglicérides, apolipoproteína B e por promover distribuição anormal de subclasses de lipoproteínas de alta densidade26. Por outro lado, a inflamação está implicada na aterosclerose e, então, o tratamento com esteróides poderia ter efeito protetivo. Os estudos já publicados a este respeito são conflitantes.
Neste estudo, porém, não houve correlação entre o uso de esteróides e evento cardiovascular. Tanto o tempo de uso como a dose cumulativa destas drogas não se mostraram significantes. Acredita-se que o uso de prednisona não possa ser considerado fator de risco isolado no desenvolvimento da aterosclerose. O tempo de uso pode também representar duração mais longa da doença e um sub-grupo de pacientes com doença mais severa. Todavia, a prednisona pode indiretamente acelerar o processo por aumentar outros tradicionais fatores de risco: hipercolesterolemia, hipertensão e obesidade14. Fala a favor desta consideração o fato de que, neste estudo, os pacientes nos quais os eventos cardiovasculares foram observados apresentavam idade mais elevada (42,7 vs 32,8 anos p=0,0021) e maior tempo de doença (10,8 vs 7,2 anos p=0,011).
Jimenez e cols.27 e Roman e cols.28 encontraram correlação negativa entre presença de placa em carótida e altas doses médias diárias de prednisolona. No entanto, outros estudos encontraram correlação positiva entre uso de esteróides, ECV e aumento da espessura do espaço intima-média da artéria carótida comum medida por ultra-sonografia15,29. Claramente, o papel do tratamento com esteróides na evolução de ECV no LES necessita de maiores investigações.
A ciclofosfamida foi o outro agente imunossupressor utilizado pelos pacientes deste estudo. Esta droga foi administrada em forma de pulsoterapia na qual são administradas doses de 1g via endovenosa a cada seis semanas. Não foi encontrada associação significante entre o uso da ciclofosfamida e pacientes com ou sem ECV. Outros estudos mostraram que o tratamento com imunossupressores pode estar relacionado ao restabelecimento da função endotelial de pacientes com vasculites primárias30. Em pacientes com LES, a terapia mais agressiva apresentou correlação negativa com aterosclerose, o que sugere que uma terapia mais vigorosa possa diminuir a probabilidade de ocorrer aterosclerose28. Assim, é razoável que em pacientes que apresentam vasculites cutâneas e/ou sistêmicas, cujo controle do processo inflamatório tenha sido precoce e agressivamente realizado, tenham melhor função endotelial e, em conseqüência, menor chance de aterosclerose.
Este estudo mostrou que, dos 71 pacientes analisados, somente 27 deles faziam uso de antimaláricos (38,02%). Estes fármacos, como a hidroxicloroquina e a quinacrina, são indicados no tratamento do LES por serem agentes poupadores de corticoesteróides, fotoprotetores e por mostrarem-se efetivos na melhora do quadro articular. Notadamente, podem reduzir de 10 a 12% o nível de colesterol total e 12% o nível de LDL em pacientes lúpicos em uso de esteróides31. Além deste papel antiaterogênico, os antimaláricos mostraram ser benéficos na hiperglicemia e exercer papel anti-trombótico auxiliando, portanto, também no controle de outros fatores de risco14. Assim, sendo drogas de relativa segurança, deveriam ser usadas com maior freqüência nesse tipo de paciente.
Outros mecanismos podem estar envolvidos na aterogênese precoce no LES, os quais não foram objetos deste estudo, porém são de relevância.
A produção patológica de auto-anticorpos no LES é característica. Vários desses anticorpos estão envolvidos ora diretamente na lesão endotelial ora na produção e/ou indução da expressão de fatores inflamatórios que acabam por lesar o endotélio. Vale a pena citar os anticorpos antifosfolípides32 e os anticorpos antiLDL oxidada, estes últimos também considerados membros da família dos antifosfolípides, e os anticorpos antiprotrombina33,34. Estes anticorpos predispõem pacientes com LES à trombose venosa e doença arterial e foram associados a aterogênese em estudos in vitro35-40. Seu papel patogênico na aterosclerose ainda não está claro. Outros anticorpos, como o antilipase, foram detectados em 47% dos soros de pacientes com LES e podem levar à elevação dos níveis de triglicérides devido ao não catabolismo dos quilomicrons, atividade da lípase que é bloqueada41.
A produção patológica de auto-anticorpos no LES envolve interligações de CD40 ligante (CD40L) presente nos linfócitos T e CD40 na célula B42. Nesses pacientes, há expressão aumentada de CD40L e aumento do número de células positivas para CD40L que incluem as células endoteliais. A ligação pode induzir produção e expressão das moléculas de adesão que facilitarão a inflamação e lesão vascular tanto no LES como na aterosclerose43.
O acometimento vascular é outra característica do LES em atividade e pode ocorrer em diferentes sítios cutâneos e/ou sistêmicos na forma de vasculites. A lesão inflamatória à parede vascular pode levar à injúria endotelial e conseqüentemente à disfunção endotelial, considerada o primeiro passo para a aterosclerose. A disfunção endotelial foi demonstrada em estudo na doença em atividade44, mas não foi encontrada em pacientes quiescentes (dados não publicados). Possivelmente, à semelhança dos achados em pacientes com vasculites primárias, a função endotelial possa ser restabelecida após tratamento da atividade do LES.
Deve-se também considerar que a maior incidência de eventos cardiovasculares secundários à aterosclerose no LES possa estar associada ao aumento nos níveis de proteína C reativa, imunocomplexos circulantes, proteínas do complemento e homocisteína encontrados nesta doença45-48, mas que não foram objeto deste estudo.
Finalmente, ressaltam-se as limitações do presente estudo, por se tratar de análise retrospectiva e dados importantes como o perfil lipídico completo de todos os pacientes não terem sido obtidos. Então, torna-se de fundamental importância que o clínico fique atento não só ao tratamento da doença ativa, mas também deve atuar na prevenção e/ou diagnóstico e tratamento dos fatores associados à aterosclerose precocemente.
A prevalência de ECV secundários à aterosclerose no LES foi semelhante ao da literatura, 14,08%.
Os tradicionais fatores de risco, exceto perfil lipídico que não pôde ser incluído, não mostraram associação com a ocorrência ou não de ECV no LES.
Os pacientes nos quais os eventos cardiovasculares foram observados apresentavam idade mais elevada e maior tempo de doença.
É precoce estabelecer-se que o LES possa ser um fator independente no desenvolvimento da aterosclerose.
Agradecemos à Profª. Dra. Lídia Raquel de Carvalho, do Departamento de Bioestatística, Instituto de Biociências de Botucatu – UNESP, pela análise estatística.
Declaro não haver conflitos de interesses pertinentes.
Beatriz Funayama Alvarenga Freire Caixa Postal 571 18618-000 – Botucatu, SP E-mail:
Recebido em 14/02/05
Aceito em 30/09/05
OBJECTIVE: To evaluate the prevalence of cardiovascular events (CVE) secondary to atherosclerosis in lupus patients and correlate them to the traditional risk factors, disease duration and drug therapy used. METHODS: A retrospective study was carried out based on data obtained from patients’ charts. Patients included were those who had a lupus diagnosis confirmed at least two years before inclusion in the study and had been followed since 1992. CVE were characterized as MI, angina pectoris and stroke non-related to lupus activity. Risk factors and drugs used for treatment were recorded. RESULTS: Seventy-one charts were analyzed. Patients’ mean age was 34.2±12.7 years; 68 were women and three were men; 58 were Caucasian (81.6%). Ten (14.08%) presented CVE. Patients in whom CVE were observed were older (42.7 vs. 32.8 years p=0.0021) and presented longer disease duration (10.8 vs. 7.2 years p=0.011). The traditional risk factors, daily and cumulative doses of steroids, immunosuppressive drugs and antimalarial drugs were not significant when patients with and without CVE were compared. CONCLUSION: The prevalence of CVE secondary to atherosclerosis in systemic lupus erythematosus (SLE) was 14.08%. The traditional risk factors were not associated with the development of CVE in lupus patients. Patients that presented cardiovascular events were older and presented longer disease duration. It is a premature conclusion to establish SLE as an independent risk factor for atherosclerosis development.
Is systemic lupus erythematosus a new risk factor for atherosclerosis?
Faculdade de Medicina de Botucatu – UNESP - Botucatu, SP -
Systemic Lupus Erythematosus (SLE) is a systemic, inflammatory and autoimmune disease that diffusely affects conjunctive tissue in a chronic way. It presents a worldwide distribution with a prevalence of 14.8 to 50.8 cases per 100,000 inhabitants and an incidence of 1.8 to 7.6 per 100,000 inhabitants in American studies1.
The initial manifestations of the disease can be acute or insidious. Symptoms are usually non-specific and include myalgia, nausea, vomiting, headaches, depression, adinamy, weight loss and fever, in several combinations. They can present as mild or severe, intermittent or persistent symptoms. All organs can be affected, with the preferential involvement of the joints, skin, serous membranes, and vessels2.
The degree of morbidity is high and can be mainly represented by the renal involvement that occurs in almost all patients at some time during the course of the disease. The most common causes of death are renal involvement and infectious complications3.
Studies carried out in the 70’s in developed countries, where death due to infection was uncommon, started to show that myocardial infarction was an important cause of death among lupus patients. The first of such studies was published by Urowitz et al in 1976, which showed that 45% of the deaths that occurred among SLE patients were due to cardiovascular diseases secondary to an atheromatous process4. The pattern of the mortality curve was bimodal. The first peak, considered an early one (less than 2 years of disease duration) occurred due to the acute activity of the disease and/or infection. The second peak, considered a late one (more than two years of disease duration) also included the deaths due to acute disease and/or infections, however, 30% of them were related to cardiac and cerebrovascular involvement, secondary to atherosclerosis, of moderate to severe intensity, present in several cases. Another study showed that the incidence of myocardial infarction in SLE has a 50-fold increase when compared to patients without lupus, within the same age range5. Most of the deaths occur in women younger than 55 years, who have often not entered menopause. Angina pectoris can occur in 6.5% to 15.8% of the cases6. Additionally, other studies have shown similar results, supporting the hypothesis that women with SLE have a higher probability to develop an atherosclerotic process7,8.
The introduction of steroids in the treatment of SLE is considered by some as being fundamental in the development of early atherosclerosis in such patients, as vascular events represented less than 10% of all deaths in the pre-steroid age9. The study of autopsies of SLE patients showed that 42% of those who underwent steroid therapy for more than a year presented significant plaque formation in at least one coronary vessel and half of them had a history of myocardial infarction6. Nevertheless, other authors failed to show an association between cumulative or maximum steroid doses or therapy duration with coronary artery disease10. The extension and intensity of steroid use involvement in these findings is still debatable11,12.
The presence of active disease with vasculitis, which are frequently observed in these patients, can lead to a more severe vascular involvement and endothelial dysfunction; thus, it is possible that patients who present a high relapses rate also have a higher chance of developing endothelial lesions, and, consequently, further atherosclerosis13.
Clinical events, such as angina pectoris and myocardial infarction, are the basis for most studies in this area. However, the frequency of subclinical atherosclerosis varies from 4% to 23% in different studies, according to the different techniques employed in its detection14. Therefore, it is possible that the real incidence of atherosclerosis is being underdiagnosed.
Ultrasonography studies of the carotid arteries in SLE patients showed that 40% of them present at least one atheromatous plaque in these vessels. Plaque prevalence increases with age. In spite of that, 22% of the pre-menopausal women presented plaque before 45 years of age15.
As it has been observed, the increased development of the atherosclerotic process in SLE patients is a real and unquestionable current problem, especially due to the morbidity and mortality rates of myocardial infarction, its main form of presentation.
Hence, the objective of this study was to assess the prevalence of cardiovascular events secondary to an atherosclerotic process in a population of SLE patients who are treated at a university hospital and correlate such events to the known risk factors for the development of atherosclerosis.
The study was carried out retrospectively through the collection and analysis of data obtained from SLE patients’ hospital charts, who fulfilled the criteria established by the American College of Rheumatology (ACR) for SLE classification16, whose diagnoses had been confirmed for at least two years and followed from January 1992 to December 2003. The study was approved by the Research Review Board of our Institution. The following were considered cardiovascular events (CVE) secondary to atherosclerosis: angina pectoris, acute myocardial infarction, and stroke. The diagnosis of the event was performed by clinical and laboratory assessment, and the direct causes of lesion due to the activity of the underlying disease were ruled out. Thus, the events were not taken into account when the presence of vasculitis and its complications secondary to active SLE were confirmed.
The traditional risk factors for the development of atherosclerosis were thus recorded and defined: smoking; BMI calculated in kg/m2; presence of renal disease was considered if the glomerular filtration was < 50 mL/min; current drug therapy: dose and duration of steroid, antimalarial, and immunosuppressive drug therapy and hormonal replacement therapy (HRT). Diabetes was defined in the presence of classic symptoms (polyuria, polydipsia and unexplained weight loss) associated to plasma glucose levels
At the end of the study, the number of SLE patients that presented CVE after two years of disease duration was analyzed and the traditional risk factors were correlated with the presence of CVE.
The mean values and standard deviations of the variables concerning the lipid profile, as well as the associations between the risk factors and the presence of atherosclerosis were calculated using Chi-square test and logistic regression20.
Significance level was set at 5%.
Charts of seventy-one patients with SLE were analyzed, being 68 female and 3 male patients, with mean age = 34.2 ± 12.7 years. Most patients (81.6%) were Caucasian (n=58), followed by 8 patients of mixed ethnicity (11.2%), 4 Black patients (5.63%) and 1 Asian patient (1.4%), as shown in
The frequency of risk factors for the development of atherosclerosis is shown in
Patients with cardiovascular events were older (42.7± 10.9 yrs, p=0.021) and had longer disease duration (10.8 ± 3.6 yrs. p=0.011) as shown in
The profile of the group of patients who presented CVE consisted of 10 females: six Caucasians (60%), 2 of mixed ethnicity (20%) and 2 Blacks (20%). Minimum and maximum ages were 33 and 66 yrs, respectively. Three were smokers (30%), 2 had a family history of CVE secondary to atherosclerosis (20%), 2 had hypertension (20%), one presented nephropathy (10%), nine utilized corticosteroids (90%), 5 utilized anti-malarial drugs (50%) and 4 utilized immunosuppressive drugs (40%). Lipid measurements were carried out in 8 patients and 5 (62.5%) had hypercholesterolemia and 3 (37.5%) had hypertriglyceridemia. LDL-cholesterol was measured in 4 patients and 2 (50%) presented elevated levels. None of the patients were diabetic. BMI in this group was 23.97 ± 1.35 kg/m2 (26 – 22.36), so none of them were obese.
SLE is an inflammatory disease prototype that secondarily affects the vascular system. The vascular manifestations typically associated to SLE are varied and include vasculitis, vasospasm and thromboembolism. Disease survival has increased with the new and improved therapeutics, which allowed the appearance of new vascular complications such as the premature atherosclerotic vascular disease21. In this study, the prevalence of this type of vascular event was 14.08% in a population of SLE patients followed at a university hospital. Five patients (7.04%) had angina pectoris, 3 had acute myocardial infarction (4.22%) and 2 (2.81%) had a stroke. In literature, this number is variable according to the method utilized. In the retrospective studies in which only the coronary clinical manifestations were considered, i.e., angina pectoris and MI, the prevalence was 6%, however, in prospective and autopsy studies this number increases to 2-19.8% and 10-54%, respectively, for angina pectoris and MI14.
Although not completely understood, the atherogenesis in SLE might be related to inherent characteristics of the disease and its therapeutics.
The analysis of the traditional risk factors and cardiovascular events did not show a positive correlation. Thus, in this group of patients, the presence of factors such as smoking, hypertension, diabetes or dyslipidemia contribute to, but are not likely to be the major factors in this disease22.
In this study, renal involvement did not show an association with the presence of cardiovascular events. However, the nephritic syndrome, common in lupus nephritis, can also cause lipid disturbances and increased homocysteine levels, as well as other complications23. Homocysteine is considered a "new" independent risk factor in the development of atherosclerosis in SLE patients, it has a toxic effect that acts directly on the endothelium, it is pre-thrombotic, increases the production of collagen and decreases the availability of nitric oxide24. Increased plasma homocysteine levels can be found in 15% of patients with SLE associated to the male gender, presence of renal failure, prednisone use, and low levels of vitamin B, folic acid and pyridoxine25. Unfortunately, homocysteine measurement is not performed as part of the routine laboratory assessment in our country.
The measurement of the lipid levels of patients enrolled in this study was not performed in 20 (28.16%) of the 71 individuals and LDL-cholesterol measurement was not performed in 32 (45%) of them. Only 4 patients from the CVE group had LDL-cholesterol levels measured, which suggests the low level of concern by the clinicians in this regard, probably due to the fact that they are deeply involved in the underlying disease treatment. Thus, due to the large number of patients with no measurement of lipid levels, this parameter must be considered with reservations. Hypercholesterolemia was found in 22 patients (43.13%), hypertriglyceridemia in 20 (39.21%) and elevated LDL-cholesterol levels in 16 (41.02%). This lipid profile did not show statistical significance when associated to the occurrence of CVE. Nevertheless, considering the group that presented some CVE, 5 of the 10 patients (50%) presented hypercholesterolemia, 3 presented hypertriglyceridemia and 2 had increased LDL-cholesterol levels.
The treatment of SLE, especially steroid therapy, can also influence the atherosclerotic process. It is believed that this treatment is atherogenic, partially due to the effects on plasma lipoproteins. The elevation of circulating lipid levels in SLE can be explained by several mechanisms. The long-term use of corticosteroids is known to be responsible for the elevation of total cholesterol, triglycerides and apolipoprotein B levels and for promoting an abnormal distribution of high-density lipoprotein subclasses26. On the other hand, inflammation is associated with the atherosclerosis, and therefore, steroid therapy could have a protective effect. Studies published in literature about this matter are contradictory.
In this study, however, there was no correlation between steroid use and cardiovascular events. Time of use as well as the cumulative dose of these drugs were not significant. It is believed that prednisone use cannot be considered an isolated risk factor in the development of atherosclerosis. Time of use can also represent longer disease duration and a subgroup of patients with a more severe disease. However, prednisone can indirectly accelerate the process by augmenting other traditional risk factors: hypercholesterolemia, hypertension and obesity14. This hypothesis is supported by the fact that, in this study, patients who presented cardiovascular events were older (42.7 vs. 32.8 yrs p=0.0021) and longer disease duration (10.8 vs. 7.2 yrs p=0.011).
Jimenez et al27 and Roman et al28 found a negative correlation between the presence of carotid plaque and high mean daily doses of prednisone. Nevertheless, other studies found a positive correlation between steroid use, CVE and increased thickness of the intima-media space of the common carotid artery by ultrasonography15,29. Clearly, the role of treatment with steroids in the evolution of CVE in SLE needs to be further investigated.
Cyclophosphamide was the other immunosuppressive agent utilized by patients in this study. The drug was administrated as pulse therapy, in which 1 g doses of the drug are administered endovenously each six weeks. No significant association between the use of cyclophosphamide and patients with or without CVE was observed. Other studies showed that treatment with immunosuppressive drugs could be related to the restoration of the endothelial function in patients with primary vasculitis30. In patients with SLE, the more aggressive therapy presented a negative correlation with atherosclerosis, which suggests that a more vigorous therapy can decrease the likelihood of atherosclerosis28. Thus, it is logical to conclude that patients who present cutaneous and/or systemic vasculitis, whose inflammatory process control was established early and aggressively performed, present better endothelial function and, in consequence, a lower chance of atherosclerosis.
This study showed that of the 71 patients studied, only 27 utilized antimalarial drugs (38.02%). These drugs, such as hydroxychloroquine and quinacrine, are used in the treatment of SLE for being corticosteroid sparing and photoprotective agents, and for being effective in improving the articular picture. Notably, they can reduce from 10 to 12% of total cholesterol levels and 12% of LDL cholesterol levels in SLE patients using steroids31. In addition to the antiatherogenic role, antimalarial drugs showed to be beneficial in hyperglycemia and have an anti-thrombotic role, thus helping in the control of other risk factors14. Therefore, being relatively safe drugs, they should be utilized more frequently in this kind of patient.
Other mechanisms might be involved in the development of early atherogenesis in SLE, which have not been evaluated in this study but are relevant.
The pathological production of auto-antibodies in SLE is characteristic. Several of these antibodies are directly involved either in the endothelial lesion or in the production and/or induction of the expression of inflammatory factors that result in endothelial lesion. It is noteworthy to mention the anti-phospholipid antibodies32 and the oxidated anti-LDL antibodies, the latter also considered members of the anti-phospholipid family, and the anti-prothrombin antibodies33,34. These antibodies predispose patients with SLE to venous thrombosis and arterial disease and have been associated to atherogenesis in in vitro studies35-40. Its pathogenic role in atherosclerosis is yet to be clarified. Other antibodies, such as the antilipase antibody, have been detected in 47% of the sera of patients with SLE and can lead to the elevation of triglycerides due to the non-catabolism of kilomicrons, a lipase activity, which is blocked41.
The pathological production of auto-antibodies in SLE involves binding of CD40 ligand (CD40L) present in T lymphocytes and CD40 in B cells42. These patients present an increased expression of CD40L and augmented number of cells that are positive for CD40L, which include endothelial cells. The binding can induce production and expression of the binding molecules, which will aid inflammation and vascular lesion in SLE as well as in atherosclerosis43.
Vascular involvement is another characteristic of active SLE and can occur in different skin and/or systemic sites as vasculitis. The inflammatory lesion to the vascular wall can lead to endothelial injury and consequently to endothelial dysfunction, considered the first step for atherosclerosis. Endothelial dysfunction was demonstrated in an active disease study44, but it was not found in quiescent patients (data not published). Possibly, similarly to the findings in patients with primary vasculitis, the endothelial function may be restored after SLE activity treatment.
It must also be considered that the highest incidence of cardiovascular events secondary to atherosclerosis in SLE may be associated to an increase in the levels of reactive C-protein, circulating immunocomplexes, complement proteins and homocysteine observed in this disease45-48, but which were not the aim of this study.
Finally, the limitations of this study must be taken into account, as it is a retrospective analysis, and the fact that important data, such as the complete lipid profile of all patients, were not obtained. It is therefore of utmost importance that clinicians are careful not only of the treatment of the active disease but also of the early prevention and/or diagnosis and treatment of factors associated to early atherosclerosis.
The prevalence of CVE (cardiovascular events) secondary to atherosclerosis in SLE was similar to that found in literature, 14.08%.
The traditional risk factors except for the lipid profile, which could not be included in the study, did not shown an association with the occurrence or not of CVE in SLE.
The patients in whom the cardiovascular events were observed were of older age and presented longer disease duration.
It is a premature conclusion to state that SLE can be an independent risk factor in the development of atherosclerosis.
We thank Prof. Dr. Lídia Raquel de Carvalho, from the Department of Biostatistics, Instituto de Biociências de Botucatu – UNESP, for performing the statistical analysis.
No potential conflict of interest relevant to this article was reported.
Beatriz Funayama Alvarenga Freire Caixa Postal 571 18618-000 – Botucatu, SP E-mail:
Received on 02/14/05
Accepted on 09/30/05