abc Arquivos Brasileiros de Cardiologia Arq. Bras. Cardiol. 0066-782X 1678-4170 Sociedade Brasileira de Cardiologia - SBC São Paulo, SP, Brazil rfNRJBD6NrSc5qkx7qfMssh 00009 S0066-782X2006001600009 S0066-782X(06)08700309 10.1590/S0066-782X2006001600009 Artigos Originais Fibrinogênio sérico pré-operatório como preditor de infarto do miocárdio na cirurgia de revascularização miocárdica Jaeger Cristiano Pederneiras Kalil Renato Abdala Karam Guaragna João Carlos Vieira da Costa Carrion Luciana Jaeger Machado Bodanese Luiz Carlos Petracco João Batista Porto Alegre Rio Grande do Sul Pontifícia Universidade Católica do Rio Grande do Sul Hospital São Lucas Brazil Fundação Universitária de Cardiologia Instituto de Cardiologia do Rio Grande do Sul 09 2006 87 3 281 287 08 06 2005 04 01 2005 This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial 4.0 International License.

OBJETIVO: Determinar o valor preditivo do nível sérico de fibrinogênio pré-operatório para a ocorrência de infarto do miocárdio (IM) no período perioperatório de cirurgia de revascularização miocárdica (CRM), bem como para outros desfechos de impacto, como acidente vascular encefálico isquêmico (AVEI), tromboembolismo pulmonar (TEP) e morte, isoladamente e de maneira composta. MÉTODOS: Estudo de coorte retrospectivo com análise do banco de dados de cirurgia cardíaca do Hospital São Lucas da PUC-RS, com 1.471 pacientes consecutivos que realizaram CRM com circulação extracorpórea entre janeiro de 1998 e dezembro de 2002. RESULTADOS: IM perioperatório ocorreu em 14% dos pacientes da amostra. Não foi observada associação entre o fibrinogênio pré-operatório e IM perioperatório (410,60 ± 148,83 mg/dl para o grupo em estudo x 401,57 ±135,23 mg/dl para o grupo controle - p = 0,381 - RC = 1,000 - IC95%: 0,998-1,002 - p = 0,652), o desfecho combinado de IM, AVEI, TEP e morte (411,40 ± 153,52 mg/dl para o grupo com o desfecho x 400,31 ± 131,98 mg/dl para o grupo sem o desfecho - p = 0,232) e nem com cada um destes isoladamente. CONCLUSÃO: Nesta amostra, o nível sérico de fibrinogênio pré-operatório não apresentou associação com a ocorrência de IM perioperatório nas CRM, nem mesmo com outros desfechos de impacto, incluindo AVEI, TEP e morte, isoladamente ou em conjunto.

 Fibrinogênio infarto do miocárdio cirurgia de revascularização miocárdica 16 10 2006

ARTIGOS ORIGINAIS

Fibrinogênio sérico pré-operatório como preditor de infarto do miocárdio na cirurgia de revascularização miocárdica

Cristiano Pederneiras Jaeger; Renato Abdala Karam Kalil; João Carlos Vieira da Costa Guaragna; Luciana Jaeger Machado Carrion; Luiz Carlos Bodanese; João Batista Petracco

Instituto de Cardiologia do Rio Grande do Sul/Fundação Universitária de Cardiologia e Hospital São Lucas da Pontifícia Universidade Católica do Rio Grande do Sul - Porto Alegre, RS

Correspondência

RESUMO

OBJETIVO: Determinar o valor preditivo do nível sérico de fibrinogênio pré-operatório para a ocorrência de infarto do miocárdio (IM) no período perioperatório de cirurgia de revascularização miocárdica (CRM), bem como para outros desfechos de impacto, como acidente vascular encefálico isquêmico (AVEI), tromboembolismo pulmonar (TEP) e morte, isoladamente e de maneira composta.

MÉTODOS: Estudo de coorte retrospectivo com análise do banco de dados de cirurgia cardíaca do Hospital São Lucas da PUC-RS, com 1.471 pacientes consecutivos que realizaram CRM com circulação extracorpórea entre janeiro de 1998 e dezembro de 2002.

RESULTADOS: IM perioperatório ocorreu em 14% dos pacientes da amostra. Não foi observada associação entre o fibrinogênio pré-operatório e IM perioperatório (410,60 ± 148,83 mg/dl para o grupo em estudo x 401,57 ±135,23 mg/dl para o grupo controle – p = 0,381 – RC = 1,000 – IC95%: 0,998-1,002 – p = 0,652), o desfecho combinado de IM, AVEI, TEP e morte (411,40 ± 153,52 mg/dl para o grupo com o desfecho x 400,31 ± 131,98 mg/dl para o grupo sem o desfecho – p = 0,232) e nem com cada um destes isoladamente.

CONCLUSÃO: Nesta amostra, o nível sérico de fibrinogênio pré-operatório não apresentou associação com a ocorrência de IM perioperatório nas CRM, nem mesmo com outros desfechos de impacto, incluindo AVEI, TEP e morte, isoladamente ou em conjunto.

Palavras-chave: Fibrinogênio, infarto do miocárdio, cirurgia de revascularização miocárdica.

As complicações trombóticas nas cirurgias de revascularização miocárdica (CRM) apresentam-se como as principais causas de mortalidade nessa população. Entre elas tromboembolismo pulmonar (TEP), acidente vascular encefálico isquêmico (AVEI) e infarto do miocárdio (IM). A baixa incidência de TEP, descrita na literatura como 0,5%, parece estar subestimada, em virtude das dificuldades de diagnóstico dessa afecção, que exige alto índice de suspeição1,2. O AVEI ocorre em 0,4% a 6% dos pacientes que realizam CRM, e, desses, até 28% evoluem para óbito, demonstrando o impacto de sua ocorrência3. Dentre essas graves complicações, o IM perioperatório é a mais comumente encontrada, com uma incidência que varia de 5% a 15%, conforme dados da literatura3,4. As conseqüências do IM podem transitar desde pequenas elevações enzimáticas sem relevância clínica até quadros de baixo débito cardíaco ou taquiarritmias malignas, seguidos de óbito ou com redução de sobrevida em longo prazo3, o que explica os esforços realizados na tentativa de evitar tal complicação.

Sendo o fibrinogênio uma proteína inflamatória de fase aguda, responsável por funções ímpares na cascata de coagulação, sua associação com fenômenos trombóticos e inflamatórios já foi extensamente estudada5-29. Dentre elas, a associação com o IM é, sem dúvida, a mais amplamente avaliada5-25,30. O fibrinogênio atua através da ligação ao receptor plaquetário glicoprotéico IIb IIIa, exposto na superfície da plaqueta quando esta se encontra ativada. Dessa forma, ele proporciona a agregação entre duas ou mais células e a formação do trombo plaquetário. Além disso, o fibrinogênio também possui um papel fundamental no estágio final da cascata de coagulação, quando da elaboração da rede de fibrina, formando monômeros de fibrina ao ser clivado pela trombina (outro importante ativador plaquetário), formada a partir da ativação do fator X, que, por sua vez, se origina da ativação do fator tecidual.

No contexto de cirurgia cardíaca, no entanto, encontramos na literatura apenas um estudo, publicado por Rifón e cols.31, no qual o nível sérico de fibrinogênio foi avaliado, numa coorte prospectiva, no pré-operatório de CRM de dezenove pacientes que apresentaram oclusão angiográfica de enxerto venoso dentro de um mês de pós-operatório, e comparado com 63 controles com enxertos pérvios. Após análise multivariada, não foi verificada diferença estatisticamente significativa (350 ± 70 mg/dl x 380 ± 90 mg/dl – p = NS) entre os grupos. Estudos com número amostral mais expressivo e avaliando desfechos clínicos não foram encontrados na literatura, após extensa revisão, incluindo as publicações dos últimos trinta anos.

Apesar, portanto, de existirem diversos estudos observacionais e relatos de associação do fibrinogênio com doença cardiovascular aterotrombótica, não há na literatura estudos relacionando o fibrinogênio com IM no período perioperatório da CRM. Tal informação apresenta-se com grande importância, na medida em que, se identificado e manejado adequadamente esse risco no pré-operatório, pode vir a ser possível a redução dessa grave complicação no contexto cirúrgico.

Este estudo tem por objetivo principal determinar se o nível sérico de fibrinogênio dosado no período pré-operatório possui valor preditor para a ocorrência de IM no período perioperatório de CRM. Como objetivo secundário, procuramos avaliar a associação do fibrinogênio sérico pré-operatório com a ocorrência de AVEI, TEP e mortalidade, de maneira isolada ou associados ao IM, como desfecho composto no período perioperatório de CRM.

MÉTODOS

Delineamento - Estudo de coorte retrospectivo, com coleta prospectiva dos dados para a organização do banco de dados.

População - Pacientes submetidos a CRM isolada no Hospital São Lucas, da Pontifícia Universidade Católica do Rio Grande do Sul (HSL-PUC-RS).

Amostra - Dos 2.102 pacientes consecutivos que realizaram cirurgia cardíaca no HSL-PUC-RS, no período compreendido entre janeiro de 1998 e dezembro de 2002, 1.580 realizaram CRM, e desses, 1.472 foram submetidos a CRM isolada. Finalmente, 1.471 dispunham da dosagem de fibrinogênio no pré-operatório entre um e quatorze dias antes do procedimento cirúrgico e foram incluídos no estudo. A amostra era bem representativa para uma coorte de pacientes submetidos a CRM, com uma média de idade de 60,8 ± 10,1 anos e a presença de 15,6% de mulheres. Diabete melito estava presente em 27,5% da amostra; hipertensão arterial em 67,9%; lesão de tronco de coronária esquerda (TCE) em 20,9%; e, em média, cada paciente recebeu 2,96 ± 0,96 enxertos vasculares. A média da fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) no pré-operatório foi de 47,5 ± 12,1%; 2,5% dos pacientes já haviam realizado CRM previamente; 1,4% necessitaram de cirurgia de urgência; 0,6% realizaram endarterectomia coronariana durante a cirurgia; e, por fim, um alto índice (40,6%) de pacientes com angina instável (AI) no pré-operatório compunha a amostra (tab. 1).

Definição de variáveis - Os critérios utilizados para a definição de IM no período perioperatório da CRM foram aqueles amplamente descritos na literatura3,4: 1) nova e persistente onda Q no eletrocardiograma (ECG) em 48 horas de pós-operatório, associada a nível sérico máximo de CK-MB > 30 U/l; 2) novo e persistente bloqueio de ramo esquerdo, associado a nível sérico máximo de CK-MB > 30 U/l; 3) nível sérico de CK-MB > 80 U/l, isoladamente. As coletas enzimáticas foram realizadas em 0, 4, 8, 16, 24, 36 e 48 horas de pós-operatório; os ECGs foram realizados em 0, 24 e 48 horas de pós-operatório. AVEI perioperatório foi definido como a ocorrência de novo déficit neurológico associado à alteração isquêmica em exame de imagem cerebral (tomografia computadorizada ou ressonância nuclear magnética) em território cerebral topograficamente compatível com o quadro neurológico, até a alta hospitalar. TEP foi definido como a ocorrência de dispnéia, dor torácica ou choque sem outra etiologia, associado a exame de imagem pulmonar (angiotomografia computadorizada de tórax, cintilografia pulmonar de ventilação e perfusão ou arteriografia pulmonar) com alta probabilidade ou confirmatório de TEP, até a alta hospitalar. A ocorrência de óbito foi avaliada durante o período da internação índex. O desfecho combinado foi computado como a primeira ocorrência de qualquer um dos desfechos avaliados (IM, AVEI, TEP e mortalidade).

Planejamento - Foi realizada análise do banco de dados da Unidade de Pós-Operatório de Cirurgia Cardíaca (UPOCC) do HSL-PUC-RS, com verificação dos valores pré-operatórios de fibrinogênio, das variáveis controladas e dos desfechos clínicos de IM, AVEI, TEP e morte. Foi feita a revisão dos prontuários eletrônicos do laboratório de análises clínicas do HSL-PUC-RS, com o objetivo de resgatar os valores de fibrinogênio de cada paciente, eventualmente não disponíveis no banco de dados.

Análise laboratorial - Amostras sangüíneas para a dosagem do nível sérico do fibrinogênio foram coletadas de todos os pacientes incluídos no estudo entre um e quatorze dias antes do procedimento cirúrgico, através do método de Clauss, por leitura de turbidimetria, utilizando-se o equipamento Coag-A-Mate MTX® e o reagente Fibriquik®, composto de reagente de trombina (100 U NIH/ml), referência de calibração do fibrinogênio (solução tampão, plasma humano e estabilizadores) e solução tampão Veronal de Owren (0,28M de barbital de sódio).

Controle de variáveis - Foram controladas as seguintes variáveis, descritas na literatura como fatores predisponentes para a ocorrência do desfecho (IM perioperatório), ou seja, possíveis fatores de confusão: idade, sexo, FEVE, lesão de TCE, AI, endarterectomia coronariana, cirurgia de urgência, re-operação, número de enxertos e tempo de circulação extracorpórea (CEC). O tempo de pinçamento aórtico não foi incluído na análise, por se tratar de uma variável com o mesmo padrão de comportamento do tempo de CEC (r = 0,82). O número de enxertos substituiu, no modelo analítico, a ocorrência de lesão trivascular, por se tratar de uma variável contínua e apresentar o mesmo padrão de comportamento daquela.

Análise estatística - O cálculo do tamanho da amostra foi realizado baseado nos resultados de um estudo piloto32 em que a incidência de IM perioperatório foi de 23% e 13% nos grupos em estudo e controle, respectivamente, e a razão de chances (RC) para a associação do fibrinogênio com o desfecho em questão foi de 1,89. Considerando significativo um valor de p < 0,05, e com um poder de 80% para estimar uma diferença de 10% entre os grupos, chegou-se, através do programa Epi-info, a um número de 1.350 pacientes necessários para que o resultado da análise pudesse confirmar ou negar, com significância estatística, a hipótese do estudo.

A análise estatística foi realizada por intermédio do programa SPSS 11.0, com análise descritiva dos dados gerais, coeficiente de correlação de Pearson para a exclusão de variáveis de mesmo padrão de comportamento do modelo analítico, análise univariada pelo teste de qui-quadrado para as variáveis categóricas e pelo teste t de Student para as variáveis contínuas e análise multivariada por regressão logística para as variáveis que apresentaram um valor de p < 0,2 na análise univariada. Os resultados finais foram apresentados em razão de chances (RC) com intervalos de confiança (IC) de 95% e foi estabelecida significância estatística em p < 0,05 para a análise multivariada.

Considerações éticas - Sendo esta uma pesquisa em prontuários médicos de pacientes não facilmente encontrados, sem endereço informado ou já falecidos, e, portanto, impossível de serem localizados para assinatura do Termo de Consentimento Livre Informado, este não foi apresentado. Além disso, o banco de dados em cirurgia cardíaca da UPOCC do HSL-PUC-RS tem a aprovação do Comitê de Ética em Pesquisa desse hospital. O estudo foi apreciado e aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa do HSL-PUC-RS e do Instituto de Cardiologia/Fundação Universitária de Cardiologia (IC-FUC).

RESULTADOS

Dos 1.471 pacientes incluídos no estudo, 206 (14%) apresentaram IM perioperatório, 2,79% AVEI, 2,92% TEP, e 7,41% evoluíram com óbito. O desfecho combinado ocorreu em 22,7% da amostra (tab. 2). Na análise univariada, algumas diferenças estatisticamente significativas foram encontradas entre os grupos com e sem IM perioperatório, como já era esperado. No grupo 1 (com IM) a média do número de enxertos foi maior (3,21 ± 0,96 x 2,92 ± 0,95 – p < 0,001), assim como a presença de lesão de TCE (29,1% x 19,6% – p = 0,002), AI pré-operatória (50,5% x 39,0% – p = 0,002) e o tempo de CEC (95,7 ± 32,8 minutos x 81,7 ± 28,8 minutos – p < 0,001). Não houve diferença estatisticamente significativa entre os grupos com e sem IM perioperatório quanto às características de sexo, idade, FEVE, cirurgia de urgência, reoperação e endarterectomia coronariana conjunta (tab. 3).

A média do fibrinogênio pré-operatório não apresentou diferença estatisticamente significativa, quando comparados os dois grupos, com e sem IM perioperatório (410,60 ± 148,83 mg/dl x 401,57 ± 135,23 mg/dl – p = 0,39) (tab. 3). Mesmo após categorização da amostra em percentis, com relação à dosagem do fibrinogênio sérico, a comparação tanto do primeiro quartil quanto do primeiro decil, em ordem decrescente, com o restante da amostra não demonstrou diferença significativa (tab. 4).

A despeito de mostrar-se negativa, à análise univariada, a associação do fibrinogênio no pré-operatório com o IM perioperatório, foi realizada análise multivariada por regressão logística, uma vez que os dois grupos diferiam em muitas características. Além do fibrinogênio, as outras variáveis incluídas na equação foram sexo, idade, presença de lesão de TCE, ocorrência de AI pré-operatória, endarterectomia coronariana, reoperação, número de enxertos vasculares e tempo de CEC. Após a análise de regressão logística, seis variáveis foram identificadas como preditoras independentes para a ocorrência de IM perioperatório na CRM: sexo feminino, lesão de TCE, AI pré-operatória, re-operação, tempo de CEC e número de enxertos. A associação entre o nível sérico de fibrinogênio pré-operatório e a ocorrência de IM perioperatório persistiu nula após o ajuste para os possíveis fatores de confusão incluídos no modelo de regressão (RC = 1,000 – IC95%: 0,998-1,002 – p = 0,652) (tab. 5).

Com relação a outros desfechos de interesse, o fibrinogênio pré-operatório também não demonstrou associação com AVE perioperatório (440,63 ± 157,71 mg/dl x 401,75 ± 136,47 mg/dl – p = 0,074), TEP perioperatório (426,05 ± 165,99 mg/dl x 402,13 ± 136,24 mg/dl – p = 0,260), mortalidade intra-hospitalar (408,72 ± 162,68 mg/dl x 402,36 ± 135,01 mg/dl – p = 0,642) e desfecho composto de IM, AVEI, TEP e mortalidade (411,40 ± 153,52 mg/dl x 400,31 ± 131,98 mg/dl – p = 0,232) (tab.6).

DISCUSSÃO

Já fora descrita a associação independente do fibrinogênio com IM e MS em pacientes com AI; sua relação direta com DAC avaliada por angiografia e IM em indivíduos saudáveis e naqueles com IM prévio, e nesse último grupo também foi identificada associação com mortalidade geral; sua importância prognóstica nos desfechos de necessidade de revascularização miocárdica, IM fatal e não-fatal e morte cardiovascular em pacientes com angina estável, bem como inúmeras outras associações. No entanto, com tanta evidência em favor do fibrinogênio sérico elevado como preditor de eventos clínicos trombóticos, por que motivo essa associação mostrou-se negativa no presente estudo, que se contextualiza no cenário da CRM? Embora se acreditasse inicialmente que o IM perioperatório fosse resultado da oclusão dos enxertos vasculares, estudos de necrópsia demonstraram que a maior parte desses estava pérvio nos pacientes que evoluíram com óbito em razão de IM perioperatórios, como aquele realizado por Bulkley & Hutchins33 [seqüência da RB errada], que analisou 54 autópsias de pacientes que realizaram CRM e evoluíram com óbito em menos de um mês de pós-operatório. Quarenta e duas bandas de necrose transmural regional foram identificadas em 22 pacientes (38% da amostra), sendo 34 dessas áreas situadas em territórios de distribuição de enxertos vasculares e 30 (88%) delas apresentavam enxertos patentes. Essa observação apóia a idéia de que outros fatores fisiopatogênicos estejam envolvidos na etiologia do IM perioperatório. Dentre eles, um desequilíbrio entre a oferta e a demanda de oxigênio miocárdico no período perioperatório parece ser o principal fator responsável pela maioria dos IM diagnosticados no pós-operatório de CRM, o que justifica a nulidade da associação neste estudo.

A amostra representativa de uma população de pacientes submetidos a CRM, trazendo dados semelhantes aos encontrados no registro do banco de dados de CRM da Sociedade Americana de Cirurgiões Torácicos para os pacientes operados no ano de 2000, oferece fidedignidade ao método consecutivo de seleção de pacientes. Na amostra americana, a média de idade era de 65 anos, a taxa de mulheres de 19%, a incidência de lesão de TCE era de 23%, e de REDO de 7%, sendo a FEVE média no pré-operatório de 49%34. O grande número de pacientes incluídos no estudo, planejado conforme cálculo pré-estudo do tamanho da amostra, reitera a confiança expressa nos resultados.

Alguns problemas metodológicos, contudo, devem ser considerados como potenciais limitações do estudo. A fidedignidade dos dados pode ser prejudicada nos estudos realizados de maneira retrospectiva; no entanto, uma vez que a coleta dos dados para a formação do banco de dados tenha sido prospectiva, a chance de termos incorrido nesse erro fica minimizada.

Além disso, como já comprovado em estudos anteriores, o nível sérico do fibrinogênio possui ritmos circadianos, circaseptanos e circanuais35-40; portanto, algum viés de aferição pode ter ocorrido, conforme o horário do dia, o dia da semana ou até mesmo a estação do ano em que foram realizadas as coletas.

A combinação de elevação da CK-MB sérica e presença de nova onda Q no ECG foram os critérios utilizados para a definição do diagnóstico de IM perioperatório, amplamente aceitos na literatura mundial3,4. No entanto, é sabido que a sensibilidade e especificidade dessa combinação de métodos não é o padrão de referência. A dificuldade logística prática de deslocar todos os pacientes da unidade de terapia intensiva, nos primeiros dias de pós-operatório de uma cirurgia cardíaca – eventualmente em estados de gravidade, com drenos pleurais e mediastinais e, muitas vezes, outros dispositivos, como o cateter de monitorização de pressão arterial pulmonar, cateter de pressão arterial média sistêmica, marcapasso e balão intra-aórtico –, e conduzí-los para o laboratório de medicina nuclear para a realização de cintilografia miocárdica com pirofosfato de tecnécio, tornou essa conduta impraticável. Em relação ao uso da troponina, apesar de recentemente estudada, com algumas publicações no contexto da CRM41-43, ainda não há um consenso na literatura que defina o seu ponto de corte para a ocorrência de IM perioperatório.

Nessa amostra, a média do nível basal pré-operatório de fibrinogênio (403 mg/dl) era significativamente mais elevada que os valores médios disponíveis na literatura para amostras aleatórias, cujos valores de referência variam de 150 a 400 mg/dl34,44. Em um estudo que avaliou a ativação do sistema de coagulação relacionado à CRM, a média do nível sérico pré-operatório de fibrinogênio foi de 359 mg/dl, valor esse mais próximo do limite superior de referência, mas ainda muito aquém do avaliado em nossa amostra45. Possivelmente a ocorrência na amostra de 40,6% de AI, um evento clínico sabidamente trombótico e comprovadamente associado à elevação do fibrinogênio sérico, tenha sido responsável por esse alto valor basal14,20,45,46.

Em conclusão, o nível sérico de fibrinogênio dosado no pré-operatório não demonstrou associação com a ocorrência de infarto do miocárdio no período perioperatório de cirurgia de revascularização miocárdica. Acidente vascular encefálico isquêmico, tromboembolismo pulmonar perioperatórios, mortalidade intra-hospitalar, bem como a composição dos quatro desfechos em estudo também não demonstraram associação com o fibrinogênio pré-operatório. As variáveis avaliadas neste estudo, que se apresentaram como preditoras independentes de infarto do miocárdio perioperatório, foram sexo feminino, lesão de tronco de coronária esquerda, angina instável pré-operatória, reoperação, tempo prolongado de circulação extracorpórea e maior número de enxertos.

Este estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa do Hospital São Lucas da Pontifícia Universidade Católica do Rio Grande do Sul e pelo comitê de Ética em Pesquisa do Instituto de Cardiologia/Fundação Universitária de Cardiologia.

Potencial Conflito de Interesses

Declaro não haver conflitos de interesses pertinentes.

Cristiano Pederneiras Jaeger

Rua Germano Petersen Júnior, 533/301

90549-140 – Porto Alegre, RS

E-mail:

cristianojaeger@hotmail.com

Recebido em 04/01/05

Aceito em 08/06/05

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OBJECTIVE: Determine the predictive level of preoperative serum fibrinogen level for the occurrence of MI in perioperative surgical myocardial revascularization (SMR), as well as for other impacting outcomes, such as stroke, pulmonary thromboembolism (PTE), and death, separately or in combination. METHODS: A retrospective cohort study based on the heart surgery database analysis from São Lucas Hospital, at Rio Grande do Sul Catholic University with 1,471 consecutive patients submitted to extracorporeal SMR between January, 1998 and December, 2002. RESULTS: Perioperative MI occurred in 14% of sample patients. No association was shown between preoperative fibrinogen and perioperative MI (410.60 ± 148.83 mg/dl for the study group x 401.57 ± 135.23 mg/dl for control group - p = 0.381 - RC = 1.000 - CI95%: 0.998-1.002 - p = 0.652), combined outcome for MI, stroke, PTE, and death (411.40 ± 153.52 mg/dL for the group reporting outcome x 400.31 ± 131.98 mg/dL for the group with no outcome - p = 0.232) and neither separately. CONCLUSION: In that sample, preoperative serum fibrinogen level did not show any association with the occurrence of perioperative MI in SMR, neither with other impacting outcomes, stroke, PTE, and mortality, whether separately or as composite endpoints.

 Fibrinogen myocardial infarction surgical myocardial revascularization

ORIGINAL ARTICLE

Preoperative serum fibrinogen as a predictor for myocardial infarction in surgical myocardial revascularization

Cristiano Pederneiras Jaeger; Renato Abdala Karam Kalil; João Carlos Vieira da Costa Guaragna; Luciana Jaeger Machado Carrion; Luiz Carlos Bodanese; João Batista Petracco

Rio Grande do Sul Cardiology Institute / University Cardiology Foundation and São Lucas Hospital at Rio Grande do Sul Catholic Universit - Porto Alegre, RS - Brazil

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ABSTRACT

OBJECTIVE: Determine the predictive level of preoperative serum fibrinogen level for the occurrence of MI in perioperative surgical myocardial revascularization (SMR), as well as for other impacting outcomes, such as stroke, pulmonary thromboembolism (PTE), and death, separately or in combination.

METHODS: A retrospective cohort study based on the heart surgery database analysis from São Lucas Hospital, at Rio Grande do Sul Catholic University with 1,471 consecutive patients submitted to extracorporeal SMR between January, 1998 and December, 2002.

RESULTS: Perioperative MI occurred in 14% of sample patients. No association was shown between preoperative fibrinogen and perioperative MI (410.60 ± 148.83 mg/dl for the study group x 401.57 ± 135.23 mg/dl for control group – p = 0.381 – RC = 1.000 – CI95%: 0.998-1.002 – p = 0.652), combined outcome for MI, stroke, PTE, and death (411.40 ± 153.52 mg/dL for the group reporting outcome x 400.31 131.98 mg/dL for the group with no outcome – p = 0.232) and neither separately.

CONCLUSION: In that sample, preoperative serum fibrinogen level did not show any association with the occurrence of perioperative MI in SMR, neither with other impacting outcomes, stroke, PTE, and mortality, whether separately or as composite endpoints.

Key words: Fibrinogen, myocardial infarction, surgical myocardial revascularization.

Thrombotic complications in surgical myocardial revascularization (SMR) stand as the major causes of mortality in this population. Among them are pulmonary thromboembolism (PTE), stroke and myocardial infarction (MI). The low incidence of PTE, described in literature as 0.5%, seems to be underestimated as a result of difficulties faced for the diagnosis of the condition, which therefore requires high degree of suspicion1,2. Stroke occurs in 0.4% to 6% of patients submitted to SMR. From those, up to 28% have mortality as endpoint, demonstrating how impacting such occurrence is3. From those serious complications, perioperative MI is the most commonly found, with incidence ranging from 5 to 15%, as reported in literature3,4. MI consequences may range from non-clinically relevant slight enzyme increases to low cardiac debit conditions, or malign tachyarrhythmias, followed by mortality or survival time reduction in the long run3 - which explains the efforts put into the attempt of preventing such complication.

Since fibrinogen is an acute phase inflammatory protein, responsible for singular functions in the coagulation cascade, its association with thrombotic and inflammatory phenomena has been extensively studied5-29. Among those, the association with MI is, undoubtedly, the most widely assessed5-25,30. Fibrinogen acts as a bridge between platelet IIb IIIa glycoprotein receptor exposed on platelet surface when it is activated. Thus, it provides the aggregation of two or more cells, and the formation of a platelet thrombus. Additionally, fibrinogen also plays a key role in the final stage of the coagulation cascade, when the fibrin network is formed, thus forming fibrin monomers when cleavaged with thrombin (another important platelet activator), from X factor activation, which in its turn, originates from tissue factor.

However, in the heart surgery setting, literature makes available one study only, published by Rifón et al31, where fibrinogen was assessed in a retrospective cohort in the preoperative SMR of 19 patients with angiographic occlusion of venous graft within a month after post-surgery, and compared with 63 controls with pervious grafts. After multivariate analysis, no statistically significant difference was found (350 ± 70 mg/dl x 380 ± 90 mg/dl – p = NS) between the groups. After extensive literature review – covering the past 30 years – no studies with more expressive samples to assess clinical outcomes could be found.

Therefore, although there are a number of observational studies and reports on the association of fibrinogen to atherothrombotic cardiovascular disease, no studies are available in the literature to relate fibrinogen and MI in perioperative SMR. Such information is extremely relevant since if preoperative risk is identified and properly managed, it may be possible to reduce that serious complication in the surgical setting.

The present study has the primary purpose of determining whether preoperative fibrinogen level is a predictor for the occurrence of MI in SMR perioperative period. As a secondary objective, the study tried to assess the association between preoperative serum fibrinogen and the occurrence of stroke, PTE and mortality, independently or associated to MI, as the combined endpoint in SMR perioperative period.

METHODS

Study design - A retrospective cohort study, with prospective data collection to put together a database.

Population - Patients submitted to isolated MRS at São Lucas Hospital at Rio Grande do Sul Catholic University (HSL-PUCRS).

Sample - Out of the 2,102 consecutive patients submitted to heart surgery at the HSL-PUCRS in the period between January, 1998 and December, 2002, 1,580 underwent SMR; from those, 1,472 were submitted to isolated SMR. Finally, 1,471 had records of preoperative fibrinogen level between 1 and 14 days before surgical procedure and were included in the study. The sample was quite representative for a cohort of patients submitted to SMR. Age range was 60.8 ± 10.1 years of age, and females accounted for 15.6%. Diabetes Mellitus was reported by 27.5% of the sample; hypertension by 67.9%; left coronary bundle branch lesion (LMCA) by 20.9%. Patients had vascular grafts at 2.96 ± 0.96. Preoperative left ventricle ejection fraction (FEVE) was 47.5 ± 12.1%; 2.5% of the patients had had previous SMR; 1.4% needed urgent surgery; 0.6% were submitted to coronary endarterectomy during surgery, and finally, a high rate (40.6%) of patients reporting preoperative unstable angina (UA) made up the sample population (Table 1).

Defining variables - The criteria used to define MI in SMR perioperative period were the ones widely described in literature 3,4: 1) new, persistent Q wave shown by electrocardiogram (ECG) within 48 hours of post-surgery and associated to CK-MB > 30 U/L; 2) new and persistent left bundle branch blocking, associated to CK-MB > 30 U/L maximum serum level; 3) CK-MB > 80 U/L serum level taken isolatedly. Enzyme collection was carried out 0, 4, 8, 16, 24, 36 and 48 hours post-surgery; ECGs were carried out 0, 24 and 48 hours post-surgery. Stroke was defined as the occurrence of new neurological deficit, associated to ischemic changes at brain imaging exam (computed tomography and magnetic resonance imaging) in brain area topographically compatible with neurological condition, up to discharge. PTE was defined as the occurrence of dyspnea, chest pain or shock with no other etiology, associated to pulmonary imaging exam (thoracic computerized angiotomography, ventilation and perfusion pulmonary scintigraphy, and perfusion or pulmonary arteriography), with high probability or confirmation of PTE, up to discharge. Mortality was evaluated during the index hospitalization period. Composite endpoint was entered as the first occurrence of any of the endpoints under evaluation (MI, stroke, and mortality).

Planning - The analysis of the database at the HSLPUCRS Heart Surgery Postoperative Unit (UPOCC) was carried out through preoperative values of fibrinogen, of controllable variables and of clinical outcomes for as controllable variables and clinical endpoints, such as MI, stroke, PTE and death. A review of the electronic records at HSL-PUCRS clinical analyses laboratories was carried out with the purpose of retrieving patients' fibrinogen values that might not have been available at the database.

Laboratory analysis - Blood samples to dose fibrinogen serum level were collected from all patients included in the study between 1 and 14 days before surgical procedure through the Clauss method through turbidimetry reading and the use of Coag-A-Mate MTXTM equipment and FibriquikTM reactant, a thrombin reactant compound (100 U NIH/mL), fibrinogen reference calibration (buffer solution, human plasma, and stabilizers) and Veronal of Owren buffer solution (0.28M sodium barbital).

Control of variables - The following variables were controlled, as described in the literature as predispositional for the occurrence of the outcome (perioperative MI ), which is to say, possible misguiding factors: age, gender, LVEF, LCBB lesion, UA, coronary endarterectomy, urgency surgery, REDO, number of grafts, and time of extracorporeal circulation (ECC). The time for aortic clamp was not included in the analysis, since this variable keeps the same time pattern behavior as ECC (r = 0.82). In the analysis model, the number of grafts replaced the occurrence of three-vessel disease, since this is a continuous variable showing the same behavior pattern (r=0.88).

Statistical analysis - Sample size was calculated based on the results of a pilot study32 where the incidence of perioperative MI was 23% and 13% for study and control groups, respectively, and odds ratio (OR) for the association between fibrinogen and the outcome under discussion was 1.89. Considering p < 0.05 as significant, and an 80% power to estimate a 10% difference between the groups, Epi-info program helped reach a total number of 1,350 patients required so that analysis results could either confirm or deny - with statistical significance - study hypothesis.

The statistical analysis was carried out using SPSS 11.0 software, with descriptive analysis of general data, Pearson correlation coefficient for the exclusion ofsame behavior pattern variables in the analysis model, univariate analysis through chi-square for categorical variables, Student t test for continuous variables, and logistic regression multivariate analysis for variables presenting p < 0.2 in univariate analysis. Final results were presented through odds ratio (OR), with 95% confidence intervals (CI). Statistical significance was defined as p < 0.05 for the multivariate analysis.

Ethical considerations - As this is a research based on medical records of patients not easily found, with no informed address or who are already deceased, and therefore not available for signature, the Informed Consent was not included. Additionally, the heart surgery data base at the UPOCC/HSL-PUCRS has been approved by the Ethics Committee at the same hospital. The study was examined and approved of by the Research Ethics Committee at HSL-PUCRS and at the Cardiology Institute University Cardiology Foundation (IC-FUC).

RESULTS

Of the 1,471 patients included in the study, 206 (14%) reported perioperative MI; 2.79% presented stroke; 2.92% reported PTE; and 7.41% had mortality as endpoint. Combined endpoints occurred in 22.7% of the sample (Table 2). In the univariate analysis, some statistically significant differences were found between the groups with and without perioperative MI, as expected. In group 1 (with MI) mean number of grafts was higher (3.21 ± 0.96 x 2.92 ± 0.95 - p < 0.001), as well as LMCA lesions (29.1% x 19.6% - p = 0.002), preoperative UA: (50.5% x 39.0% - p = 0.002) and time of ECC: (95.7 ± 32.8 minutes x 81.7 ± 28.8 minutes – p < 0.001). No statistically significant difference was found between the groups with and without perioperative MI in regard to gender, age, LVEF, urgency surgery, REDO, and combined coronary endarterectomy (Table 3).

Mean preoperative fibrinogen did not show statistically significant difference when the two groups were compared – with or without perioperative MI (410.60 ± 148.83 mg/dl x 401.57 ± 135.23 mg/dl – p = 0.39) (Table 3). Even after sample categorization in percentiles for serum fibrinogen level, the decreasing order comparison of both the first quartile and the first decile and the remaining of the sample did not show significant difference (Table 4).

Although negative to univariate analysis, the association of preoperative fibrinogen to perioperative MI was carried out through logistic regression multivariate analysis, since many characteristics were different in both groups. In addition to fibrinogen, other variables were included in the equation: gender, age, LMCA lesion, preoperative UA, coronary endarterectomy, REDO, number of vascular grafts, and ECC time. After logistic regression analysis, 6 variables were identified as independent predictors for the occurrence of perioperative MI in SMR: female gender, LMCA lesion, preoperative UA, REDO, ECC time, and the number of grafts. The association between preoperative serum fibrinogen level and the occurrence of perioperative MI was kept null after the adjustment for possible misguiding factors included in the regression model (OR = 1.000 - IC95%: 0.998-1.002 – p = 0.652) (Table 5).

As for other endpoints of interest, neither did preoperative fibrinogen show any association with perioperative stroke (440.63 ± 157.71 mg/dl x 401.75 ± 136.47 mg/dl – p = 0.074), perioperative PTE (426.05 ± 165.99 mg/dl x 402.13 ± 136.24 mg/dl – p = 0.260), intra-hospital mortality (408.72 ± 162.68 mg/dl x 402.36 ± 135.01 mg/dl – p = 0.642) or composite endpoints of MI, stroke, PTE, and mortality (411.40 ± 153.52 mg/dl x 400.31 ± 131.98 mg/dl – p = 0.232) (Table 6).

DISCUSSION

The independent association between fibrinogen and MI and sudden death in UA patients had already been described; as were its straight correlation with CHD having been assessed through angiography and MI in healthy individuals and in individuals with previous MI – in the latter groups, the association with general mortality was also identified; its prognostic relevance for the outcomes when myocardial revascularization is needed; fatal and non-fatal MI, and cardiovascular death in stable angina patients, as well as a number of other associations. However, considering all evidence favoring high serum fibrinogen as predictor for clinical thrombotic events, why would this association have shown to be negative in the present study in the SMR setting? Although, at a first moment, perioperative MI was believed to be the result of vascular grafts occlusion, necropsy studies have shown that most of them were pervious in patients whose outcome was death due to perioperative MI, as the one carried out by Bulkley and Hutchins33, which analyzed 54 autopsies of patients submitted to SMR and whose outcome was death in less than a month within 1 month after surgery. Forty-two bands of regional transmural necrosis were identified in 22 patients (38% of sample), being 34 of them in areas of vascular grafts distribution, and 30 (88%) of them reporting graft patency. Such observation supports the idea that other physiopathogenic factors may be involved in the etiology of perioperative MI. Among them, some unbalance between myocardial oxygen offer and demand in the perioperative period seems to be the key factor for MI diagnosis in postoperative SMR, which explains the null association reported in the present study.

The representative sample of a population of patients submitted to SMR, with data similar to those found in the SMR data base at the American Society of Thoracic Surgeons for patients operated on in the USA in 2000, makes the consecutive method for patient screening trustworthy. In the American sample, average age was 65 years of age, with 19% of females, 23% of LMCA lesions and 7% of REDO, and average preoperative LVEF at 49%34. The high number of patients included in the study – designed following pre-study calculation based on sample size – reiterates results confidence.

However, some methodology problems must be considered as possible study limitations. Data trustworthiness may be in jeopardy in retrospective studies. However, once data collection for the creation of a data base was retrospective, the chance of having incurred in such error is minimized.

Additionally, as proven by previous studies, fibrinogen serum level has circadian, circaseptan, and circanual rhythms35-40; therefore, some calculation bias may have occurred depending on time of day, day of the week, or even the season when the collection was carried out.

The combination of serum CK-MB increase and the presence of a new Q wave in the ECG have been the widely accepted criteria used for diagnostic definition of perioperative MI in world literature3,4. However, sensitivity and specificity in such method combination are known not to be the gold standard. However, practical logistic difficulties have turned such approach unfeasible: dislocating all patients from ICU on the first days after heart surgery – some in serious condition, with pleural and mediastinal drainage or supported by other equipment such as pulmonary blood pressure monitoring catheter, systemic blood pressure catheter, pacemaker and intraortic balloon pump – and transfer them to a nuclear medicine laboratory for myocardial scintigram with technetium pyrophosphate. Despite the recent studies on troponin, as well as publications in the SMR setting41-43, there is still no consensus in literature to define the cut-off point for the occurrence of perioperative MI.

In that sample, baseline average level for preoperative fibrinogen (403 mg/dl) was significantly higher when compared to mean values made available in the literature for random samples whose baselines ranged from 150 to 400 mg/dL34,44. In a study assessing the activation of SMR-related coagulation system, preoperative fibrinogen mean serum level was 359 mg/dL – closer to the upper baseline level, but still quite under the assessment in our sample45. The occurrence of 40.6% of UA in the sample – a clinical event known to be thrombotic and with proven association to serum fibrinogen – may have been responsible for that high baseline value14,20,45,46.

In conclusion, preoperative serum fibrinogen level did not show any association with the occurrence of myocardial infarction in the perioperative period of surgical myocardial revascularization. Neither have stroke, pulmonary perioperative thromboembolism, intra-hospital mortality, or the composite four endpoints in the study shown any association with preoperative fibrinogen. The variables under assessment in the present study – acting as independent predictors of perioperative myocardial infarction – were female gender, left main coronary artery lesion, long period of extracorporeal circulation, and higher number of grafts.

The heart surgery data base at the UPOCC/HSL-PUCRS has been approved by the Ethics Committee at the same hospital. The study was examined and approved of by the Research Ethics Committee at HSL-PUCRS and at the Cardiology Institute / University Cardiology Foundation (IC-FUC).

Potential Conflict of Interest

No potential conflict of interest relevant to this article was reported.

REFERENCES

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Received on 01/04/05

Accepted on 06/08/05