abcArquivos Brasileiros de CardiologiaArq. Bras. Cardiol.0066-782X1678-4170Sociedade Brasileira de Cardiologia - SBCSão Paulo, SP, BrazildbRryNySkVTQVM7scPYLjHB00008S0066-782X2006001600008S0066-782X(06)0870030810.1590/S0066-782X2006001600008Artigos OriginaisImportância da proteína C-reativa no diagnóstico e no prognóstico intra-hospitalar em pacientes com dor torácica na sala de emergênciaPotschAlfredo AntonioSiqueira FilhoAristarco GonçalvesTuraBernardo RangelGamarskiRobertoBassanRobertoNogueiraMônica ViegasMoutinhoMarco Aurélio E.SilvaAntônio Cláudio MasettoVillacortaHumbertoCamposAugusta LeiteRio de JaneiroRio de JaneiroUniversidade Federal do Rio de JaneiroPrograma de Pós-Graduação em Cardiologia BrazilPROCEPHospital Pró-Cardíaco 0920068732752802908200526122004This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial 4.0 International License.
OBJETIVO: Testar os valores diagnóstico e prognóstico imediatos da proteína C-reativa (PCR) nos pacientes admitidos na sala de emergência (SE) com dor torácica (DT) e sem elevação do segmento ST no eletrocardiograma (ECG). MÉTODOS: De janeiro de 2002 a dezembro de 2003, 980 pacientes consecutivos foram atendidos com DT suspeita de síndrome coronariana aguda na SE (idade = 64,9 ± 14,3 anos, homens = 55%, diabéticos = 18%, ECG normal = 84%). Dosou-se a PCR na admissão, a creatinofosfoquinase MB fração massa (CKMB) e a troponina I seriadas, além de se registrar ECG seriados. As medidas da PCR foram padronizadas (PCR-p) pelo valor do limite superior da normalidade (LSN) do teste utilizado (3,0 mg/L para a PCR de alta sensibilidade-PCR-AS e 0,1 mg/dl para PCR titulada-PCR-t). RESULTADOS: Foi diagnosticado infarto agudo do miocárdio (IAM) em 125 pacientes, e seus valores para a PCR-p foram 1,31 ± 2,90 (mediana = 0,47) versus 0,79 ± 1,39 (0,30) nos sem IAM (p = 0,031). A PCR-p > 1,0 apresentou sensibilidade de 30%, especificidade de 80,4%, valores preditivos positivo e negativo de 6,1% e de 96,7%, para o diagnóstico de IAM. Houve quarenta eventos cardíacos intra-hospitalares (óbitos = dezesseis, revascularizações de urgência = 22, IAM = dois). No 1º quartil da PCR-p (< 0,10) registraram-se três eventos, enquanto no 4º quartil (> 0,93) ocorreram quinze eventos (p = 0,003). Na regressão logística foram preditores independentes para eventos cardíacos a insuficiência ventricular esquerda, o sexo masculino e a PCR-p > 0,32, com razão de chances de 7,6, 2,8 e 2,2, respectivamente. CONCLUSÃO: Nos pacientes atendidos com DT na SE, a PCR-p: 1) Não foi um bom marcador de IAM, apesar de um valor normal praticamente afastar esse diagnóstico; 2) Um valor superior a um terço do seu limite superior da normalidade (LSN) (>1 mg/L da PCR-AS ou >0,33 mg/dl da PCR-t) foi preditor de eventos cardíacos adversos intra-hospitalares.
Importância da proteína C-reativa no diagnóstico e no prognóstico intra-hospitalar em pacientes com dor torácica na sala de emergência
Alfredo Antonio Potsch; Aristarco Gonçalves Siqueira Filho; Bernardo Rangel Tura; Roberto Gamarski; Roberto Bassan; Mônica Viegas Nogueira; Marco Aurélio E. Moutinho; Antônio Cláudio Masetto Silva; Humberto Villacorta; Augusta Leite Campos
Hospital Pró-Cardíaco – PROCEP e Programa de Pós-Graduação em Cardiologia da UFRJ - Rio de Janeiro, RJ
Correspondência
RESUMO
OBJETIVO: Testar os valores diagnóstico e prognóstico imediatos da proteína C-reativa (PCR) nos pacientes admitidos na sala de emergência (SE) com dor torácica (DT) e sem elevação do segmento ST no eletrocardiograma (ECG).
MÉTODOS: De janeiro de 2002 a dezembro de 2003, 980 pacientes consecutivos foram atendidos com DT suspeita de síndrome coronariana aguda na SE (idade = 64,9 ± 14,3 anos, homens = 55%, diabéticos = 18%, ECG normal = 84%). Dosou-se a PCR na admissão, a creatinofosfoquinase MB fração massa (CKMB) e a troponina I seriadas, além de se registrar ECG seriados. As medidas da PCR foram padronizadas (PCR-p) pelo valor do limite superior da normalidade (LSN) do teste utilizado (3,0 mg/L para a PCR de alta sensibilidade-PCR-AS e 0,1 mg/dl para PCR titulada-PCR-t).
RESULTADOS: Foi diagnosticado infarto agudo do miocárdio (IAM) em 125 pacientes, e seus valores para a PCR-p foram 1,31 ± 2,90 (mediana = 0,47) versus 0,79 ± 1,39 (0,30) nos sem IAM (p = 0,031). A PCR-p > 1,0 apresentou sensibilidade de 30%, especificidade de 80,4%, valores preditivos positivo e negativo de 6,1% e de 96,7%, para o diagnóstico de IAM. Houve quarenta eventos cardíacos intra-hospitalares (óbitos = dezesseis, revascularizações de urgência = 22, IAM = dois). No 1º quartil da PCR-p (< 0,10) registraram-se três eventos, enquanto no 4º quartil (> 0,93) ocorreram quinze eventos (p = 0,003). Na regressão logística foram preditores independentes para eventos cardíacos a insuficiência ventricular esquerda, o sexo masculino e a PCR-p > 0,32, com razão de chances de 7,6, 2,8 e 2,2, respectivamente.
CONCLUSÃO: Nos pacientes atendidos com DT na SE, a PCR-p: 1) Não foi um bom marcador de IAM, apesar de um valor normal praticamente afastar esse diagnóstico; 2) Um valor superior a um terço do seu limite superior da normalidade (LSN) (>1 mg/L da PCR-AS ou >0,33 mg/dl da PCR-t) foi preditor de eventos cardíacos adversos intra-hospitalares.
Palavras-chave: Proteína C-reativa, dor torácica, prognóstico intra-hospitalar.
A proteína C-reativa (PCR), um marcador de resposta de fase inflamatória aguda sintetizada no fígado e descoberta na década de 19301, é uma ferramenta útil na avaliação de algumas doenças agudas, tais como artrite reumatóide, pancreatite aguda e pneumonias2. Ganhou destaque na área cardiovascular com a hipótese inflamatória para a doença aterosclerótica3. Sua avaliação agrega valor preditivo às dosagens do colesterol na determinação do risco de um primeiro evento cardiovascular em homens e mulheres saudáveis4-6. Outros estudos de prevenção primária ratificam essa característica6-11. Recentemente, a medida da PCR vem sendo sugerida na avaliação do risco cardiovascular global nos pacientes de risco intermediário e como um dos critérios clínicos da síndrome metabólica12-14.
Nos pacientes com diagnóstico de doença coronariana estabelecida, a dosagem da PCR mostrou-se útil na identificação daqueles com maior risco de novos eventos15. Pacientes com síndrome coronariana aguda (SCA) e com nível de PCR elevado na admissão têm risco aumentado de complicações durante a internação e após a alta hospitalar16,17. Contudo, a literatura médica, principalmente em nosso país, carece de estudos que avaliem o papel da PCR especificamente nos pacientes atendidos com dor torácica (DT) na sala de emergência (SE).
O presente estudo prospectivo teve como objetivo avaliar o papel no diagnóstico e no prognóstico intra-hospitalar da PCR colhida na admissão, nos pacientes atendidos na SE com quadro de DT sugestiva de isquemia miocárdica e sem elevação do segmento ST no primeiro eletrocardiograma (ECG).
MÉTODOS
População estudada - De 1º de janeiro de 2002 a 31 de dezembro de 2003, 980 pacientes consecutivos foram atendidos na SE de um hospital privado terciário, com quadro de DT nas últimas doze horas, suspeita de SCA e ECG da admissão sem elevação do segmento ST. Esses pacientes foram submetidos a um protocolo sistematizado de avaliação na Unidade de Dor Torácica, sendo dosadas na admissão a creatinofosfoquinase MB fração massa (CKMB-massa) e a troponina I18. As dosagens seriadas subseqüentes desses marcadores de necrose miocárdica foram realizadas de acordo com o grau de probabilidade de SCA. Nos grupos de maior e menor probabilidades foram dosadas a CKMB na terceira e na nona horas e na terceira hora, respectivamente, e a troponina I foi dosada na nona hora apenas no grupo de maior probabilidade. Os registros de ECG obedeciam à mesma sistemática das dosagens da CKMB-massa. Foi realizado ecocardiograma nos pacientes com maior probabilidade de SCA. O protocolo recomendou teste provocativo (teste ergométrico, ecocardiograma com dobutamina ou cintilografia miocárdica SPECT) quando não houvesse necrose miocárdica ou isquemia em repouso. As características da população estudada estão detalhadas na tabela 1. A média da idade foi de 64,9 ± 14,3 anos, sendo 54,6% do gênero masculino, 18,3% diabéticos, 67% hipertensos, 23,2% com infarto do miocárdio prévio e o ECG de internação encontravam-se normal em 84% dos casos. A pressão arterial sistólica e a freqüência cardíaca mediana foram de 140 mmHg e 75 bpm, respectivamente.
Avaliação bioquímica e desfechos estudados - A PCR foi avaliada na internação, no mesmo momento em que o sangue do paciente foi colhido para dosar os marcadores de necrose miocárdica (CKMB-massa e a troponina I). Sua medida foi determinada por duas técnicas diferentes. A técnica imunoquímica (Vitros Chemistry Products, Johnson & Johnson Clinical Diagnostics, Rochester, EUA), a PCR titulada (PCR-t), em 80% dos casos, cuja sensibilidade analítica (SA) era de 0,1 mg/dl e o limite superior da normalidade (LSN) era de 1,0 mg/dl. E pela técnica imunonefelométrica (Dade Behring Inc., Marburg, Alemanha), a PCR de alta sensibilidade (PCR-AS), nos demais 20% dos casos, cuja SA era de 0,175 mg/l e o LSN de 3,0 mg/l. A escolha da técnica da medida da PCR cabia ao médico da SE, salientando que a PCR-AS era feita no laboratório central, fator que retardava o seu resultado, disponível geralmente entre doze e 24 horas depois da coleta. Para efetuar análise estatística em conjunto (PCR-t + PCR-AS), optou-se por padronizar os resultados das PCR (PCR-p) através da razão dos valores das medidas observadas nos pacientes pelo valor do LSN do teste utilizado. Dessa forma, um valor de PCR-p de 0,8 (aqui, portanto, não cabe unidade), representa um nível de PCR 20% abaixo do LSN, ou seja, 0,8 mg/dl no caso de PCR-t ou 2,4 mg/l no caso de PCR-AS. Da mesma forma, uma PCR-p de 1,3 (30% acima do LSN) representa uma PCR-t de 1,3 mg/dl ou PCR-AS de 3,9 mg/l, e assim por diante.
A CKMB-massa e a troponina I foram avaliadas pelo método de imunofluorescência (Dade Behring Inc., Marburg, Alemanha), com SA de 0,6 ng/ml e 0,1 ng/ml e LSN de 5,0 ng/ml e 1,0 ng/ml, respectivamente.
O diagnóstico final de IAM sem elevação do segmento ST foi dado quando havia uma elevação típica de CKMB-massa e/ou troponina I, acompanhada ou não de alterações no segmento ST do ECG e na ausência de qualquer outra causa demonstrável de DT19. O diagnóstico final de angina instável foi firmado quando, na ausência de elevação dos marcadores de necrose, a DT era acompanhada por alteração dinâmica da repolarização ventricular no ECG (depressão do segmento ST maior do que 0,5 mm ou inversão de onda T) ou com a demonstração de isquemia miocárdica no teste provocativo pré-alta, ou ainda com a presença de doença arterial coronariana significativa à cinecoronariografia. Foi considerado como diagnóstico excludente de SCA (não-ICA) o paciente que completasse toda a investigação preconizada da DT, com teste provocativo considerado negativo para isquemia miocárdica. Foi considerado como diagnóstico de exclusão de IAM o paciente que, embora não tendo realizado teste provocativo, tivesse marcadores de necrose seriados normais.
Todos os pacientes foram acompanhados durante a hospitalização, sendo considerados como evento cardíaco adverso (desfechos) óbito hospitalar (cardiovascular), IAM e revascularização miocárdica de urgência (angioplastia percutânea ou cirurgia cardíaca).
Esse estudo foi aprovado pelo comitê de ética em pesquisa da Instituição.
Análise estatística - Utilizou-se o pacote SPSS for Windows versão 11. Os dados apresentados indicam a média ou a mediana com seus desvios-padrão. O teste de Mann-Whitney foi empregado para comparar proporções. Na busca de variáveis independentemente relacionadas com o desfecho evento cardíaco adverso, foi utilizada a análise multivariada com regressão logística do tipo stepwise forward. Valores de p menores do que 0,05 (duas caudas) foram considerados indicativos de significância estatística.
RESULTADOS
Dos 980 pacientes atendidos com DT, 401 tiveram o diagnóstico final de SCA, sendo 276 (28,2%) com angina instável e 125 (12,8%) com IAM sem elevação do segmento ST. Dos demais 579 pacientes, 452 tiveram diagnóstico de exclusão de SCA (não-ICA) e 127 diagnósticos de exclusão de IAM (tabela 2). A permanência hospitalar foi de 21 horas (mediana).
A média da PCR-p dos pacientes em investigação de DT foi de 0,86 ± 1,68, e em 20,1% dos casos esse foi valor superior a 1,0. Os valores da PCR-p foram de 1,31 ± 2,90 (mediana = 0,47) nos pacientes com diagnóstico final de IAM e de 0,79 ± 1,39 (0,30) nos pacientes sem IAM (p = 0,031, Mann-Whitney), conforme é mostrado na figura 1. Na angina instável esse nível foi de 0,75 ± 1,29 (0,28). A PCR-p maior do que 1,0 apresentou as seguintes características preditoras para o diagnóstico de IAM: sensibilidade de 30%, especificidade de 80,4%, valor preditivo positivo de 61% e valor preditivo negativo de 96,7%, sendo a área sob a curva ROC de 0,56.
Houve 40 eventos cardíacos adversos intra-hospitalares, sendo 16 óbitos, 22 revascularizações de urgência e dois IAM. No 1º quartil da PCR-p, valores menores do que 0,10, registraram-se três eventos, enquanto no 4º quartil, valores maiores do que 0,93, ocorreram quinze eventos (p = 0,003, para tendência linear), conforme a figura 2. A média da PCR-p nos pacientes sobreviventes comparada aos casos de óbitos foi de 0,8 ± 0,3 versus 2,3 ± 0,6, p = 0,082.
A análise de regressão logística selecionou as seguintes variáveis como preditoras independentes para eventos isquêmicos intra-hospitalares (óbito, IAM e revascularização miocárdica de urgência): 1) a insuficiência ventricular esquerda, com valores de razão de chances (OR) e intervalos de confiança a 95% (IC-95%) de 6,5 (3,0-14,1, p < 0,001); 2) o sexo masculino com OR de 3,0 (1,4-6,3, p = 0,004), e, 3) a PCR-p maior do que 0,32 (mediana), que corresponde aos valores maiores do que 1 mg/l para PCR-AS ou 0,33 mg/dl para PCR-t, com OR de 2,2 (1,1-4,5, p = 0,029) (fig. 3).
DISCUSSÃO
O presente estudo mostra a utilidade da dosagem da PCR no momento da internação dos pacientes que procuram o setor de emergência com DT suspeita de SCA e com ECG inicial que não apresente elevação do segmento ST.
O nível de PCR-p encontrava-se significativamente mais elevado nos pacientes que tiveram o diagnóstico final de IAM, comparado aos que não tiveram IAM (1,31 versus 0,79, p = 0,031). Assim, a ocorrência de uma PCR-p elevada por ocasião da internação foi um instrumento útil na identificação de um paciente com DT de maior gravidade, dado que coincide com a literatura. Mach e cols.20, avaliando 110 pacientes com critério clínico e eletrocardiográfico sugestivo de IAM, de uma população de 201 pacientes admitidos na sala de emergência por DT, encontraram diferença significativa entre a PCR admissional nos pacientes com e sem diagnóstico final de IAM (1,70 versus 0,50 mg/dl, respectivamente; p < 0,001). Esse dado sugere que o nível de PCR na admissão possa ser um marcador de SCA, identificando pacientes com maior risco de IAM20. Uma PCR mais elevada no grupo com SCA em relação aos demais pacientes com DT foi também encontrada em outro estudo21.
Embora a PCR-p não sirva para diagnosticar IAM, pela sua baixa sensibilidade e seu baixo poder preditivo positivo (30% e 61%, respectivamente), seu valor normal praticamente exclui esse diagnóstico, pois apresenta uma boa sensibilidade e um excelente valor preditivo negativo (80,4% e 96,7%, respectivamente). Nos pacientes internados por DT e sem outros motivos para internação, uma PCR normal é um dado que proporciona segurança para alta hospitalar21.
A dosagem da PCR-p na internação mostrou-se um importante instrumento na predição de eventos cardíacos adversos durante o período de hospitalização. Dessa forma, pacientes que apresentavam PCR-p > 0,93 (último quartil) tiveram cinco vezes mais eventos cardíacos intra-hospitalares (morte, IAM, angina instável e revascularização miocárdica de urgência) do que aqueles com PCR-p < 0,10 (primeiro quartil), quinze versus três eventos, p = 0,003. Ou seja, o fato da PCR-p estar elevada na avaliação inicial da DT aponta para uma evolução menos favorável durante o período de internação. Os trabalhos disponíveis que estudaram o papel da PCR no curto-prazo, especificamente no período intra-hospitalar, enfocaram pacientes com diagnóstico de SCA (IAM e angina instável) e encontraram associação entre PCR e evolução intra-hospitalar22,23. Contudo, Ferreiros e cols., em seu trabalho com pacientes internados por angina instável, não conseguiram demonstrar essa associação24.
A análise multivariada identificou a PCR-p como independentemente relacionada com eventos cardíacos adversos intra-hospitalares, em conjunto com a insuficiência ventricular esquerda e o sexo masculino. Assim, os pacientes com DT e com PCR-p maior do que 0,32 (mediana) tiveram 2,2 vezes mais eventos cardíacos adversos durante a hospitalização. Esse resultado é familiar nos pacientes internados com IAM, situação em que a PCR foi significativamente mais elevada naqueles que evoluíram para óbito cardíaco, ruptura cardíaca ou formação de aneurisma ventricular esquerdo25, mas não nos pacientes com DT. O valor preditivo da PCR no curto prazo (trinta dias) em pacientes com angina instável e IAM tem incentivado médicos emergencistas a solicitarem a dosagem da PCR no momento da internação hospitalar26,27. Atualmente, recomenda-se a dosagem da PCR, especificamente a de alta sensibilidade (PCR-AS), apenas em pacientes com doença coronariana estável ou com SCA (classe IIa, nível de evidência B)28.
O presente estudo apresenta algumas limitações. A primeira é que a PCR foi dosada apenas no momento da internação hospitalar, quando se sabe que o seu pico ocorre posteriormente1. Contudo, dificilmente seria justificável a dosagem seriada da PCR para avaliação de pacientes com DT, cujo foco são os marcadores de necrose miocárdica. Outra limitação foi a utilização, para dosar a PCR, de duas técnicas com limiares de sensibilidade diferentes, o que obrigou o emprego de um recurso estatístico para melhor interpretação dos dados (padronização da PCR). Salientamos que ambas as técnicas medem a mesma proteína e o fenômeno inflamatório. Finalmente, pode ser considerado um estudo pequeno pela baixa taxa de eventos cardíacos adversos intra-hospitalares registrados (4,1%), como era esperado no tipo de população estudada, o que pode justificar a não-significância estatística encontrada na comparação da PCR-p entre sobreviventes e não-sobreviventes.
Concluindo, os dados do presente estudo indicam que a dosagem da PCR na avaliação dos pacientes atendidos com dor torácica na sala de emergência pode ser útil na exclusão do diagnóstico de IAM, além de predizer eventos cardíacos adversos intra-hospitalares, quando seu valor for maior do que um terço do limite superior da normalidade (PCR-AS > 1mg/l ou PCR-t > 0,33 mg/dl).
Potencial Conflito de Interesses
Declaro não haver conflitos de interesses pertinentes.
Alfredo Antonio Potsch
Rua Conde de Irajá, 122/302
22271-020 – Rio de Janeiro, RJ
E-mail:
aapotsch@cardiol.br
Recebido em 26/12/04
Aceito em 29/08/05
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OBJECTIVE: To test immediate diagnostic and prognostic values of C-reactive protein (CRP) in patients admitted to the emergency room (ER) with chest pain (CP) without ST-segment elevation on the electrocardiogram (ECG). METHODS: From January 2002 to December 2003, 980 patients were consecutively seen in the ER with CP suggestive of acute coronary syndrome (ACS) (age = 64.9 ± 14.3, men = 55%, diabetic = 18%, normal ECG = 84%). Serial CRP, creatine kinase MB mass (CKMB-mass) and troponin I determinations were performed on admission, in addition to serial ECG. CRP measurements were standardized (s-CRP) by the upper limit of normal (ULN) of the test used (3.0 mg/L for high-sensitivity C-reactive protein [hs-CRP] and 0.1 mg/dL for titrated CRP [t-CRP]). RESULTS: One hundred and twenty-five patients were diagnosed with acute myocardial infarction (AMI), and their s-CRP values were 1.31 ± 2.90 (median = 0.47) compared to 0.79 ± 1.39 (0.30) in no-AMI patients (p = 0.031). The s-CRP > 1.0 showed 30% sensitivity and 80% specificity, plus negative and positive predictive values of 6.1% and 96.7%, respectively, for AMI diagnosis. There were forty in-hospital cardiac events (16 deaths, 22 urgent revascularizations, and 2 acute myocardial infarction). In the first quartile of the s-CRP (< 0.10), three events were recorded, while in the fourth quartile (> 0.93) 15 events (p = 0.003) occurred. In the logistic regression model, masculine gender and s-CRP > 0.32 (odds ratio 7.6, 2.8 and 2.2, respectively) were independent predictors of cardiac events and left ventricular failure. CONCLUSION: In patients with chest pain presenting at the emergency room, s-CRP was not a good marker of AMI, although this diagnosis is virtually excluded by a normal value; in addition, values one-third above the upper limit of normal (>1 mg/L for hs-CRP or >0.33 mg/dL for t-CRP) were predictive of in-hospital adverse cardiac events.
C-reactive proteinchest painin-hospital prognosis
ORIGINAL ARTICLE
C-Reactive protein diagnostic and prognostic value in patients presenting at the emergency room with chest pain
Alfredo Antonio Potsch; Aristarco Gonçalves Siqueira Filho; Bernardo Rangel Tura; Roberto Gamarski; Roberto Bassan; Mônica Viegas Nogueira; Marco Aurélio E. Moutinho; Antônio Cláudio Masetto Silva; Humberto Villacorta; Augusta Leite Campos
Hospital Pró-Cardíaco – PROCEP e Programa de Pós-Graduação em Cardiologia da UFRJ - Rio de Janeiro, RJ - Brazil
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ABSTRACT
OBJECTIVE: To test immediate diagnostic and prognostic values of C-reactive protein (CRP) in patients admitted to the emergency room (ER) with chest pain (CP) without ST-segment elevation on the electrocardiogram (ECG).
METHODS: From January 2002 to December 2003, 980 patients were consecutively seen in the ER with CP suggestive of acute coronary syndrome (ACS) (age = 64.9 ± 14.3, men = 55%, diabetic = 18%, normal ECG = 84%). Serial CRP, creatine kinase MB mass (CKMB-mass) and troponin I determinations were performed on admission, in addition to serial ECG. CRP measurements were standardized (s-CRP) by the upper limit of normal (ULN) of the test used (3.0 mg/L for high-sensitivity C-reactive protein [hs-CRP] and 0.1 mg/dL for titrated CRP [t-CRP]).
RESULTS: One hundred and twenty-five patients were diagnosed with acute myocardial infarction (AMI), and their s-CRP values were 1.31 ± 2.90 (median = 0.47) compared to 0.79 ± 1.39 (0.30) in no-AMI patients (p = 0.031). The s-CRP > 1.0 showed 30% sensitivity and 80% specificity, plus negative and positive predictive values of 6.1% and 96.7%, respectively, for AMI diagnosis. There were forty in-hospital cardiac events (16 deaths, 22 urgent revascularizations, and 2 acute myocardial infarction). In the first quartile of the s-CRP (< 0.10), three events were recorded, while in the fourth quartile (> 0.93) 15 events (p = 0.003) occurred. In the logistic regression model, masculine gender and s-CRP > 0.32 (odds ratio 7.6, 2.8 and 2.2, respectively) were independent predictors of cardiac events and left ventricular failure.
CONCLUSION: In patients with chest pain presenting at the emergency room, s-CRP was not a good marker of AMI, although this diagnosis is virtually excluded by a normal value; in addition, values one-third above the upper limit of normal (>1 mg/L for hs-CRP or >0.33 mg/dL for t-CRP) were predictive of in-hospital adverse cardiac events.
The C-reactive protein (CRP), an acute-phase inflammatory response marker produced in the liver and discovered in the 1930s1, is a valuable tool in evaluating some acute diseases, such as rheumatoid arthritis, acute pancreatitis, and pneumonias2. It has come to prominence in the cardiovascular field with the inflammatory hypothesis of atherosclerosis3. Its assessment adds predictive value to cholesterol measurements in determining risks of a first cardiac event in healthy men and women4-6. This feature is corroborated by other primary prevention studies6-11. Recently, CRP measurement has been recommended to evaluate global cardiovascular risk in intermediate-risk patients and as one of the clinical criteria for diagnosing metabolic syndrome12-14.
In patients with established coronary artery disease, CRP measurement has proved valuable in identifying those at higher risk of new events15. Patients with acute coronary syndrome (ACS) and elevated CRP level on admission have increased risk of complications both during hospitalization and after discharge16,17. However, in the medical literature, particularly in Brazil, studies evaluating the role of CRP specifically in patients admitted with chest pain (CP) in the emergency room (ER) are needed.
This prospective study was aimed at evaluating the in-hospital diagnostic and prognostic role of CRP in the admission of patients presenting at the emergency room with chest pain suggestive of myocardial ischemia without ST-segment elevation on the first electrocardiogram (ECG).
METHODS
Study population - From January 1, 2002 to December 31, 2003, a total of 980 patients were consecutively seen in the ER of a private tertiary hospital with CP during the previous twelve hours, suspected ACS and no ST-segment elevation on admission ECG. These patients underwent a systematized evaluation protocol at the Chest Pain Unit and had creatine kinase MB mass (CKMB-mass) and troponin I determined on admission18. Subsequent serial measurements of these myocardial necrosis markers were performed according to the degree of probability of developing ACS. In the highest and lowest probability groups, CKMB was measured at hours 3 and 9 and at hour 3, respectively, and only in the highest probability group troponin I was measured at hour 9. ECG recordings followed the same systematic approach used for CKMB-mass measurement. Patients with the highest probability of developing ACS underwent echocardiogram. In the absence of myocardial necrosis or ischemia at rest, the protocol recommended that a provocative test (exercise stress test, dobutamine echocardiography or myocardial perfusion SPECT) be performed. Characteristics of the population studied are shown in Table 1. Mean age was 64.9 ± 14.3, and 54.6% of the patients were male, 18.3% were diabetic, 67% were hypertensive, 23.2% had history of myocardial infarction, and 84% had normal admission ECG. Median systolic blood pressure and heart rate were 140 mmHg and 75 bpm, respectively.
Blood chemistry and endpoints studied - C-reactive protein was evaluated on admission, at the same time as a blood sample was collected for measuring myocardial necrosis markers (CKMB-mass and troponin I). Two different techniques were used for these measurements: Immunochemical (Vitros Chemistry Products, Johnson & Johnson Clinical Diagnostics, Rochester, USA), titrated CRP (t-CRP), in 80% of the cases, with analytical sensitivity (AS) of 0.1 mg/dL and upper limit of normal (ULN) of 1.0 mg/dL. And immunonephelometric (Dade Behring Inc., Marburg, Germany), high-sensitivity CRP (hs-CRP), in the remaining 20%, with 0.175 mg/L AS and 3.0 mg/L ULN. Choice of the CRP technique was up to the ER doctor. It should be emphasized that the hs-CRP assay was performed at the central laboratory, thus delaying the result, which was usually available between 12 and 24 hours after blood collection. In order to perform a joint statistical analysis (t-CRP + hs-CRP), CRP results were standardized (s-CRP) through the ratio of patients’ level to the ULN of the test used. This way, an s-CRP of 0.8 (therefore here no unit is possible) represents a CRP level 20% lower than the ULN, that is, 0.8 mg/dL for t-CRP or 2.4 mg/L for hs-CRP. Likewise, an s-CRP of 1.3 (30% above the ULN) represents a t-CRP of 1.3 mg/dL or hs-CRP of 3.9 mg/L, and so on.
Both CKMB-mass and troponin I were assessed using the immunofluorescence method (Dade Behring Inc., Marburg, Germany), with 0.6 ng/mL and 0.1 ng/mL AS and 5.0 ng/mL and 1.0 ng/mL ULN, respectively.
The final non-ST-segment elevation AMI diagnosis was based on a typical rise in CKMB-mass and/or troponin I, accompanied or not by ST-segment changes on ECG, when no other cause of chest pain was found19. The final diagnosis of unstable angina was established when, in the absence of necrosis marker increase, chest pain was accompanied by dynamic changes of ventricular repolarization on ECG (ST-segment depression greater than 0.5 mm or T-wave inversion), myocardial ischemia on the pre-discharge provocative test, or significant coronary heart disease on coronary angiography. The presence of ACS (non-ACF) was ruled out if the provocative test was negative for myocardial ischemia after all investigation recommended for chest pain had been completed. The diagnosis of AMI was ruled out if serial measurement of myocardial necrosis markers was normal even though the patient had not undergone a provocative test.
All patients were followed up on during hospitalization, and in-hospital death (cardiovascular), AMI, and urgent myocardial revascularization (percutaneous angioplasty or heart surgery) were considered adverse cardiac events (endpoints).
This study was approved by the institution’s Research Ethics Committee.
Statistical analysis - Statistical analysis was performed using the SPSS package for Windows, Version 11. Data indicate mean or median with their standard deviation. The Mann-Whitney test was applied to compare proportions. A multivariate analysis using forward stepwise logistic regression was performed to check for independent variables related to the endpoint adverse cardiac events. P values < 0.05 (two-tailed) were considered statistically significant.
RESULTS
Of the 980 patients presenting with CP, 401 were diagnosed with ACS, 276 (28.2%) of whom with unstable angina and 125 (12.8%) with non-ST-segment elevation AMI. Of the remaining 579 patients, the diagnosis of ACS (non-ACF) was eliminated in 452 and that of AMI (Table 2) was eliminated in 127. Length of stay in hospital was 21 hours (median).
Mean s-CRP of patients investigated for CP was 0.86 ± 1.68, and in 20.1% of the cases this value was above 1.0. Serum s-PCR values were 1.31 ± 2.90 (median = 0.47) in patients diagnosed with AMI and 0.79 ± 1.39 (0.30) in patients without AMI (p = 0.031, Mann-Whitney), as shown in Figure 1. In unstable angina this level was 0.75 ± 1.29 (0.28). S-CRP higher than 1.0 showed the following characteristics predictive of AMI diagnosis: 30% sensitivity, 80.4% specificity, 61% positive predictive value, and 96.7% negative predictive value; the area under the ROC curve was 0.56.
There were forty in-hospital adverse cardiac events: 16 deaths, 22 urgent revascularizations, and 2 AMI. In the first quartile of s-CRP, values lower than 0.10, there were 3 events, while in the fourth quartile of s-CRP, values higher than 0.93, there were 15 events ( p = 0.003, for linear trend), as shown in Figure 2. Mean s-CRP in patients who survived compared with those who died was 0.8 ± 0.3 vs. 2.3 ± 0.6, p = 0.082.
Logistic regression analysis identified the following variables as independent predictors of in-hospital ischemic events (death, AMI, and urgent myocardial revascularization): 1) left ventricular failure, with 95% confidence interval (95% CI) and a 6.5 (3.0-14.1, p < 0.001) odds ratio, 2) masculine gender, with 3.0 (1.4-6.3, p = 0.004) OR, and 3) s-CRP above 0.32 (median), corresponding to values higher than 1 mg/L for hs-CRP or 0.33 mg/dL for t-CRP, with 2.2 OR (1.1-4.5, p = 0.029) (Figure 3).
DISCUSSION
The present study shows the usefulness of CRP measurement on admission in patients seen at the emergency department with CP suggestive of ACS and non-ST-segment elevation on baseline ECG.
The s-CRP level was significantly higher in patients diagnosed with AMI, compared with those without AMI (1.31 vs. 0.79, p = 0.031). Thus, increased s-CRP level on admission was a useful tool in identifying more severely ill patients with CP, data consistent with that found in the literature. Mach et al evaluated 110 patients with clinical and electrocardiographic criteria suggestive of AMI, out of a population of 201 patients admitted to the ER with chest pain, and found a significant difference between admission CRP in patients with or without final diagnosis of AMI (1.70 vs. 0.50 mg/dL, respectively; p < 0.001). Such data suggest that CRP level on admission may be a ACS marker to identify patients at higher risk of developing AMI20. Higher CRP level in the group of patients with ACS compared with the other patients experiencing chest pain was also found in another study21.
Although s-CRP does not serve to diagnose AMI, due to its low sensitivity and low positive predictive power (30% and 61%, respectively), its normal value virtually excludes this diagnosis, because it shows good sensitivity and excellent negative predictive value (80.4% and 96.7%, respectively). In patients admitted for CP alone, normal CRP levels build confidence for hospital discharge21.
S-CRP measurement on admission proved to be an important tool in predicting adverse cardiac events during hospitalization. Therefore, patients with s-CRP > 0.93 (last quartile) had five times more in-hospital cardiac events (death, AMI, unstable angina, and urgent myocardial revascularization) than those with s-CRP < 0.10 (first quartile), fifteen vs. 3 events, p = 0.003. In other words, higher s-CRP at the initial evaluation in patients experiencing CP points to poorer outcome during hospitalization. Published studies analyzing the short-term role of CRP, specifically during hospital stay, focused patients diagnosed with ACS (AMI and unstable angina) and found an association between CRP and in-hospital outcome22,23. However, Ferreiros et al, in their study with patients admitted for unstable angina, failed to demonstrate this association24.
Multivariate analysis identified s-CRP as independently related to in-hospital adverse cardiac events, along with left ventricular failure and masculine gender. Thus, patients with chest pain and s-CRP > 0.32 (median) had 2.2-fold adverse cardiac events during hospitalization. This result is common in patients admitted with AMI, a condition in which CRP values were significantly higher in those who evolved to cardiac death, cardiac rupture or development of left ventricular aneurysm25, but not in patients with chest pain. Short-term CRP predictive value (thirty days) in patients with unstable angina and AMI has encouraged emergency physicians to require CRP measurement at hospital admission26,27. Currently, CRP measurement, specifically high-sensitivity CRP (hs-CRP), is recommended only for patients with stable coronary heart disease or ACS (class IIa, evidence level B)28.
This study has some limitations: Firstly, CRP level was measured only on admission, when it is known that its concentration peaks later later1. Nonetheless, CRP serial measurement to evaluate patients with chest pain, the focus of which are myocardial necrosis markers, would hardly be justifiable. Another limitation was the use of two techniques with different sensitivity threshold to determine CRP levels, requiring a statistical device to improve data interpretation (CRP standardization). It must be noted that both techniques measure the same protein and the inflammatory phenomenon. Finally, this can be considered a small study, due to the low rate of in-hospital adverse cardiac events (4.1%), that expected in the kind of population studied, which may justify the non-statistical significance found when s-CRP level was compared among patients who survived and those who died.
In conclusion, data from this study indicate that CRP determination in evaluating patients admitted to the emergency room with chest pain may be useful to rule out AMI diagnosis, in addition to predict in-hospital adverse cardiac events, when its value is higher than one-third the normal upper limit (hs-CRP > 1mg/L or t-CRP > 0.33 mg/dL).
Potencial Conflict of Interest
No potential conflict of interest relevant to this article was reported.