abc Arquivos Brasileiros de Cardiologia Arq. Bras. Cardiol. 0066-782X 1678-4170 Sociedade Brasileira de Cardiologia - SBC São Paulo, SP, Brazil JW3ZhRQHRjcTm3xshbzxDKq 00006 S0066-782X2006001600006 S0066-782X(06)08700306 10.1590/S0066-782X2006001600006 Artigos Originais Níveis plasmáticos elevados de lipoproteína(a) correlacionados com a gravidade da doença arterial coronariana em pacientes submetidos à angiografia Lima Luciana Moreira Carvalho Maria das Graças Loures-Vale Andréia Assis Fernandes Ana Paula Mota Ana Paula Lucas Fonseca Neto Cirilo Pereira da Garcia José Carlos Faria Saad Jamil Abdala Souza Marinez de Oliveira Minas Gerais Universidade Federal de Minas Gerais Brazil Belo Horizonte MG Hospital SOCOR de Belo Horizonte 09 2006 87 3 260 266 11 11 2005 10 02 2005 This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial 4.0 International License.

OBJETIVO: Determinar os níveis plasmáticos de lipoproteína(a) e perfil lipídico de um grupo de indivíduos submetidos à angiografia coronariana, buscando estabelecer a possível correlação entre estes parâmetros e a gravidade da doença coronariana. MÉTODOS: Níveis plasmáticos de colesterol total, HDL C, LDL C, triglicérides, lipoproteína(a), apolipoproteínas A-I e B foram medidos em amostras de sangue de 17 indivíduos com ausência de ateromatose nas coronárias (controles), 12 indivíduos apresentando ateromatose leve/moderada e 28 indivíduos apresentando ateromatose grave. RESULTADOS: Não foram encontradas diferenças estatisticamente significativas entre as médias dos três grupos para os parâmetros avaliados, exceto para os níveis plasmáticos de lipoproteína(a) que apresentaram diferenças significativas entre as médias dos grupos controle, ateromatose leve/moderada e ateromatose grave (p<0,001). CONCLUSÃO: As médias obtidas nos três grupos para Lp(a) sinalizam um aumento progressivo nos níveis plasmáticos deste parâmetro, de acordo com a gravidade da ateromatose coronariana. Estes achados sugerem a necessidade de estudos adicionais, visando obter suficiente evidência para a introdução rotineira da avaliação dos níveis de Lp(a) em laboratórios clínicos, no monitoramento de pacientes apresentando risco para doença arterial coronariana (DAC).

 Doença arterial coronariana angiografia coronariana lipoproteína(a) 16 10 2006

ARTIGOS ORIGINAIS

Níveis plasmáticos elevados de lipoproteína(a) correlacionados com a gravidade da doença arterial coronariana em pacientes submetidos à angiografia

Luciana Moreira Lima; Maria das Graças Carvalho; Andréia Assis Loures-Vale; Ana Paula Fernandes; Ana Paula Lucas Mota; Cirilo Pereira da Fonseca Neto; José Carlos Faria Garcia; Jamil Abdala Saad; Marinez de Oliveira Souza

Universidade Federal de Minas Gerais e Hospital SOCOR de Belo Horizonte - Belo Horizonte, MG

Correspondência

RESUMO

OBJETIVO: Determinar os níveis plasmáticos de lipoproteína(a) e perfil lipídico de um grupo de indivíduos submetidos à angiografia coronariana, buscando estabelecer a possível correlação entre estes parâmetros e a gravidade da doença coronariana.

MÉTODOS: Níveis plasmáticos de colesterol total, HDLC, LDLC, triglicérides, lipoproteína(a), apolipoproteínas A-I e B foram medidos em amostras de sangue de 17 indivíduos com ausência de ateromatose nas coronárias (controles), 12 indivíduos apresentando ateromatose leve/moderada e 28 indivíduos apresentando ateromatose grave.

RESULTADOS: Não foram encontradas diferenças estatisticamente significativas entre as médias dos três grupos para os parâmetros avaliados, exceto para os níveis plasmáticos de lipoproteína(a) que apresentaram diferenças significativas entre as médias dos grupos controle, ateromatose leve/moderada e ateromatose grave (p<0,001).

CONCLUSÃO: As médias obtidas nos três grupos para Lp(a) sinalizam um aumento progressivo nos níveis plasmáticos deste parâmetro, de acordo com a gravidade da ateromatose coronariana. Estes achados sugerem a necessidade de estudos adicionais, visando obter suficiente evidência para a introdução rotineira da avaliação dos níveis de Lp(a) em laboratórios clínicos, no monitoramento de pacientes apresentando risco para doença arterial coronariana (DAC).

Palavras-chave: Doença arterial coronariana, angiografia coronariana, lipoproteína(a).

A doença arterial coronariana (DAC) apresenta origem multifatorial, compreendendo fatores de risco hereditários e adquiridos, que podem ser responsáveis diretos ou apenas estar associados à doença1,2. As alterações do metabolismo lipídico têm um papel relevante na evolução da aterosclerose3 e a avaliação laboratorial das lipoproteínas é de fundamental importância para o diagnóstico e tratamento da mesma4.

A lipoproteína(a) foi descrita por Berg em 19635 como sendo uma variante genética da LDL. A Lp(a) apresenta uma composição lipídica similar à da LDL, e difere no conteúdo protéico, uma vez que apresenta a apolipoproteína(a) ou apo(a) ligada à apolipoproteína B através de pontes dissulfeto6-9. Os níveis plasmáticos de Lp(a) e a massa molecular da apo(a) são muito variáveis entre as pessoas, sendo determinados geneticamente10. A Lp(a) não tem qualquer função no transporte de lípides, portanto, sua ausência no plasma não acarreta transtornos metabólicos.

A apo(a) possui um alto grau de homologia com o plasminogênio, o precursor inativo da plasmina, proteína responsável pela quebra da fibrina produzida no processo de coagulação, devido ao variado número de repetições de seqüência de aminoácidos, homólogos à região do kringle 4 do plasminogênio. Esta estrutura permite a ligação da Lp(a) à fibrina e às proteínas da superfície celular de células endoteliais e monócitos, bem como a inibição competitiva do ativador do plasminogênio tecidual (t-PA), diminuindo a geração de plasmina e a fibrinólise11. Estas características conferem à Lp(a) propriedades pró-aterogênicas12-14, estando os níveis elevados desta lipoproteína associados ao risco de DAC prematura, doença cerebrovascular e reestenose de lesões coronarianas. Alguns autores consideram a Lp(a) um fator de risco independente para aterosclerose coronariana e de artérias cerebrais10,14-16 em caucasianos, chineses, africanos e indianos9.

O gene da apo(a) apresenta polimorfismo genético de tamanho, com mais de 30 alelos variando de 300 a 800 KDa, tendo sido sugerido que este polimorfismo possa contribuir para a elevação de Lp(a) em pacientes com DAC9,13. O real fator de risco parece estar associado à sub-população de Lp(a), sendo as isoformas de menor tamanho e maior afinidade pela fibrina, aquelas com maior associação com DAC11,13.

Um grande número de pacientes que desenvolvem DAC apresenta níveis lipídicos normais ou moderadamente elevados17, demonstrando que, apesar da enorme contribuição das dislipidemias para o desenvolvimento de DAC, outros fatores também são responsáveis pela progressão da aterosclerose. A Lp(a) está envolvida na patogênese e progressão da aterosclerose, através de diferentes mecanismos. Estudos epidemiológicos prospectivos e de meta-análise10,14,16,18, demonstraram a correlação positiva de Lp(a) e DAC. Frohlich e cols.14 sugeriram que a determinação de Lp(a) é importante ferramenta na avaliação de pacientes com DAC, sendo particularmente útil na predição de risco em mulheres. Entretanto, o desenvolvimento e a extensão da lesão da DAC estabelecida por angiografia e as correlações com os lípides plasmáticos e Lp(a), são controversas.

Acredita-se que um maior entendimento sobre as alterações lipídicas nas diversas fases de instalação da DAC possa constituir uma ferramenta em potencial para auxiliar a clínica no acompanhamento de pacientes com aterosclerose, fornecendo subsídios para a detecção precoce da gravidade da lesão.

Diante do contexto exposto acima, o presente estudo teve como objetivo investigar a existência de alterações nos níveis plasmáticos de Lp(a) e parâmetros do perfil lipídico em pacientes com diagnóstico de DAC estabelecido por angiografia e comparando-os com indivíduos angiograficamente normais, buscando correlacionar as possíveis alterações com a gravidade da lesão.

MÉTODOS

Foram avaliados 57 indivíduos num período de três meses, com faixa etária de 46 a 68 anos, de ambos os sexos, selecionados no Departamento de Hemodinâmica do Hospital Socor de Belo Horizonte, após realização de angiografia coronariana. Os participantes deste estudo foram selecionados buscando uma homogeneidade em relação às variáveis sexo, idade, nível sócio-econômico e Índice de Massa Corporal (IMC). Com base nos resultados da angiografia coronariana, os componentes do presente trabalho foram divididos em três grupos: controle (n=17), ateromatose leve/moderada (n=12) e ateromatose grave (n=28). A tabela 1 apresenta a caracterização dos grupos, com relação ao sexo, idade e IMC. O protocolo de estudo recebeu parecer favorável sob o ponto de vista ético e formal pelo Comitê de Ética em Pesquisa do Hospital Socor e pelo Comitê de Ética em Pesquisa da UFMG.

Aos indivíduos selecionados, foi feito o esclarecimento sobre os objetivos da pesquisa e, aqueles que estiveram de acordo, assinaram o Termo de Consentimento Livre e Esclarecido – TCLE. Uma ficha clínica de cada indivíduo, com identificação, dados demográficos, história familiar e resultado da angiografia coronariana foi preenchida pelos cardiologistas do Departamento de Hemodinâmica.

Foram excluídos do estudo indivíduos com história anterior (até 3 meses) de síndrome coronariana aguda (SCA); em uso de anticoagulantes orais, drogas hipolipemiantes ou estrogênios; portadores de doenças intercorrentes como distúrbios da coagulação, doenças renais, hepáticas e auto-imunes, diabetes mellitus, câncer e; indivíduos apresentando níveis de triglicérides acima de 400mg/dL.

A caracterização dos grupos quanto aos fatores de risco associados à DAC e presença de SCA anterior a três meses da entrevista é mostrada na tabela 1, como número de indivíduos e porcentagem da presença de determinada variável. A presença das variáveis tabagismo, sedentarismo e história familiar para DAC foi constatada com base nas recomendações das III Diretrizes Brasileiras sobre Dislipidemias e Prevenção de Aterosclerose4. Foram considerados hipertensos os participantes com diagnóstico prévio de hipertensão arterial que faziam uso regular de medicamentos hipotensores. Não houve diferença estatisticamente significativa para as variáveis tabagismo, hipertensão arterial, sedentarismo e história familiar entre os três grupos. Os participantes não apresentaram sobrepeso ou obesidade, sugerindo a ausência do componente metabólico nestes indivíduos. Para a variável SCA foram considerados os indivíduos que apresentaram infarto agudo do miocárdio ou angina instável. Houve diferença estatisticamente significativa entre os grupos controle e ateromatose grave (p<0,01).

As amostras de sangue venoso foram obtidas com o paciente em jejum de 12 horas. Os mesmos foram orientados para não praticarem atividade física vigorosa e evitar a ingestão de etanol, nas 24 e 72 horas, respectivamente, que antecederam a coleta de sangue, na tentativa de obter amostras biológicas de pacientes em estado metabólico de equilíbrio. A coleta do sangue foi feita utilizando tubos do sistema Vacuette® (Geiner Bio-One), e tendo sido as amostras centrifugadas a 2.500 rpm por 15 minutos para separação do soro, cujo material foi dividido em alíquotas e estocado a -70ºC por três meses.

O colesterol total e triglicérides foram determinados pelos métodos enzimáticos colorimétricos, Randox Cholesterol CHOD-PAP e Randox Triglycerides GPO-PAP, respectivamente. As determinações de HDLc e LDLc foram realizadas pelo método enzimático de eliminação da Randox HDL Cholesterol Direct e Randox LDL Cholesterol Direct, respectivamente. As dosagens de apo B e apo A-I foram realizadas pelos métodos turbidimétricos da Biotécnica, Apolipoproteína B e Apolipoproteína A-I, respectivamente. Os níveis plasmáticos de Lp(a) foram obtidos pelo método de turbidimetria, utilizando-se o conjunto diagnóstico In Vitro Lipoproteína(a). Todas as dosagens acima citadas foram realizadas no aparelho Cobas Mira Plus, utilizando-se soros-controle para verificar o desempenho dos ensaios. Foi utilizada a equação de Friedewald19 com o intuito de se investigar o desempenho de dois processos diferentes para a quantificação de LDLC.

A angiografia coronariana foi realizada pela técnica de Judkins, os filmes foram examinados por três cardiologistas experientes e os laudos apresentados conforme critérios definidos pelo estreitamento da luz das artérias: até 30% de estreitamento foi classificada como ateromatose leve; de 30 a 70% de estreitamento foi classificada como ateromatose moderada e acima de 70% de estreitamento foi classificada como ateromatose grave, em uma ou mais artérias afetadas.

Na análise estatística, o teste de análise de variância (ANOVA) foi utilizado para os parâmetros colesterol total, apo B, HDLC, LDLC-direto e LDLC-Friedewald, que apresentaram distribuição normal e homocedasticidade. O teste de análise de variância Kruskal-Wallis foi utilizado para os parâmetros apo A-I e triglicérides, que não apresentaram distribuição normal e/ou homocedasticidade. O nível de significância adotado foi de 0,05. Especialmente para o parâmetro Lp(a), a análise de variância foi realizada pelo método Student-Newman-Keuls, após transformação logarítmica dos dados. Os programas Sigma Stat versão 1.0 e Prism versão 3.0 foram utilizados para realizar as análises e plotar o gráfico, respectivamente.

RESULTADOS

Os resultados dos parâmetros bioquímicos são apresentados na tabela 2, como médias e respectivos desvios-padrão. Não houve diferenças estatisticamente significativas para os parâmetros colesterol total, HDLC, LDLC, triglicérides, apo A-I e apo B. Para os níveis plasmáticos de Lp(a) foi observada diferença significativa entre o soro-controle e ateromatose leve/moderada (p<0,0001), entre os grupos controle e ateromatose grave (p<0,0001) e entre os grupos ateromatose leve/moderada e ateromatose grave (p<0,001). A figura 1 apresenta a distribuição dos valores de Lp(a) nos grupos estudados.

A prevalência de níveis de Lp(a), maiores que 30mg/dL foi de 0%, 50% e 67,9%, respectivamente, para os grupos controle, ateromatose leve/moderada e ateromatose grave. Houve diferença significativa entre os grupos controle e ateromatose leve/moderada (p<0,001) e entre os grupos-controle e ateromatose grave (p<0,0001).

DISCUSSÃO

O desenvolvimento de testes laboratoriais capazes de identificar pacientes com maior risco de desenvolver DAC é preocupação de muitos pesquisadores e alvo de inúmeros estudos. A partir desse tipo de estudo, pode-se julgar a utilidade da determinação laboratorial de um dado parâmetro, no sentido de prever a doença, estabelecer sua extensão ou monitorar a eficácia do tratamento instituído.

Este estudo de coorte transversal avaliou uma população de risco intermediário a elevado, já que todos os indivíduos selecionados foram encaminhados a cateterismo para avaliação de dor torácica e apresentaram perfil epidemiológico e fatores de risco para DAC conforme mostrado na tabela 1. Os três grupos avaliados apresentaram homogeneidade em relação à idade, sexo e IMC. Não foram observadas diferenças significativas entre as variáveis clínicas tabagismo, hipertensão arterial, história familiar e sedentarismo (tab. 1). Entretanto, observa-se que no grupo ateromatose grave houve uma maior incidência de indivíduos tabagistas e hipertensos em relação aos demais grupos. Entre os 22 indivíduos com história de SCA anterior a três meses, 16 (57,1%) são portadores de ateromatose grave, apresentando diferença significativa em relação ao grupo controle (tab. 1).

Na avaliação do perfil lipídico, as médias dos três grupos não apresentaram diferenças estatisticamente significativas (p<0,05) para os parâmetros colesterol total, HDLC, LDLC (direto e estimado pela fórmula de Friedewald), triglicérides, bem como para as dosagens de apo A-I e apo B. Os valores das médias obtidas para colesterol total, HDLC, triglicérides, apo A-I e apo B situam-se praticamente na faixa de valores desejáveis e limítrofes4, demonstrando que os indivíduos selecionados não apresentaram alterações significativas destes parâmetros (tab. 2). Resultado semelhante foi obtido em estudo com população indiana, em indivíduos com DAC estabelecida por angiografia20.

Com relação ao LDLC, as médias obtidas neste estudo, para os grupos ateromatose leve/moderada e ateromatose grave, encontram-se acima dos níveis preconizados para indivíduos portadores de DAC4 , demonstrando a presença de um importante fator causal e independente para aterosclerose e DAC nestes pacientes.

Com o intuito de se avaliar o desempenho de dois métodos diferentes para a determinação dos valores de LDLC, foi utilizada a equação de Friedewald, largamente utilizada na prática laboratorial para a estimativa dos valores de LDLC, tendo sido observada uma correlação positiva da ordem de 96% com o LDLC direto (r=0,96; p<0,0001).

Para o parâmetro Lp(a), a diferença entre as médias foi estatisticamente significativa (p<0,0001) entre os grupos-controle e ateromatose grave, entre os grupos-controle e ateromatose leve/moderada (p<0,0001) e entre os grupos ateromatose leve/moderada e ateromatose grave (p<0,001) (tab. 2), confirmando a preocupação dos consensos americano, europeu e brasileiro em classificá-la como marcador de risco emergente e independente para DAC1,2,4. Observa-se nos dados apresentados na tabela 2, que a média obtida para o grupo ateromatose leve/moderada apresenta-se quase três vezes maior que a média obtida para o grupo controle, e a média obtida para o grupo ateromatose grave apresenta-se cerca de cinco vezes maior que aquela apresentada pelo grupo controle e cerca de uma vez e meia maior que a média observada para o grupo ateromatose leve/moderada, sinalizando um aumento progressivo nos níveis plasmáticos de Lp(a) de acordo com a gravidade da aterosclerose coronariana. A análise dos resultados de Lp(a) mostrou, também, que no grupo-controle todos os 17 indivíduos apresentaram níveis de Lp(a) na faixa de referência do método (fig. 1). Nesta figura, observa-se que no grupo ateromatose leve/moderada (n=12), apenas um indivíduo apresentou elevação significativa, com nível muito superior à média do grupo ateromatose grave, enquanto cinco outros indivíduos apresentaram elevações moderadas, porém abaixo desta média. Observa-se também que a média do grupo ateromatose leve/moderada situa-se no valor limítrofe da faixa de referência, já indicando uma tendência de elevação de Lp(a) neste grupo.

Correlação positiva entre Lp(a) e DAC estabelecida por angiografia foi demonstrada por Gupta e cols.20 na população indiana e também por Labeur e cols.8 na população belga, os quais observaram elevações dos valores de Lp(a) com o aumento da gravidade da DAC, nos casos mais graves com estenose significativa em mais de duas artérias coronárias. Na população brasileira, Maranhão e cols.21 demonstraram a associação entre níveis plasmáticos elevados de Lp(a) e a extensão da DAC em caucasianos brasileiros, submetidos à cinecoronariografia.

Não foram observadas correlações de Lp(a) com outras variáveis do perfil lipídico nos indivíduos estudados, tendo sido descrito resultado semelhante por Genest e cols.10. Entretanto, Labeur e cols.8 descreveram correlações significativas entre Lp(a) e LDLc, estimadas pela fórmula de Friedewald, bem como a correlação inversa de Lp(a) e triglicérides.

Houve diferenças significativas quanto à prevalência de níveis elevados de Lp(a) entre os grupos controle e ateromatose leve/moderada (p<0,001) e entre os grupos-controle e ateromatose grave (p<0,0001). A elevação de Lp(a) no grupo ateromatose grave foi altamente prevalente (67,9%). A avaliação da prevalência de níveis elevados de Lp(a) independente do grau de estenose (ateromatose leve/moderada e grave, n=40), demonstra um elevado percentual (62,5%). Foi observada diferença significativa entre este grupo com relação ao grupo-controle (p<0,01).

A análise da tabela 1 e figura 1 permite inferir sobre a existência de uma relação não linear entre Lp(a) e risco de desenvolvimento de DAC na população avaliada, considerando a falta de significância com relação aos fatores de risco nos três grupos estudados. Portanto, a Lp(a) não se comportou no estudo como um fator de risco mas sim como marcador ou determinante de risco cardiovascular, uma vez que não foi possível estabelecer uma relação de causa e efeito.

Alguns estudos demonstram que o valor preditivo da Lp(a) para a gravidade e extensão da DAC seria maior em mulheres14,21; entretanto, o presente estudo não evidenciou diferença significativa entre a prevalência de níveis elevados de Lp(a) entre homens e mulheres na população estudada. Por outro lado, alguns estudos não demonstraram correlação entre níveis plasmáticos de Lp(a) e DAC22 e outros atribuem o real valor preditivo à sub-população de Lp(a) com alta afinidade por fibrina11. De acordo com este conceito, alguns fenótipos de Lp(a) não estariam associados à aterotrombose e nem todos os indivíduos com elevação de Lp(a) apresentariam risco aumentado de DAC. Na população brasileira, que apresenta uma heterogeneidade de etnias, são raros os estudos deste tipo. O grupo estudado neste trabalho (n=57) constou de 28,1% de caucasianos, 22,8% de negros e 49,1% de mestiços (mulato, pardo ou outros mestiços), não apresentando diferenças estatisticamente significativas entre os três grupos para as diferentes etnias. Maranhão e cols.21 demonstraram valores significativamente mais elevados em indivíduos brasileiros da raça negra, quando comparados com os caucasianos. Entretanto, os valores mais altos na população de raça negra não foram associados com a presença ou extensão da DAC na população avaliada. A análise multivariada deste estudo demonstrou que a presença de níveis elevados de Lp(a) contribuíram para o desenvolvimento de DAC em caucasianos brasileiros.

Em conclusão, os dados deste estudo confirmam a utilidade da Lp(a) para predizer a gravidade da aterosclerose coronariana, sugerindo que os níveis de Lp(a) devem ser determinados em pacientes com DAC, especialmente em normolipêmicos, uma vez que a Lp(a) comportou-se como um marcador de predição de gravidade da aterosclerose coronariana, independente de tabagismo, hipertensão arterial, sedentarismo, história familiar e perfil lipídico. À luz do presente conhecimento sobre o assunto, diante das notáveis controvérsias, e com base nos dados ora apresentados, espera-se que este trabalho possa suscitar ânimos para a realização de outros estudos envolvendo a medida da Lp(a) em indivíduos normais e com graus crescentes de obstrução coronariana, confirmada angiograficamente, em nossa população. Apesar do conhecimento da existência de diversas isoformas de Lp(a)12 que podem dificultar o desempenho do sistema fibrinolítico, provocando maior ou menor inibição deste, considera-se altamente relevante o fato de que todos os componentes do grupo com ateromatose grave apresentaram níveis plasmáticos de Lp(a) muito elevados, quando comparados aos níveis apresentados pelos indivíduos normais, todos comprovados angiograficamente. Mesmo que as diversas variantes de Lp(a) possam afetar com intensidades diferentes a eficiência do sistema fibrinolítico, deve ser motivo de preocupação e de constante investigação a relação entre Lp(a) e doença coronariana, notadamente em indivíduos normocolesterolêmicos. Uma análise dos dados encontrados permite inferir sobre a utilidade de se introduzir a determinação de Lp(a) na avaliação de indivíduos que apresentam risco aumentado para DAC, mas não na estratificação de risco da população em geral. A assertiva acima é também sustentada pela contínua e crescente associação entre níveis elevados de Lp(a) e risco para doença cardiovascular6,14-16,23-25, bem como pela possibilidade de adoção de medidas terapêuticas e de controle26,27.

Embora os valores da Lp(a) ainda não sejam utilizados para determinar a gravidade da DAC, estes podem ter um papel relevante e adicional na avaliação do desenvolvimento e especialmente, na evolução da DAC. Esta linha de pesquisa representa um desafio para várias áreas de estudo do envolvimento da Lp(a) e outros fatores na patogênese e na progressão da aterosclerose.

Agradecimentos

Ao Prof. Dr. Ivan Barbosa Machado Sampaio, pelo auxílio na análise estatística. À Fundação de Amparo à Pesquisa de Minas Gerais (FAPEMIG), à Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES), ao Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico (CNPq), ao LABORATEL Laboratório de Análises Clínicas, à IN VITRO Diagnósticos e à BIOTÉCNICA Biotecnologia Avançada, pelo apoio recebido.

Potencial Conflito de Interesses

Declaro não haver conflitos de interesses pertinentes.

Marinez de Oliveira Souza

Av. Antônio Carlos, 6627

31270-901 – Belo Horizonte, MG

E-mail:

marinez@farmacia.ufmg.br

Recebido em 10/02/05

Aceito em 11/11/05

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OBJECTIVE: To determine serum levels of lipoprotein(a) and lipid profile of a group of individuals submitted to coronary angiography, with the aim of establishing the possible correlation between these parameters and the severity of coronary artery disease. METHODS: Serum levels of total cholesterol, HDL C, LDL C, triglycerides, lipoprotein(a), apolipoproteins A-I and B were measured in blood samples of 17 subjects with absence of atheromatosis in the coronary arteries (control), 12 subjects presenting mild/moderate atheromatosis and 28 subjects presenting severe atheromatosis. RESULTS: No significant statistical differences were found between the means of the three groups for the parameters assessed, except for lipoprotein(a) serum levels which presented significant differences between the means of the control, mild/moderate atheromatosis and severe atheromatosis groups (p<0.001). CONCLUSION: The means obtained in the three groups for Lp(a) indicate a progressive increase in the serum levels of this parameter according to the severity of coronary atheromatosis. These findings suggest the need of additional studies in order to obtain enough evidence to support the introduction of routine assessment of Lp(a) levels in clinical laboratories in the monitoring of patients at risk for coronary artery disease (CAD).

 Coronary artery disease coronary angiography lipoprotein(a)

ORIGINAL ARTICLE

Increased serum levels of lipoprotein(a) correlated with the severity of coronary artery disease in patients submitted to angiography

Luciana Moreira Lima; Maria das Graças Carvalho; Andréia Assis Loures-Vale; Ana Paula Fernandes; Ana Paula Lucas Mota; Cirilo Pereira da Fonseca Neto; José Carlos Faria Garcia; Jamil Abdala Saad; Marinez de Oliveira Souza

Universidade Federal de Minas Gerais and Hospital SOCOR of Belo Horizonte - Belo Horizonte, MG - Brazil

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ABSTRACT

OBJECTIVE: To determine serum levels of lipoprotein(a) and lipid profile of a group of individuals submitted to coronary angiography, with the aim of establishing the possible correlation between these parameters and the severity of coronary artery disease.

METHODS: Serum levels of total cholesterol, HDLC, LDLC, triglycerides, lipoprotein(a), apolipoproteins A-I and B were measured in blood samples of 17 subjects with absence of atheromatosis in the coronary arteries (control), 12 subjects presenting mild/moderate atheromatosis and 28 subjects presenting severe atheromatosis.

RESULTS: No significant statistical differences were found between the means of the three groups for the parameters assessed, except for lipoprotein(a) serum levels which presented significant differences between the means of the control, mild/moderate atheromatosis and severe atheromatosis groups (p<0.001).

CONCLUSION: The means obtained in the three groups for Lp(a) indicate a progressive increase in the serum levels of this parameter according to the severity of coronary atheromatosis. These findings suggest the need of additional studies in order to obtain enough evidence to support the introduction of routine assessment of Lp(a) levels in clinical laboratories in the monitoring of patients at risk for coronary artery disease (CAD).

Key words: Coronary artery disease, coronary angiography, lipoprotein(a).

Coronary artery disease (CAD) has a multifactorial origin, including hereditary and acquired risk factors which may be the direct cause of the disease or merely associated with it1,2. Changes in lipid metabolism play a relevant role in the progression of atherosclerosis3 and the laboratory assessment of lipoproteins is of fundamental importance to diagnose and treat this condition4.

Lipoprotein(a) was described by Berg in 19635 as a genetic variation of LDL. Lp(a) presents a lipid composition which is similar to the composition of LDL, but with a different protein content, since it presents the apolipoprotein(a) or apo(a) linked to apolipoprotein B by disulfide bridges6-9. The serum levels of Lp(a) and the molecular mass of apo(a) vary greatly between people and are genetically determined10. Lp(a) has no function in the transport of lipids and therefore its absence in the serum does not cause metabolic disruptions.

Apo(a) is highly homologous to plasminogen, the inactive precursor of plasmin - the protein that breaks up the fibrin produced during the coagulation process - due to the varied number of repetitions of aminoacid sequences which are homologous to the kringle 4 region of plasminogen. This structure allows the binding of Lp(a) to fibrin and to the proteins of the cell surface of endotelial cells and monocytes, as well as the competitive inhibition of tissue plasminogen activator (t-PA), reducing the generation of plasmin and fibrinolysis11. These characteristics provide Lp(a) with pro-atherogenic12-14 properties, in that high levels of this lipoprotein are associated with early CAD risk, cerebrovascular disease and restenosis of coronary lesions. Some authors consider Lp(a) an independent risk factor for coronary and brain10,14-16 artery atherosclerosis in Caucasian, Chinese, African and Indian individuals9.

The apo(a) gene presents polymorphism as regards size, with more than 30 alleles varying from 300 to 800 KDa, and it has been suggested that such polymorphism may contribute to the increase of Lp(a) in patients with CAD9,13. The actual risk factor seems to be associated with the sub-population of Lp(a), in that isoforms which are smaller and have higher fibrin affinity are the ones more highly associated with CAD11,13.

A large number of patients who develop CAD have normal or moderately increased17 lipid levels which demonstrates that, despite the great contribution of dyslipidemias to the development of CAD, other factors also play a role in the progression of atherosclerosis. Lp(a) is involved in the pathogenesis and progression of atherosclerosis through different mechanisms. Prospective epidemiological and meta-analysis studies10,14,16,18 have shown the positive correlation between Lp(a) and CAD. Frohlich et al14 suggested that the determination of Lp(a) is an important tool to assess patients with CAD, and is especially useful in the prediction of risk in women. However, the development and size of lesions from CAD established on angiography and the correlations with serum lipids and Lp(a) are controversial.

It is believed that further understanding about lipid changes in the different stages of CAD may be a potential tool to help clinical practitioners follow up patients with atherosclerosis, providing information on the early detection of the severity of the lesion.

In view of the above, this study aimed at investigating the existence of changes in serum levels of Lp(a) and parameters of the lipid profile in patients diagnosed with CAD established on angiography, comparing them to individuals with normal angiographies to try to correlate possible changes with the severity of the lesion.

METHODS

Fifty-seven subjects were assessed throughout a three-month period, ranging from 46 to 68 years of age, of both genders, selected in the Department of Hemodynamics of the Socor Hospital of Belo Horizonte, after undergoing coronary angiography. The participants of this study were selected according to a criterium of homogeneity as regards the following variables: gender, age, social and economic level, and Body Mass Index (BMI). Based on the results of the coronary angiography, the components of this study were distributed in three groups: control (n=17), mild/moderate atheromatosis (n=12) and severe atheromatosis (n=28). Table 1 presents the characterization of the groups as regards gender, age and BMI. The study protocol was approved from the ethical and formal standpoints by the Research Ethics Committee of the Socor Hospital and by the Research Ethics Committee of the Federal University of Minas Gerais.

The individuals selected were informed on the objectives of the study and those who agreed to participate signed the Term of Free and Informed Consent (TCLE). A clinical record of each individual including personal data, demographic data, family history and result of the coronary angiography was filled out by the cardiologists of the Department of Hemodynamics.

Individuals with a prior history (up to three months) of acute coronary syndrome (ACS); those using oral anticoagulants, hypolipidemic agents or estrogens; individuals suffering from intercurrent diseases such as coagulation disorders, renal, hepatic and auto-immune diseases, diabetes mellitus and cancer; individuals presenting triglyceride levels above 400mg/dL were excluded from the study.

The characterization of the groups as regards risk factors associated with CAD and the presence of ACS more than three months prior to the interview is presented in table 1, as the number of individuals and the percentage of presence of a certain variable. The presence of the following variables: smoking, sedentary lifestyle and family history for CAD was verified with base on the recommendations of the 3rd Brazilian Guidelines on Dyslipidemias and Atherosclerosis Prevention4. Those participants who had a prior diagnosis of arterial hypertension and made regular use of hypotensive medication were considered hypertensive. There was no statistically significant difference for the following variables: smoking, arterial hypertension, sedentary lifestyle and family history between the three groups. The participants did not present overweight or obesity, which suggests the absence of the metabolic component in these individuals. For the ACS variable, it was considered the individuals who presented acute myocardial infarction or unstable angina. There was a statistically significant difference between the control group and the severe atheromatosis group (p<0.01).

The samples of venous blood were obtained from the patients after a 12-hour fast. They were told not to engage in vigorous physical activity and to avoid drinking ethanol within 24 and 72 hours respectively prior to the collection of the sample, in an attempt to obtain biological samples from patients in a balanced metabolic state. The collection of blood was effected using Vacuette® system (Geiner Bio-One) tubes, and the samples were centrifuged at 2,500 rpm for 15 minutes to separate the serum, which was in turn divided into aliquots and stored at -70ºC for three months.

Total cholesterol and triglycerides were determined using colorimetric enzymatic methods - Randox Cholesterol CHOD-PAP and Randox Triglycerides GPO-PAP, respectively. HDLc and LDLc were determined using the enzymatic method of elimination of Randox HDL Cholesterol Direct and Randox LDL Cholesterol Direct, respectively. The concentrations of apo B and apo A-I were established using the turbidimetry methods of Biotécnica, Apolipoproteína B and Apolipoproteína A-I, respectively. Lp(a) serum levels were measured using the turbidimetry method, with the diagnostic set lipoprotein(a) In Vitro. All the concentrations above were determined in a Cobas Mira Plus device, using control-serums to verify assay performance. The equation of Friedewald19 was employed with the aim of investigating the performance of two different LDLC quantification processes.

Coronary angiography was performed using the Judkins technique. The films were examined by three experienced cardiologists and the reports were produced according to criteria defined for the stenosis of artery lumen: stenosis of up to 30% was classified as mild atheromatosis; stenosis from 30 to 70% was classified as moderate atheromatosis and stenosis above 70% was classified as severe atheromatosis, in one or more arteries affected.

In the statistical analysis, the test of analysis of variance (ANOVA) was used for the following parameters: total cholesterol, apo B, HDLC, LDLC-direct and LDLC-Friedewald, all of which presented normal distribution and homocedasticity. The Kruskal-Wallis analysis of variance test was used for the apo A-I and triglycerides parameters which did not present normal distribution and/or homocedasticity. The level of significance adopted was 0.05. Especially for the parameter Lp(a), the analysis of variance was carried out using the Student-Newman-Keuls method, after the logarithmic transformation of the data. The Sigma Stat version 1.0 and the Prism version 3.0 programs were employed to perform the analyses and plot the graph respectively.

RESULTS

The results of the biochemical parameters are presented in table 2 as means and the respective standard deviations. There were no statistically significant differences for the following parameters: total cholesterol, HDLC, LDLC, triglycerides, apo A-I and apo B. For Lp(a) serum levels, a significant difference was observed between the control group and the mild/moderate atheromatosis group (p<0.0001), between the control group and the severe atheromatosis group (p<0.0001) and between the mild/moderate and severe atheromatosis groups (p<0.001). Figure 1 presents the distribution of lipoprotein(a) values in the groups studied.

The prevalence of Lp(a) levels greater than 30mg/dL was 0%, 50% and 67.9%, respectively for the control, mild/moderate atheromatosis and severe atheromatosis groups. There was a significant difference between the control group and the mild/moderate atheromatosis group (p<0.001) and between the control group and the severe atheromatosis group (p<0.0001).

DISCUSSION

The development of laboratory tests able to identify patients at higher risk of developing CAD is of concern to many researchers and the object of many studies. With base on this type of study it is possible to judge the usefulness of determining a certain parameter in the laboratory to prevent the disease, establish its extent or monitor the efficacy of the treatment adopted.

This cohort cross-sectional study assessed a population of intermediate to high risk, since all individuals had been referred for coronary angiography to assess thoracic pain and epidemiologic profile and risk factors for CAD are shown in table 1. The three groups assessed were homogenous as regards age, gender and BMI. No significant differences were observed between the clinical variables – smoking, arterial hypertension, family history and sedentary lifestyle (tab. 1). However, it was observed that in the severe atheromatosis group there was a higher incidence of smoking and hypertensive subjects as compared to the other groups. Among the 22 subjects with a history of ACS prior to three months, 16 (57.1%) had severe atheromatosis, presenting a significant difference as regards the control group (tab. 1).

Upon assessing the lipid profile, the means of the three groups did not present statistically significant differences (p<0.05) for the following parameters: total cholesterol, HDLC, LDLC (direct and estimated through the Friedewald formula), triglycerides, as well as for the concentrations of apo A-I and apo B. The values of the means obtained for total cholesterol, HDLC, triglycerides, apo A-I and apo B are practically within the range of adequate and borderline values4, demonstrating that the individuals selected did not present significant changes in these parameters (tab. 2). A similar result was obtained in a study with the Indian population, in subjects with CAD established by angiography20.

As regards LDLC, the means obtained in this study for the mild/moderate atheromatosis and severe atheromatosis groups are above the levels recommended for individuals with CAD4, demonstrating the presence of a major and independent causal factor for atherosclerosis and CAD in these patients.

With the objective of assessing the performance of two different methods in the determination of LDLC values, we used the Friedewald equation, widely used in laboratories to estimate LDLC values, in that it was observed a positive correlation of 96% with the direct LDLC (r=0.96; p<0.0001).

For the Lp(a) parameter, the difference between the means was statistically significant (p<0.0001) between the control group and the severe atheromatosis group, and between the control group and the mild/moderate atheromatosis group (p<0.0001) and between the mild/moderate atheromatosis and the severe atheromatosis group (p<0.001) (tab. 2), confirming the idea of the American, European and Brazilian consensus about classifying it as a marker of emerging and independent risk for CAD1,2,4. Based on the data presented in table 2 it was verified that the mean obtained for the mild/moderate atheromatosis group was almost three times higher than the mean obtained for the control group, and that the mean obtained for the severe atheromatosis group was approximately five times higher than the mean of the control group and approximately one and a half times higher than the mean observed for the mild/moderate atheromatosis group, indicating a progressive increase in Lp(a) serum levels according to the severity of coronary atherosclerosis. The analysis of Lp(a) results showed also that in the control group all of the 17 subjects presented Lp(a) levels within the reference range of the method (fig.1). In this figure, we observed that in the mild/moderate atheromatosis group (n=12) only one subject presented a significant increase, with a far higher level than the mean of the severe atheromatosis group, whereas five other subjects presented moderate increases, however lower than this mean. It was observed that the mean of the mild/moderate atheromatosis group was in the high borderline of the reference range, thus indicating a rising trend for Lp(a) in this group.

The positive correlation between Lp(a) and CAD established on angiography was demonstrated by Gupta et al20 in the Indian population and also by Labeur et al8 in the Belgian population. They observed an increase in Lp(a) levels with the increase in the severity of CAD, in the most severe cases with major stenosis in more than two coronary arteries. In the Brazilian population, Maranhão et al21 demonstrated the association between elevated serum levels of Lp(a) and the extent of CAD in Brazilian Caucasians submitted to cinecoronariography.

No correlations were observed between Lp(a) and other variables of the lipid profile in the subjects studied, in that a similar result was described by Genest et al10. However, Labeur et al8 described significant correlations between Lp(a) and LDLc, calculated by Friedewald formula, in addition to an inverse correlation between Lp(a) and triglycerides.

There were significant differences regarding the prevalence of increased levels of Lp(a) between the control group and the mild/moderate atheromatosis group (p<0.001) and between the control and severe atheromatosis groups (p<0.0001). The increase in Lp(a) in the severe atheromatosis group was highly prevalent (67.9%). The assessment of the prevalence of increased Lp(a) levels irrespective of the degree of stenosis (mild/moderate and severe atheromatosis, n=40), showed a high percentage (62.5%). A significant difference was observed between this group as compared with the control group (p<0.01).

The analysis of table 1 and figure 1 allows us to infer the existence of a nonlinear relation between Lp(a) and the risk of developing CAD in the population assessed, supported by the absence of significance regarding the risk factors for the three groups studied. Therefore Lp(a) did not behave in the study as a risk factor but rather as a marker or determinant of cardiovascular risk, since it was not possible to establish a relationship of cause and effect.

Some studies demonstrate that the predictive value of Lp(a) for the severity and extent of CAD would be higher in women14,21; however, this study did not evidence a significant difference between the prevalence of high levels of Lp(a) between men and women in the population studied. On the other hand, some studies did not demonstrate a correlation between Lp(a) serum levels and CAD22 and others assign a real predictive value to the sub-population of Lp(a) with high fibrin affinity11. According to this concept, some phenotypes of Lp(a) would not be associated with atherothrombosis and not all individuals with increased Lp(a) would present increased risk of CAD. In the Brazilian population, which is ethnically diverse, this type of study is scarce. The group studied in this paper (n=57) consisted of 28.1% caucasians, 22.8% nigros and 49.1% subjects of mixed race (mulatto or other), with no statistically significant differences between the three groups for different ethnic groups. Maranhão et al21 demonstrated significantly higher values in Afro-Brazilian subjects as compared to caucasians. However, higher values in Afro-Brazilian subjects were not associated with the presence or extent of CAD in the population assessed. The multivariate analysis of this study demonstrated that the presence of increased levels of Lp(a) contributed to the development of CAD in Brazilian caucasians.

In conclusion, the data of this study confirm the usefulness of Lp(a) to predict the severity of coronary atherosclerosis, suggesting that Lp(a) levels should be determined in patients with CAD, especially in normolipidemic individuals, since Lp(a) behaved as a predictive severity marker for coronary atherosclerosis, independent from smoking, arterial hypertension, sedentary lifestyle, family history and lipid profile. In the light of what is presently known about this matter and in view of remarkable controversies, and with base on the data presented here, we hope that this study may encourage the development of other studies involving the Lp(a) measure in normal individuals and with increased degrees of coronary obstruction, angiographically confirmed, in our population. Although it is known that there are several Lp(a)12 isoforms which may hamper the performance of the fibrinolytic system, inhibiting it to a greater or lesser degree, it is a very relevant fact that all the subjects of the severe atheromatosis group presented very high serum levels of Lp(a) when compared with the levels presented by normal subjects, all angiographically proved. Even though the several Lp(a) variants may affect with different intensities the efficiency of the fibrinolytic system, the relation between Lp(a) and coronary disease should be a constant concern and object of investigation especially in normocholesterolemic individuals. An analysis of the data found allows us to infer the usefulness of introducing the determination of Lp(a) in the assessment of individuals with increased risk for CAD, but not in the stratification of risk for the population in general. The statement above is also supported by the continuous and growing association between increased levels of Lp(a) and risk for cardiovascular6,14-16,23-25 disease, and also by the possibility of adopting therapeutic and control measures26,27.

Although Lp(a) values are not yet used to determine the severity of CAD, they may play a relevant and additional role in the assessment of the development and especially in the progression of CAD. This line of research is a challenge for many areas of study on the involvement of Lp(a) and other factors in the pathogenesis and progression of atherosclerosis.

Acknowledgements

We are grateful to Prof. Ivan Barbosa Machado Sampaio, Ph.D, for his assistance in the statistical analysis; to the Research Support Foundation of Minas Gerais (FAPEMIG); to the Coordination for the Improvement of Higher Education Personnel (CAPES); to the National Council of Scientific and Technological Development (CNPq); to LABORATEL Laboratory of Clinical Analysis; to IN VITRO Diagnósticos and to BIOTÉCNICA Biotecnologia Avançada for their support.

Potential Conflict of Interest

No potential conflict of interest relevant to this article was reported.

REFERENCES

Marinez de Oliveira Souza

Av. Antônio Carlos, 6627

31270-901 – Belo Horizonte, MG - Brazil

E-mail:

marinez@farmacia.ufmg.br

Received on 02/10/05

Accepted on 11/11/05