OBJETIVOS: Avaliar se a administração de amiodarona, em doses altas e curso rápido, reduz a incidência de fibrilação ou flutter atrial, após cirurgia de revascularização miocárdica e se reduz, também, o tempo de internação hospitalar. MÉTODOS: A amostra se constituiu de 93 pacientes randomizados, em estudo duplo-cego, para receberem amiodarona (46 pacientes) ou placebo (47 pacientes). A terapia consistia na aplicação de 600mg de amiodarona, três vezes ao dia, iniciada no mínimo 30 horas e no máximo 56 horas antes da cirurgia. RESULTADOS: Fibrilação ou flutter atrial no pós-operatório ocorreu em 8 dos 46 pacientes no grupo amiodarona (17,4%) e em 19 dos 47 pacientes no grupo placebo (40,4%) (p=0,027). A dose média de amiodarona foi de 2,8g. Os pacientes do grupo amiodarona ficaram hospitalizados por 8,9±3,1 dias, enquanto a internação dos pacientes do grupo placebo foi de 11,4± 8,7 dias (p=0,07). O tempo de internação foi significativamente prolongado nos pacientes que desenvolveram fibrilação ou flutter atrial após a cirurgia, independente do grupo randomizado. CONCLUSÃO: Esta nova alternativa de administração de amiodarona em alta dose e por um curto período, antes da cirurgia de revascularização miocárdica, reduz a incidência de fibrilação ou flutter atrial no pós-operatório desta cirurgia.
Alta dose de amiodarona em curto período reduz incidência de fibrilação atrial e flutter atrial no pós-operatório de cirurgia de revascularização miocárdica
Hospital São Lucas da PUCRS e Programa de Pós-Graduação da Fundação Universitária de Cardiologia - Porto Alegre, RS
A incidência de arritmias supraventriculares (fibrilação ou flutter atrial) no pós-operatório é alta, alcançando até 53% dos casos1 após cirurgia de revascularização miocárdica (CRM). Pacientes que desenvolvem fibrilação atrial (FA) ou flutter atrial (FLU), além dos sintomas, geralmente desenvolvem comorbidades, prolongando o tempo de internação hospitalar e os custos2. Muitos métodos profiláticos para a redução das arritmias supra-ventriculares, especialmente FA, vêm sendo investigados com resultados animadores3. Uso profilático de amiodarona vem mostrando ser efetivo em minimizar a incidência de FA1,4-10. Entretanto, a não existência de uma dose homogênea, período de tratamento e via de administração observada nos diferentes estudos clínicos, fazem com que se torne difícil a utilização de amiodarona como método profilático. Estudos utilizando amiodarona, por via oral, têm um longo período de administração antes da cirurgia, o que dificulta a aplicação no nosso meio. Portanto, os objetivos deste estudo são avaliar se a aplicação de 1.800mg/dia de amiodarona, iniciada no mínimo 30 horas e no máximo 56 horas antes da cirurgia é capaz de reduzir a incidência de fibrilação ou flutter atrial e verificar o tempo de internação hospitalar entre os grupos.
Os pacientes eram excluídos do estudo, se apresentassem um ou mais dos seguintes critérios: história de uso de agentes antiarrítmicos classe I ou III nos últimos 6 meses; história de fibrilação ou flutter atrial; história de toxicidade com amiodarona; participação em outro protocolo de estudo clínico; tireoideopatia não tratada; elevação quatro vezes acima do valor de referência de transaminases hepáticas; apresentação com bloqueio átrio-ventricular de segundo ou terceiro grau; freqüência cardíaca abaixo de 50 batimentos por minuto ou pressão arterial sistólica abaixo de 100mmHg; insuficiência cardíaca descompensada; uso de marcapasso; realização de troca valvar concomitante com a CRM e fração de ejeção inferior a 40%.
A medicação placebo era idêntica, em aparência, à amiodarona. Outras medicações de terapia convencional não foram modificadas pelo protocolo.
Todos os pacientes foram submetidos a CRM com circulação extra-corpórea e o procedimento anestésico foi similar para todos. A opção do uso da artéria torácica interna foi deixada a critério da equipe clínica e cirúrgica. Após a cirurgia, os pacientes foram admitidos na unidade de cuidados intensivos (UCI) e todos os procedimentos seguiram a rotina do serviço. Os pacientes mantiveram-se sob monitorização eletrocardiográfica contínua até a alta da UCI para a enfermaria, sendo então monitorados através de exames clínicos diários e eletrocardiogramas.
Eletrocardiogramas adicionais eram realizados quando o paciente apresentasse sintomas, como palpitações e/ou suspeição de arritmias. Não se realizou telemetria nos pacientes até a alta hospitalar.
Foram analisados no pós-operatório os desfechos de infarto do miocárdio, insuficiência cardíaca, sangramento, acidente vascular encefálico, fibrilação atrial e flutter atrial.
O desfecho primário do estudo foi o desenvolvimento de fibrilação ou flutter atrial, registrado através do eletrocardiograma e analisado por dois cardiologistas, no período pós-operatório, até a alta hospitalar. O desfecho secundário foi o tempo de internação hospitalar.
Para ser considerado desfecho primário, o episódio deveria ter duração de, no mínimo, 10 minutos ou, se inferior a este tempo, ter causado instabilidade hemodinâmica. Fibrilação atrial foi caracterizada no eletrocardiograma, por ausência de ondas P, antes de cada complexo QRS e uma freqüência ventricular irregular. Flutter atrial foi caracterizado, no eletrocardiograma, por ausência de ondas P, presença de ondas f bifásicas, podendo ser com bloqueio atrioventricular fixo ou variável. Tratamento para a taquiarritmia supraventricular não foi controlado pelo estudo. Todos os pacientes foram seguidos no período hospitalar.
Um total de 93 pacientes foram randomizados neste estudo. Vinte e oito características basais foram coletadas. As características basais mais representativas estão representadas na
A dose média de amiodarona foi de 2,8±0,7g. A droga do estudo foi interrompida precocemente em dois pacientes, sendo um do grupo amiodarona e outro do grupo placebo, devido a efeitos adversos gastrointestinais, que foram epigastralgia e diarréia. Nenhum outro efeito adverso foi relacionado com a medicação do estudo. A dose média de amiodarona nos pacientes que desenvolveram fibrilação ou flutter atrial no pós-operatório foi de 2,6±0,7g versus 2,9±0,7g, naqueles pacientes que se mantiveram em ritmo sinusal (p=0,37).
Fibrilação atrial ou flutter atrial ocorreram em 8 pacientes (17,4%) randomizados para o grupo amiodarona e em 19 pacientes (40,4%) randomizados para o grupo placebo, (p=0,027), representando uma redução relativa de risco de 56%. Todos os 27 pacientes que desenvolveram fibrilação ou flutter atrial no pós-operatório receberam alta hospitalar em ritmo sinusal.
O tempo de internação hospitalar mostrou uma tendência a ser menor no grupo amiodarona: 8,9±3,1 dias versus 11,5±8,7 dias no grupo placebo (p=0,07). A ocorrência de fibrilação ou flutter atrial esteve associada a um aumento no período de internação, independente da randomização, sendo de 14,5±10,4 dias para os pacientes que desenvolveram arritmias e de 8,3±2,3 dias para os pacientes que se mantiveram em ritmo sinusal (p<0.001).
Complicações não fatais no pós-operatório foram similares nos grupos amiodarona e placebo (
Neste estudo, propôs-se a dose de amiodarona 600mg, administrada com intervalo de 8 horas por via oral, podendo variar a dose total de 1.800mg/dia até 4.200mg/dia. Não foi administrado fármaco do estudo, amiodarona, no transoperatório, nem depois da cirurgia. O uso profilático de amiodarona via oral, na dose de 1.800mg/dia, com uma dose média total de 2.800mg, administrada no pré-operatório, em um tempo curto – máximo 56 horas antes da cirurgia – mostrou ser efetivo e seguro na redução da incidência de fibrilação atrial ou flutter atrial, apresentando uma redução de risco de aproximadamente 56%.
O fato que difere este trabalho dos demais descritos na literatura é o curto espaço de tempo do tratamento, associado à ausência de uso de droga do estudo durante e após a cirurgia. Outra diferença é a dose elevada, a mais alta da literatura, sem efeitos adversos significativos.
Dauod e cols.1 demonstraram uma redução na incidência da fibrilação atrial de 54% com uso de amiodarona oral com dose média de 4,8g. Maras e cols.7 utilizaram dose única, via oral, de 1.200mg um dia antes da cirurgia e manutenção com 200mg/dia até o sétimo dia do pós-operatório, mostrando uma redução significativa na incidência de fibrilação atrial apenas no grupo de pacientes idosos (26,7% vs 43,1%). A dose de amiodarona, utilizada por Katariya e cols.8, foi de 600mg/dia, iniciada no primeiro dia do pós-operatório e mantida até a alta hospitalar, mostrando uma redução na incidência de fibrilação atrial de 19,7% no grupo controle para 4,7% no grupo que utilizou amiodarona.
No estudo AFIST11, havia dois diferentes tratamentos com amiodarona. Um grupo recebia uma carga rápida – 1.600mg um dia antes da cirurgia, 1.200mg no dia da cirurgia e 800mg a partir do primeiro dia do pós-operatório até o quarto dia. O outro grupo começava a receber amiodarona cinco dias antes da cirurgia, na dose de 600mg/dia; no dia da cirurgia, recebia 800mg; e, após, mantinha a dose de 800mg/dia até o quarto dia do pós-operatório. Na análise, os dois tipos de tratamento foram agrupados, mostrando uma redução na incidência de fibrilação atrial a favor do grupo amiodarona, conferindo uma redução de risco de 61%.
White e cols.10 compararam duas estratégias de uso profilático de amiodarona via oral. O primeiro grupo recebeu amiodarona via oral, iniciando cinco dias antes da cirurgia, sendo mantida até totalizar 7g; o outro grupo recebeu ataque rápido de amiodarona, a partir do dia anterior da cirurgia, na dose de 1.600mg, e mantido com 800mg/dia até totalizar 6g e o terceiro grupo recebeu placebo. Pacientes que receberam 7g apresentaram uma significativa redução de risco de 48,4% para ocorrência de fibrilação atrial, quando comparado com placebo, enquanto que os pacientes que receberam 6g de amiodarona apresentaram uma redução de risco de 34% (p=0,054).
Certamente, o fato de se necessitar de apenas dois dias de pré-operatório para ser iniciada a profilaxia da fibrilação ou flutter atrial, ajuda a tornar este método com maior aplicabilidade, já que um dos principais empecilhos para o não uso de amiodarona como profilaxia é o grande tempo necessário de uso do fármaco no pré-operatório, ou o uso iniciado no pós-operatório imediato que, muitas vezes, vem associado à grande instabilidade hemodinâmica, limitando, assim, o seu uso nestas situações.
Não foi encontrada diferença significativa no tempo de internação hospitalar. Os estudos sobre amiodarona são consistentes na redução da fibrilação atrial; porém, em relação ao tempo de permanência hospitalar, os resultados são bastante diversos. O tempo de permanência hospitalar, no estudo de White e cols.10, foi similar nos três grupos de pacientes, com média de 9,4; 9,3 e 9 dias para o grupo placebo, amiodarona carga lenta e carga rápida, respectivamente. Daoud e cols.1, entretanto, mostraram redução significativa de 7,9 dias no grupo placebo, para 6,5 dias no grupo amiodarona. Outros autores como Dorge e cols.5, Guarnieriecols.6, Maras e cols.7 e Solomon e cols.9 não encontraram diminuição significativa no tempo de internação hospitalar, enquanto autores como Katariya e cols.8 e Lee e cols.4 mostraram um efeito favorável da amiodarona para diminuir o tempo de internação hospitalar. Quando se realiza uma análise conjunta destes estudos, verifica-se uma redução significativa no tempo de internação hospitalar, com uma diferença de -0,91 dias com IC 95% (-1,59 a -0,23)3, a favor da amiodarona.
Quando foram analisados os pacientes que desenvolveram fibrilação ou flutter atrial, independente do grupo alocado para o tratamento, verificou-se que os pacientes que desenvolveram, em algum momento, episódio de fibrilação ou flutter atrial, apresentaram um maior tempo de permanência no UCI, bem como maior tempo de permanência hospitalar. Esses achados são concordantes com vários estudos na literatura que revelaram um prolongamento de três a quatro dias na internação hospitalar, naqueles pacientes que desenvolveram FA no pós-operatório de cirurgia de revascularização miocárdica12.
Os resultados deste estudo para prevenção de fibrilação atrial ou flutter atrial no pós-operatório de cirurgia de revascularização miocárdica, com a administração de amiodarona oral na dose de 600mg administrada três vezes ao dia, iniciada no mínimo 30 horas e no máximo 56 horas antes da cirurgia, mostrou redução na incidência de fibrilação ou flutter atrial, embora o tempo de internação hospitalar não tenha sido significativamente reduzido. Portanto, acreditamos que o uso desta nova estratégia, com amiodarona 1.800mg/dia no pré-operatório de cirurgia de revascularização miocárdica, é bem tolerado e apresenta-se como uma alternativa atraente para a prevenção de taquiarritmias supraventriculares em pacientes candidatos a cirurgia de revascularização miocárdica.
Declaro não haver conflitos de interesses pertinentes.
Rafael Vieira Alcalde Rua Timóteo, 450 90870-040 – Porto Alegre, RS E-mail:
Recebido em 22/01/05
Aceito em 30/09/05
OBJECTIVE: To investigate wheter oral amiodarone administered before surgery for a short period in high dose would reduce the incidence of postoperative atrial fibrillation or atrial flutter and reduces the lenght of hospital stay. METHODS: In the double-blind, randomized study, 93 patients were given either oral amiodarone (46 patients) or placebo (47 patients). Therapy consisted of 600mg of amiodarone three times a day, started at mininum 30 hours and at maximum 56 hours before surgery. RESULTS: Postoperative atrial fibrillation or atrial flutter occurred in 8 of 46 patients in the amiodarone group (17.4%) and 19 of the 47 patients in the placebo group (40.4%) (p=0.027). The mean dose of amiodarone was 2.8g. Patients in the amiodarone group were hospitalized for 8.9±3.1 days and patients in the placebo group were hospitalized for 11.4± 8.7 days (p=0.07). The hospital lenght were significantly prolonged in patients who developed atrial arrhythmias after surgery, despite the treatment received.(p<0.001). CONCLUSION: This new alternative way of using amiodarone in high dose and in a short-term period before surgery reduce the incidence of postoperative atrial fibrillation or atrial flutter in coronary artery bypass graft surgery.
High dose of amiodarone in a short-term period reduces the incidence of postoperative atrial fibrillation and atrial flutter
Hospital São Lucas da PUCRS e Programa de Pós-Graduação da Fundação Universitária de Cardiologia - Porto Alegre, RS - Brazil
The incidence of supraventricular arrhythmias (atrial fibrillation or atrial flutter) in the postoperative period is high, reaching 53% of the cases1 after myocardial revascularization surgery (MRS). Patients who develop atrial fibrillation (AF) or atrial flutter (AFLU) generally develop comorbidities in addition to symptoms, which increase the duration of hospital stay and costs2. Many prophylactic methods for the reduction of supraventricular arrhythmias, especially AF, have been investigated with promising results3. The prophylactic use of amiodarone has shown to be effective in minimizing the incidence of AF1, 4-10. However, the lack of a consensus regarding the homogenous dose, period of treatment and administration route observed among the clinical studies makes it difficult to utilize amiodarone as a prophylactic method. Studies utilizing oral amiodarone show a long period of preoperative administration, which hinders its use in our country. Therefore, the aims of this study are to analyze whether the oral use of 1,800 mg of amiodarone/day, started at least 30 hrs and at most 56 hrs before surgery can reduce the incidence of atrial fibrillation or atrial flutter, and to compare the duration of hospital stay between the groups.
Exclusion criteria included a history of antiarrhythmic drug use class I or III in the previous 6 months; history of atrial fibrillation or atrial flutter, history of toxicity with amiodarone use; participation in another clinical study protocol; untreated thyroidopathy; four-fold increase in the hepatic transaminases reference values; presence of second or third-degree atrioventricular block; cardiac frequency below 50 bpm or systolic blood pressure below 100 mmHg; decompensated heart failure; use of pacemaker; valve substitution concomitant with MRS and ejection fraction < 40%.
The placebo was identical, in appearance, to amiodarone. Other conventional drug therapies were not modified by the study protocol.
All patients underwent MRS with extracorporeal circulation and the anesthetic procedure was similar for all of them. The choice of using the internal thoracic artery was left to the clinical and surgical team’s discretion. After surgery, all patients were admitted the Intensive Care Unit (ICU) and all procedures followed the Service routine. Patients were kept under continuous electrocardiographic monitoring until they were released from the ICU and transferred to the Infirmary, where they were monitored through daily clinical exams and electrocardiograms.
Additional electrocardiograms were performed when the patient presented symptoms, such as palpitations and/or suspected arrhythmia. Patients did not undergo telemetry until hospital release.
Myocardial infarction, heart failure, bleeding, brain ischemia, atrial fibrillation and atrial flutter were the outcomes analyzed in the postoperative period.
The study primary outcome was the development of atrial fibrillation or atrial flutter, registered through electrocardiogram and analyzed by two cardiologists, in the postoperative period until hospital release. The secondary outcome was the duration of hospital stay.
In order to be considered a primary outcome, the episode should have lasted at least 10 minutes, or if it lasted less than that, it should have caused hemodynamic instability. Atrial fibrillation was characterized at the electrocardiogram by the absence of P waves before each QRS complex and an irregular ventricular frequency. Atrial flutter was characterized at the electrocardiogram by the absence of P waves, presence of biphasic F waves, with either fixed or variable atrioventricular block. Treatment for supraventricular tachyarrhythmia was not controlled by the study. All patients were followed during hospital stay.
A total of 93 patients were randomized in this study. Twenty-eight basal characteristics were collected. The most representative basal characteristics are shown in
Amiodarone mean dose was 2.8±0.7g. The study group was withdrawn shortly in two patients, one from the amiodarone group and the other from the placebo group, due to adverse gastrointestinal effects, i.e., epigastralgia and diarrhea. There were no further adverse effects related to the study medication. Mean amiodarone dose in patients who developed atrial fibrillation or atrial flutter in the postoperative period was de 2.6±0.7g vs. 2.9±0.7g, compared to those patients who maintained the sinusal rhythm (p=0.37).
Atrial fibrillation or atrial flutter occurred in 8 patients (17.4%) who had been randomized for the amiodarone group and in 19 patients (40.4%) of those randomly assigned to the placebo group (p=0.027), which represents a relative risk reduction of 56%. All 27 patients who developed atrial fibrillation or atrial flutter in the postoperative period presented sinusal rhythm at hospital release.
Duration of hospital stay tended to be shorter for the amiodarone group, 8.9±3.1 vs. 11.5±8.7 days for the placebo group (p=0,07). The occurrence of atrial fibrillation or atrial flutter was associated to an increase in the duration of hospital stay, regardless of the randomization, being 14.5±10.4 days for patients who developed arrhythmias and 8.3±2.3 days for those who kept the sinusal rhythm (p<0.001).
Non-fatal complications in the postoperative period were similar in the amiodarone and placebo groups (
In this study, a dose of 600 mg of oral amiodarone, administered every eight hours, with the total dose varying from 1,800 mg/day to 4,200 mg/day was proposed. The study drug, i.e., amiodarone, was administered neither during the transoperative nor in the postoperative periods. The prophylactic use of oral amiodarone, at a dose of 1,800 mg/day, with a mean total dose of 2,800 mg administered within a short-term period preoperatively - a maximum of 56 hrs before the surgery – showed this drug to be effective and safe in reducing the incidence of atrial fibrillation or atrial flutter, with a risk reduction decrease of approximately 56%.
The distinguishing feature of this study when compared to the others described in literature is the short-term period of treatment, associated to the absence of drug use during and after surgery. Another difference is the elevated dose, the highest found in literature, with no significant adverse effects.
Dauod et al1 showed a reduction in the incidence of atrial fibrillation of 54% with the use of oral amiodarone with a mean dose of 4.8 g. Maras et al7 utilized a single oral dose of 1,200 mg one day before surgery and maintenance dose of 200 mg/day until the seventh postoperative day, showing a significant reduction in the incidence of atrial fibrillation only among elderly patients (26.7% vs. 43.1%). The amiodarone dose utilized by Katariya et al8 was 600 mg/day, started on the first postoperative day and kept until hospital release, showing a reduction in the incidence of atrial fibrillation of 19.7% in the control group to 4.7% in the amiodarone group.
The AFIST Study11 shows two different treatment regimens with amiodarone. One group received a rapid loading – 1,600 mg one day before surgery, 1,200 mg on the day of the surgery and 800 mg on the first postoperative day for four days. The other group started receiving amiodarone five days before surgery, at a dose of 600 mg/day that was increased to 800 mg on the day of the surgery, and kept at 800 mg/day until the fourth postoperative day. At the analysis, the two types of treatment were grouped, showing a decrease in the incidence of atrial fibrillation in the amiodarone group, resulting in a risk reduction of 61%.
White et al10 compared two strategies of the prophylactic use of oral amiodarone. The first group received oral amiodarone, which was started five days before the surgery, and kept until it totaled 7g; the other group received a rapid loading of amiodarone from the day before the surgery, at a dose of 1,600 mg, and was kept with 800 mg until it totaled 6 g, and the third group received placebo. Patients who received 7 g presented a significant risk reduction of 48.4% for the occurrence of atrial fibrillation, when compared to the placebo group, whereas the patients who received 6 g of amiodarone presented a risk reduction of 34% (p=0.054).
Indeed, the fact that only two days are necessary in the pre-operative period to start the prophylaxis of atrial fibrillation or atrial flutter helps to make this method more applicable, as one of the main impediments for not using amiodarone as a prophylactic method is the long-term drug use in the preoperative period, or having its use started in the immediate postoperative period, which many times is accompanied by significant hemodynamic instability, limiting its use under these circumstances.
No significant difference was observed regarding duration of hospital stay. The studies on amiodarone are consistent concerning the reduction of atrial fibrillation; however, regarding duration of hospital stay, the results are quite diverse. Duration of hospital stay in the study by White et al10 was similar in the three groups of patients, with a mean of 9.4, 9.3 and 9.0 days for the placebo, slow loading amiodarone and rapid loading amiodarone groups, respectively. Daoud et al1, however, showed a significant reduction of 7.9 days in the placebo group, to 6.5 days in the amiodarone group. Other authors such as Dorge et al5, Guarnieri et al6, Maras et al7 and Solomon et al9 did not find a significant decrease in duration of hospital stay, whereas authors such as Katariya et al8 and Lee et al4 demonstrated a favorable effect of amiodarone in reducing duration of hospital stay.
When these studies are analyzed as a whole, a significant reduction in duration of hospital stay is observed, with a difference of –0.91 days with CI of 95% (-1.59 to –0.23)3 in favor of amiodarone use.
When the patients who developed atrial fibrillation or atrial flutter were analyzed, regardless of the treatment group they were assigned to, it was observed that the patients who presented, at any time, an episode of atrial fibrillation or atrial flutter showed a longer duration of ICU stay, as well as a longer hospital stay. These findings are in accordance with several studies in the literature that showed an increase of 3 to 4 days in the hospital stay in those patients who developed AF in the postoperative period of myocardial revascularization surgery12.
The results of this study on atrial fibrillation or atrial flutter prevention in the postoperative period of myocardial revascularization surgery, with the administration of oral Amiodarone, 600 mg three times a day, initiated at least 30 hrs and at most 56 hrs before surgery, showed a decrease in the incidence of atrial fibrillation or atrial flutter, although duration of hospital stay was not significantly reduced. Therefore, we believe the use of this new strategy, with the administration of oral Amiodarone at a dose of 1,800 mg/day in the preoperative period of myocardial revascularization surgery, is well tolerated and presents a desirable alternative for the prevention of supraventricular tachyarrhythmia in patients who are candidates to myocardial revascularization surgery.
No potential conflict of interest relevant to this article was reported.
Rafael Vieira Alcalde Rua Timóteo, 450 90870-040 – Porto Alegre, RS Brazil E-mail:
Received on 01/22/05
Accepted on 09/30/05