A amiodarona é um antiarrítmico da classe III, amplamente utilizado em arritmias ventriculares¹. Farmacologicamente é classificado como uma drogra ampifílica catiônica, pelos seus constituintes polares e apolares. Nos últimos anos, a amiodarona obteve destaque pelo seu uso em portadores de disfunção ventricular por qualquer etiologia, em especial a chagásica, quando ocorrem arritmias ventriculares². Entretanto, a despeito de seus benefícios hemodinâmicos e eletrofisiológicos, a amiodarona produz efeitos colaterais relevantes, como coloração azulada da pele, fotossensibilidade, disfunção tireoidiana, depósito corneal, neuropatia periférica, supressão da medula óssea, hepatite, bloqueios cardíacos, pneumonites e outros³. Este relato de caso se propõe a abordar uma de suas mais sérias complicações, a toxicidade pulmonar, aqui especialmente descrita como diagnóstico diferencial em um paciente chagásico que aguardava em fila de transplante cardíaco. Pneumonite por amiodarona constitui-se em um importante diagnóstico diferencial entre os pacientes que se apresentam na sala de emergência com dispnéia, quando estes são portadores de insuficiência cardíaca (IC) e estão em uso dessa droga.
Importância da toxicidade pulmonar pela amiodarona no diagnóstico diferencial de paciente com dispnéia em fila para transplante cardíaco
Instituto do Coração do Hospital das Clínicas – FMUSP - São Paulo, SP
A amiodarona é um antiarrítmico da classe III, amplamente utilizado em arritmias ventriculares1. Farmacologicamente é classificado como uma drogra ampifílica catiônica, pelos seus constituintes polares e apolares. Nos últimos anos, a amiodarona obteve destaque pelo seu uso em portadores de disfunção ventricular por qualquer etiologia, em especial a chagásica, quando ocorrem arritmias ventriculares2. Entretanto, a despeito de seus benefícios hemodinâmicos e eletrofisiológicos, a amiodarona produz efeitos colaterais relevantes, como coloração azulada da pele, fotossensibilidade, disfunção tireoidiana, depósito corneal, neuropatia periférica, supressão da medula óssea, hepatite, bloqueios cardíacos, pneumonites e outros3. Este relato de caso se propõe a abordar uma de suas mais sérias complicações, a toxicidade pulmonar, aqui especialmente descrita como diagnóstico diferencial em um paciente chagásico que aguardava em fila de transplante cardíaco. Pneumonite por amiodarona constitui-se em um importante diagnóstico diferencial entre os pacientes que se apresentam na sala de emergência com dispnéia, quando estes são portadores de insuficiência cardíaca (IC) e estão em uso dessa droga.
O diagnóstico correto da etiologia da dispnéia, em pacientes portadores de disfunção ventricular esquerda, é decisivo para o sucesso do tratamento. Diversas patologias devem ser diferenciadas da congestão pulmonar, sob risco de condutas inadequadas. Neste relato de caso, os autores abordam a toxicidade pulmonar pela amiodarona como mais um diagnóstico a ser investigado, principalmente em pacientes portadores de cardiomiopatia chagásica em fila de espera para transplante cardíaco. O quadro clínico-radiológico semelhante a uma descompensação de insuficiência cardíaca e o uso específico da medicação, para tratamento de arritmias complexas, contribuem para dificultar o correto diagnóstico e, consequentemente, a abordagem terapêutica.
Homem de 44 anos, portador de IC há dez anos, etiologia chagásica, estava há um ano em espera de transplante cardíaco. Fazia uso de furosemida (40 mg por dia), espironolactona (25 mg por dia) e losartam (50 mg por dia), além de amiodarona (400 mg por dia), em razão de episódio de taquicardia ventricular sustentada, havia três anos. O paciente estava sendo acompanhado quinzenalmente e apresentava-se em classe funcional III da classificação da New York Heart Association (NYHA). A fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) por ventriculografia radioisotópica era de 14%, e a última internação havia sido há três meses.
Foi recebido na sala de emergência do Instituto do Coração (InCor) com aspecto geral regular, com tosse não-produtiva, dispnéia e febre (37,6 ºC). Não havia história prévia de infecção, doença pulmonar, isquemia, abuso ou uso incorreto de medicação. A pressão arterial estava 110 x 60 mmHg, com ausculta respiratória normal, sendo a frequência respiratória igual a dezoito ciclos por minuto. Não havia sinais de insuficiência ventilatória. O eletrocardiograma mostrava padrão clássico de doença de Chagas: bloqueio de ramo direito do feixe de His, com hemibloqueio anterior esquerdo. A radiografia de tórax exibia padrão de infiltrado alveolar bilateral, de distribuição desigual (
Foi iniciado tratamento para insuficiência cardíaca descompensada, sem melhora do quadro. Foi introduzida ceftriaxone (2 gramas por dia) para infecção pulmonar. Não houve melhora com essas condutas. Realizou-se um estudo tomográfico de alta resolução, que mostrou áreas irregulares com opacidade difusa em
A saturação arterial dos gases era normal e distúrbio moderado restritivo foi demonstrado em teste de função pulmonar. Aumento não-específico de leucócitos (12.300/mm3), desidrogenase lática (DHL) normal e velocidade de hemossedimentação dos eritrócitos de 32 mm (valor normal até 6 mm) também foram encontrados nos exames laboratoriais. Cintilografia com Gálio-67 negativa descartou processo inflamatório pulmonar em atividade; porém, apesar desse achado, o paciente foi submetido a biópsia transbrônquica, que mostrou pneumonia intersticial crônica não-específica, com moderado infiltrado inflamatório mononuclear no septo alveolar e abundante número de macrófagos nos espaços alveolares (
Esses achados histopatológicos são descritos como padrão comumente encontrado em doença pulmonar induzida pela amiodarona4. Os macrófagos espumosos são considerados marcadores de exposição a amiodarona4. Em áreas focais também foram observadas membranas hialinas delineando alvéolos e espaços alveolares, preenchidos por pequena quantidade de eritrócitos e fibrina, lesões encontradas em uma minoria de pacientes que desenvolvem toxicidade pulmonar por amiodarona. Células espumosas com núcleos relativamente pequenos e citoplasma claro foram observadas no lavado broncoalveolar (LBA), e elas são bastante similares àquelas encontradas em fluidos de LBA de pacientes com doença pulmonar pela amiodarona. Essas células não são usualmente encontradas em LBA de pacientes normais5. Bactérias, fungos e bacilos não foram demonstrados em colorações apropriadas tanto na biópsia pulmonar quanto no LBA.
O tratamento com amiodarona foi interrompido imediatamente, tendo sido iniciado o tratamento com prednisona (40 mg por dia). O paciente, após quatorze dias de corticoterapia, apresentou melhora clínica e radiológica. Após três meses de tratamento, houve completa resolução do quadro (
A primeira descrição da toxicidade por amiodarona foi feita por Rotmensch e cols.6. Toxicidade pulmonar por amiodarona (TPA) ocorre em 5% a 7% dos pacientes, com maior correlação com a dose cumulativa total do que com o nível sérico da droga7. Os sintomas clínicos podem oscilar desde tosse seca e discreta dispnéia até clássica insuficiência respiratória, sendo o cansaço aos esforços o quadro clínico predominante. Sintomas acompanhantes, como febre, também são comuns8. O surgimento de massas e nódulos pulmonares é igualmente descrito9. Vasculites cutâneas são raras9.
Os fatores de risco para TPA incluem dosagem diária maior que 400 mg (as reações tóxicas da droga são mais comuns em pacientes com nível sérico de amiodarona maior que 2,5 mg/l), doença pulmonar preexistente, duração da terapia maior que dois meses, idades avançadas e cirurgia pulmonar prévia10. A ocorrência da toxicidade pulmonar também foi evidenciada em pacientes em uso de doses menores da droga11.
Os mecanismos envolvidos na TPA não estão completamente estabelecidos. Duas hipóteses têm sido sugeridas: toxicidade direta às células pulmonares e uma reação imunológica indireta12. Diferentes formas de doença pulmonar ocorrem em pacientes tratados com amiodarona, incluindo pneumonite intersticial crônica (forma mais comum), pneumonia organizada (com ou sem bronquiolite obliterante), síndrome do desconforto respiratório agudo13, e nódulo pulmonar solitário (raro)14.
Neste caso, TPA ocorreu em um paciente chagásico que aguardava transplante cardíaco. Essa situação especial tem importantes implicações clínicas: pacientes em fila de transplante podem ser chamados a qualquer momento para o procedimento cirúrgico, dependendo da disponibilidade de órgãos; a oportunidade do transplante pode ser perdida com o surgimento de um processo inflamatório pulmonar; a realização desse procedimento, nessas condições, traz importantes dúvidas, como a possibilidade de pior prognóstico no pós-operatório, a aparição de insuficiência respiratória ou Síndrome do Desconforto Respiratório Agudo15. Além disso, não há informações suficientes sobre imunossupressão e incidência de infecções nesses casos.
Outro importante ponto a se considerar é o diagnóstico diferencial desse quadro clínico com congestão pulmonar secundário à insuficiência cardíaca. Estão presentes vários sintomas clínicos similares, além da radiografia de tórax. Nesse caso, a administração de furosemida foi tentada, pois havia dúvida diagnóstica em princípio. Com a conduta, não houve melhora clínica ou radiológica. A diferenciação entre as duas entidades é difícil, e requer exames adicionais para completar o diagnóstico. O aumento da captação de gálio pelos pulmões é um exame importante para detectar processo inflamatório, como pneumonite por amiodarona, apresentando alta sensibilidade16. Entretanto, nesse caso, a cintilografia foi negativa. Outro exame radiológico com boa acurácia é a tomografia computadorizada de alta resolução, principalmente para melhorar a especificidade da medicina nuclear17. Esse exame mostrou alterações inespecíficas, que poderiam se relacionar com a TPA. Como a suspeita clínica era forte, e não havia sugestões de outras doenças, como embolia pulmonar ou pneumonias bacterianas, decidiu-se por investigação complementar com biópsia transbronquial pulmonar, que resultou compatível com injúria pulmonar por amiodarona. O estudo anatomopatológico auxilia no diagnóstico e também na definição do padrão de pneumopatia causado pela amiodarona18.
Recentemente, um novo método diagnóstico foi proposto. A pesquisa da glicoproteína denominada KL-6, uma mucina de alto peso molecular secretada por pneumócitos, pode predizer presença de pneumonite intersticial, fortalecendo o diagnóstico de TPA19.
O tratamento da TPA consiste na cessação da amiodarona para a maior parte dos pacientes. A terapia com corticoesteróides (prednisona 40 a 60 mg por dia, com redução gradual em dois a seis meses) é seguro e eficaz em casos severos, e acelera o processo resolutivo quando a simples retirada da amiodarona não é o suficiente9. Nos pacientes que evoluem com insuficiência respiratória, a inalação de óxido nítrico, em associação com o suporte ventilatório mecânico, melhora a hipoxemia característica e oferece melhor prognóstico. Entretanto, em aproximadamente 30% dos casos, a doença progride para fibrose pulmonar irreversível20. Relatos experimentais demonstram a efetividade da vitamina E na redução da fibrose pulmonar induzida por amiodarona21.
A amiodarona é a droga de escolha para o tratamento das arritmias ventriculares em pacientes chagásicos com disfunção ventricular. Apesar do efeito colateral ora demonstrado, seu uso está totalmente justificado nesse caso. Novos estudos têm definido, principalmente em isquêmicos22, o uso dos cardiodesfibriladores implantáveis (CDI)23, indicando-os para pacientes que arritmia ventricular grave24, síncope ou elevado risco de morte súbita25, suportado por estudos clínicos de grande impacto26.
A toxicidade pulmonar pela amiodarona deve ser lembrada como diagnóstico diferencial em pacientes que se apresentam com dispnéia, em serviço de emergência. Geralmente prescrita em doses elevadas, a droga continua sendo largamente utilizada, e sua eventual toxicidade pulmonar tem quadro clínico bastante semelhante à congestão pulmonar. Métodos complementares mais diferenciados são úteis no auxílio diagnóstico dessa complicação.
Declaro não haver conflitos de interesses pertinentes.
Christiano pereira Silva Rua Charles Spencer Chaplin, 85/21 05642-010 – São Paulo, SP E-mail:
Recebido em 27/04/05
Aceito em 01/07/05
Amiodarone is a class III antiarrhythmic medication used extensively to treat ventricular arrhythmias¹. It is pharmacologically classified as a cationic amphiphilic drug due to its polar and apolar components. During the past few years, amiodarone has proved to be an effective treatment therapy for patients with ventricular dysfunctions, regardless of the etiology, and in particular ventricular arrhythmia associated with Chagas disease². Nevertheless, despite its hemodynamic and electrophysiological benefits, amiodarone produces serious collateral effects such as a bluish skin discoloration, photosensitivity, thyroid dysfunction, corneal deposit, peripheral neuropathy, bone marrow suppression, hepatitis, heart blocks, pneumonitis, among others³. The objective of this case report is to discuss one of the most serious complications related to amiodarone, pulmonary toxicity, which is described as a differential diagnosis for a chagasic patient that was on the waiting list for a heart transplant. Amiodarone pneumonitis is a relevant differential diagnosis for heart failure (HF) patients using amiodarone that are admitted to the emergency ward with dyspnea.
The importance of amiodarone pulmonary toxicity in the differential diagnosis of a patient with dyspnea awaiting a heart transplant
Instituto do Coração do Hospital das Clínicas – FMUSP - São Paulo, SP - Brazil
Amiodarone is a class III antiarrhythmic medication used extensively to treat ventricular arrhythmias1. It is pharmacologically classified as a cationic amphiphilic drug due to its polar and apolar components. During the past few years, amiodarone has proved to be an effective treatment therapy for patients with ventricular dysfunctions, regardless of the etiology, and in particular ventricular arrhythmia associated with Chagas disease2. Nevertheless, despite its hemodynamic and electrophysiological benefits, amiodarone produces serious collateral effects such as a bluish skin discoloration, photosensitivity, thyroid dysfunction, corneal deposit, peripheral neuropathy, bone marrow suppression, hepatitis, heart blocks, pneumonitis, among others3. The objective of this case report is to discuss one of the most serious complications related to amiodarone, pulmonary toxicity, which is described as a differential diagnosis for a chagasic patient that was on the waiting list for a heart transplant. Amiodarone pneumonitis is a relevant differential diagnosis for heart failure (HF) patients using amiodarone that are admitted to the emergency ward with dyspnea.
The correct diagnosis of the etiology of dyspnea in patients with left ventricular dysfunction is decisive for the success of treatment. Several pathologies have to be differentiated from pulmonary congestion under the risk of adopting inadequate procedures. In this case report, the authors approach amiodarone pulmonary toxicity as yet another diagnosis to be investigated especially in patients with Chagasic cardiomiopathy awaiting a heart transplant. The clinical-radiological picture is similar to a picture of decompensated heart failure and the specific use of medication to treat complex arrhythmias contribute to make the correct diagnosis more difficult and therefore make the therapeutic approach more difficult as well.
A 44-year-old male suffering from heart failure for ten years due to a chagasic etiology, had been on the waiting list for a heart transplant for one year. Drug therapy included furosemide (40 mg per day), spironolactone (25 mg per day) and losartan (50 mg per day), as well as amiodarone (400 mg per day), due to a three year episode of sustained ventricular tachycardia. Patient follow-up was conducted on a bi-weekly basis and his condition was classified as functional class III in accordance with the guidelines of the New York Heart Association (NYHA). A radioistopic ventriculography revealed a left ventricular ejection fraction (LVEF) of 14%, and the patient’s last hospitalization had been three months earlier.
Upon admission at the emergency ward of the Heart Institute (InCor) the patient’s general appearance was normal, he had a non-productive cough, dyspnea and fever (37.6ºC). There was no previous history of infection, pulmonary disease, ischemia, abuse or incorrect use of medication. Blood pressure was 110 x 60 mmHg, breath sounds were normal with a respiratory rate of eighteen cycles per minute. There were no signs of respiratory failure. The electrocardiogram showed a classic Chagas disease pattern: right bundle block of the His bundle with a left anterior hemiblock. The chest x-ray showed an asymmetrical distribution pattern of bilateral alveolar infiltrates (
Treatment for decompensated heart failure was initiated, without improvement in the clinical picture. Ceftriaxone (2 grams per day) was administered for pulmonary infection. There was no improvement with this treatment. A high resolution CT was conducted that showed irregular areas with diffused "dull glass" opacities and interlobular septal thickening. Alterations in the pleura were not identified (
These histopathological findings are described as a common pattern for amiodarone induced pulmonary disease4. Foamy macrophages are considered a classic sign of amiodarone exposure4. Hyaline membranes outlining the alveoli and alveolar spaces, filled with small quantities of erythrocytes and fibrin, were also observed in focal areas. These lesions are found in a small number of patients that develop amiodarone pulmonary toxicity. Foamy cells with relatively small nuclei and clear cytoplasm were observed in the bronchoalveolar lavage (BAL) which are very similar to those found in the BAL fluid of patients with amiodarone pulmonary disease. These cells are not usually found in the BAL of healthy patients5. Bacteria, fungi and bacilli were not shown in appropriate colorations in either the pulmonary biopsy or the BAL.
The amiodarone treatment was immediately interrupted and replaced with prednisone (40 mg per day). After fourteen days of cortisone therapy the patient’s clinical and radiological condition improved. After three months of treatment there was a complete resolution of the disease (
Amiodarone toxicity was first described by Rotmensch et al6 Amiodarone pulmonary toxicity (APT) affects 5% to 7% of patients and has a higher correlation with the total cumulative dose than with the serum level of the drug7. The clinical symptoms can vary from a dry cough and discrete dyspnea to classic respiratory failure however the most common clinical picture is fatigue upon exertion. Associated symptoms such as fever are also common8. The appearance of pulmonary masses and nodes is also reported9. Cutaneous vasculitis is rarely present9.
APT risk factors include a daily dosage higher than 400 mg (toxic reactions from the drug are more common in patients with amiodarone serum levels higher than 2.5 mg/l), preexisting pulmonary disorder, therapy duration of more than two months, advanced age and previous pulmonary surgery10. The occurrence of pulmonary toxicity has also been confirmed in patients using lower dosages of the drug11.
The mechanisms involved in APT have not been entirely established. Two hypotheses have been proposed: toxicity directly to the pulmonary cells and an indirect immunological reaction12. Patients treated with amiodarone present with different types of pulmonary disease including chronic interstitial pneumonitis (most common), organizing pneumonia (with or without bronchiolitis obliterans), acute respiratory distress syndrome13, and solitary pulmonary nodule (rare)14.
In this case, APT affected a chagasic patient awaiting a heart transplant. This special situation has serious clinical implications: patients on a transplant waiting list can be called at any time for a surgical procedure, depending on organ availability; the appearance of a pulmonary inflammation could jeopardize a transplant opportunity; conducting this procedure under these conditions raises serious doubts such as the possibility of a worse post-operative prognosis, the appearance of respiratory failure or acute respiratory distress syndrome15. In addition, there is not enough information about immunosuppression and infection incidence in these cases.
Another important consideration is the differential diagnosis between this clinical picture and pulmonary congestion secondary to heart failure. Various similar clinical symptoms are present in addition to the chest x-ray. In this case, due to the questionable diagnosis at first, furosemide was administered. The treatment did not improve the clinical or radiological symptoms. It is difficult to differentiate between the two entities and further testing is required to determine the diagnosis. The increase of gallium lung uptake is an important test to detect inflammatory processes such as amiodarone pneumonitis, due to its high sensitivity16. Nevertheless, in this case the scintillography was negative. Another accurate radiological exam is the high resolution CT scan, mainly to improve the specificity of nuclear medicine17. This test revealed nonspecific alterations that could be related to APT. Since the clinical assumption was almost certain and there were no symptoms that suggested other disorders such as pulmonary embolism or bacterial pneumonia, a complementary investigation was conducted that included a transbronchial pulmonary biopsy that produced results compatible with amiodarone induced pulmonary damage. The anatomicopathologic study helps to determine the diagnosis and also to define the amiodarone induced pneumonopathy pattern18.
Recently, a new diagnostic method has been proposed. Research of KL-6, a high molecular weight mucin glycoprotein that is secreted by pneumocytes, can predict the presence of interstitial pneumonitis, reinforcing the APT diagnosis19.
APT treatment for most patients consists in discontinuing the use of amiodarone. Corticosteroid therapy (40 to 60 mg per day of prednisone with a gradual reduction in two to six months) is safe and effective in severe cases and accelerates the resolution process when the simple withdrawal of amiodarone is not sufficient9. In patients who develop respiratory failure, inhalation of nitric oxide in conjunction with mechanical ventilator support improves hypoxemia and offers a better prognosis. Nevertheless, approximately 30% of the patients develop irreversible pulmonary fibrosis20. Experimental reports demonstrate the effectiveness of vitamin E in the reduction of amiodarone induced pulmonary fibrosis21.
Amiodarone is the drug of choice for ventricular arrhythmia treatment in chagasic patients with ventricular dysfunction. Despite the collateral effects demonstrated here , its use is totally justified in this case. New studies have recommended, mainly in the case of ischemia22, the use of implantable defibrillators23 for patients with severe ventricular arrhythmia24, syncope or an elevated risk of sudden death25. This recommendation is supported by influential clinical studies26.
Amiodarone pulmonary toxicity should be considered a differential diagnosis in patients that present with dyspnea in emergency wards. Usually prescribed in high dosages, the drug is widely used and can cause pulmonary toxicity that has a clinical picture very similar to pulmonary congestion. Complementary methods that are more differentiated are useful for the diagnosis of this condition.
No potential conflict of interest relevant to this article was reported.
Christiano Pereira Silva Rua Charles Spencer Chaplin, 85/21 05642-010 – São Paulo, SP - Brazil E-mail:
Received on 04/27/05
Accepted on 07/01/05