Ecocardiografia com contraste. Tem futuro?
Hospital de Clínicas da Universidade Federal do Paraná - Curitiba, PR
A ecocardiografia, nos últimos trinta anos, revolucionou a investigação cardiológica. De maneira não-invasiva, cada vez mais se ampliou o acesso à anatomia, à fisiologia e às doenças do coração. Desde a introdução da técnica unidimensional e, progressivamente, com a ecocardiografia bidimensional, Doppler, mapeamento de fluxo em cores, exame transesofágico, emprego do estresse físico ou farmacológico, diferentes metodologias foram sendo acrescentadas na busca da otimização do exame cardiológico pelo ultra-som, e todas foram consolidadas na prática clínica. Entre as técnicas mais recentes, destacam-se a ecocardiografia tridimensional em tempo real, a avaliação da função ventricular com Doppler tecidual e
A busca por ecocardiogramas realizados com contraste, na realidade, não é nova e tem revelado uma evolução lenta. Já em 1968, no início da história da ecocardiografia, observou-se, em exames realizados durante cateterismos cardíacos, que a injeção de líquidos no sistema cardiovascular permitia a formação de pequenas bolhas que produziam uma nuvem de ecos1. Essas bolhas, todavia, de grandes diâmetros em relação à microcirculação, não passavam pelos capilares pulmonares, o que restringia o seu uso a poucas aplicações clínicas. Em 1984, empregando-se microbolhas com diâmetro inferior a 10µ, foi ultrapassada a barreira capilar pulmonar e conseguiu-se opacificar as cavidades esquerdas com albumina sonicada2. Na década de 90 se seguiram inúmeras pesquisas envolvendo o desenvolvimento dos agentes de contraste e avanços tecnológicos dos equipamentos, que tornaram possíveis os estudos detalhados das cavidades esquerdas e mais próxima a expectativa de investigação da circulação arterial coronariana3-7.
As pesquisas a respeito dos contrastes têm visado obter um agente com microbolhas para ultrapassar capilares do menor diâmetro possível, que tenha estabilidade prolongada, impedância acústica diferente dos tecidos, maior concentração, baixa toxicidade, rápido metabolismo e excreção8. Com esses objetivos, pode-se intervir: (1) no tamanho da microbolha, (2) no gás que a preenche e (3) na substância que compõe sua camada externa. Em relação ao tamanho, as microbolhas, devem ser menores que 10µ, mas, entre essas, as de tamanho maior são mais estáveis; os gases são preferentemente pesados, inertes e pouco solúveis, enquanto as cápsulas de albumina, fosfolipídeos, açúcares ou biopolímeros permitem maior estabilização6,9. Os contrastes chamados de primeira geração são representados pelo Albunex® (microbolha com ar no interior e albumina sonicada na camada externa) e pelo Levovist® (ar no interior e galactose com traços de ácido palmítico na camada externa).
Na segunda geração, o meio gasoso passou a ser constituído por gases fluorcarbonados, propiciando maior estabilidade aos compostos. Seu principal representante é o PESDA (Perfluorocarbon-Exposed Sonicated Dextrose Albumin)4, produto não industrializado, preparado em ambiente hospitalar para uso em até 24 horas, utilizado em
Outros contrastes dessa geração são o Optison®10 e o Definity®, esse último recentemente comercializado no Brasil11. Destaque ainda para o SonoVue®, agente com fosfolipídio e hexafluoreto sulfúrico, o primeiro a ser liberado na Europa para avaliação da perfusão miocárdica. Diversos outros produtos estão em investigação, em fase de desenvolvimento clínico, sendo alguns considerados como contrastes de terceira geração12.
Em relação aos avanços tecnológicos dos equipamentos, dirigidos principalmente para a otimização dos exames com contraste, destacam-se os tipos de imagens fornecidas pelo ultra-som e o índice mecânico aplicado às respostas das microbolhas. Em relação aos tipos de imagens, foram desenvolvidas a imagem em segunda harmônica, a harmônica Doppler, a ultra-harmônica ou terceira harmônica, a harmônica
Com todos esses avanços, como fica a aplicação clínica da ecocardiografia com contraste? Sua utilização para melhorar a definição das bordas endocárdicas está consagrada, sendo aplicada a estudos em repouso ou sob estresse, contribuindo sobremaneira na otimização das imagens. O maior desafio, todavia, se prende ao seu uso na doença coronariana, com estudos de perfusão miocárdica que visam aspectos do diagnóstico anatômico e funcional na doença crônica, contribuição em síndromes coronarianas agudas, avaliação da viabilidade miocárdica e fatores prognósticos. Nos Estados Unidos, a Food and Drug Administration (FDA) liberou as microbolhas, até o momento, apenas para a melhor definição das bordas, não sendo disponíveis para avaliar a perfusão miocárdica; essa restrição certamente cerceia o desenvolvimento prático da metodologia. Já na Europa, é permitido o uso do SonoVue® também para estudos de perfusão miocárdica, o que já antecipa maior difusão da tecnologia naquele continente.
No Brasil temos as dificuldades de custo elevado dos contrastes comercialmente disponíveis e as restrições ao pagamento por parte dos planos de saúde complementar, visto que o procedimento não consta em tabelas antigas e a nova Classificação Brasileira Hierarquizada dos Procedimentos Médicos tem sido lentamente adotada pelas operadoras do sistema de saúde. Em relação às pesquisas científicas, a tecnologia tem sido bastante aplicada em diferentes enfoques na doença coronariana15-18, com resultados plenamente satisfatórios.
Estudo de Wei e cols.19 comparou a utilidade da ecocardiografia com o contraste miocárdico PB127 realizada sob estresse com dipiridamol em relação à tomografia SPECT nas mesmas condições, e verificou concordância na classificação entre pacientes normais e anormais em 84%; após a exclusão de falso-negativos da SPECT, a concordância atingiu 93%, levando à conclusão de que o estudo da perfusão miocárdica pela ecocardiografia com contraste foi muito satisfatório para a detecção de doença coronariana. Adicionalmente, a utilização de novos programas computacionais tem permitido a quantificação do fluxo de contraste no miocárdio, o que eleva a acurácia diagnóstica do método e reduz a variabilidade entre os observadores20.
Em conclusão, entende-se que a ecocardiografia com contraste é um método não-invasivo, sem radiação ionizante, que propicia informação anatômica e da microcirculação, amplamente disponível inclusive à beira do leito; permite resultados rápidos, tem boa relação custo-benefício e dispõe de repetidas investigações científicas que ratificam o seu emprego na prática clínica, tanto para melhor definição das bordas cavitárias como para estudar a perfusão miocárdica. Por tudo isso, julgamos que o método, sem dúvida, tem futuro.
Declaro não haver conflitos de interesses pertinentes.
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Cláudio L. Pereira da Cunha Rua Olavo Bilac, 181 80440-040 – Curitiba, PR E-mail:
Recebido em 31/05/05
Aceito em 28/12/05
Contrast echocardiography. Does it have a future?
Hospital de Clínicas da Universidade Federal do Paraná - Curitiba, PR - Brazil
In the past thirty years echocardiography has revolutionized cardiologic investigation. The non-invasive access to anatomy, physiology, and heart diseases has become increasingly broader. Since the introduction of the M-mode technique and, progressively, of two-dimensional echocardiography, Doppler, color flow mapping, transesophageal echocardiogram, and use of physical or pharmacologic stress, different methodologies have been added in pursuit of the optimization of cardiac assessment using ultrasound, and all of them have become consolidated in the clinical practice. Among the most recent techniques, real-time 3D echocardiography, assessment of ventricular function with tissue Doppler and strain-strain rate, and the use of contrast can be pointed out.
Actually, the pursuit of contrast echocardiograms is not novel and has progressed slowly. In 1968, at the beginning of the history of echocardiography, in tests performed during cardiac catheterization, the injection of liquids in the cardiovascular system was observed to allow the formation of small bubbles that produced a cloud of echoes1. These bubbles, however, had large diameters in relation to the microcirculation, and could not pass through pulmonary capillaries, a fact that limited their use to a few clinical applications. In 1984, with the use of microbubbles with diameter lower than 10µ, the pulmonary capillary barrier was crossed and the left cavities could be opacified with sonicated albumin2. In the 1990’s, countless studies on the development of contrast agents and technological advances in equipment were conducted, which made detailed assessments of the left cavities possible, and the expected investigation of the coronary artery circulation became closer to fullfilment3-7.
Research on contrast agents have aimed at obtaining an agent with microbubbles able to pass through capillaries with the least diameter possible, with a long-lasting stability, acoustic impedance different from that of tissues, higher concentration, low toxicity, and rapid metabolism and excretion8. With these purposes, we can interfere with: (1) the size of the microbubbles, (2) the gas that fills them, and (3) the substance that forms their outer layer. As regards the size, microbubbles should be smaller than 10µ; however, within this range the largest bubbles are more stable. Gases are preferably heavy, inert and not very soluble, whereas albumin, phospholipid, carbohydrate, or biopolymer capsules enable a higher stabilization6,9. First-generation contrast agents are represented by AlbunexTM! (air filled microbubbles and sonicated albumin in the outer layer), and by LevovistTM! (air filled and galactose with traces of palmitic acid in the outer layer).
In the second generation, the gas medium was replaced by fluorcarbon gases, providing the compounds with more stability. Its main representative is PESDA (Perfluorocarbon-Exposed Sonicated Dextrose Albumin)4, a non-processed product prepared in a hospital environment, to be used within 24 hours. It is injected in bolus or continuous infusion, has a low cost in comparison with other agents, and is the most widely used contrast agent in Brazil.
Other contrast agents of this generation are OptisonTM!10 and DefinityTM!, the latter being recently marketed in Brazil11. SonoVueTM!, an agent containing phospholipid and sulphur hexafluoride – the first to be authorized in Europe for the assessment of myocardial perfusion, should also be pointed out. Several other products are being studied at the clinical development phase, and some are considered third-generation contrast agents12.
In relation to technological advances of equipment mainly aimed at the optimization of contrast examinations, we should point out the types of imaging provided by ultrasound and the mechanical index applied to the responses from microbubbles. As regards some types of imaging, second harmonic, Doppler harmonic, ultra-harmonic or third harmonic, Power Doppler harmonic, and pulse inversion imaging (real-time imaging) have been developed. All these techniques aim at improving the imaging obtained both from tissues, by means of two-dimensional echocardiogram, and from microbubbles reflecting the contrasted area. The mechanical index regulates the amount of ultrasonic energy transmitted, determining the degree of microbubble destruction. It may range from 0.1 to 1.0; lower indexes (0.1-0.3) with little bubble destruction are preferable for perfusion studies, and indexes between 0.4-0.8 for a better definition of endocardial borders.
With such advances, how does the clinical application of contrast echocardiography stand? Its use in the improvement of definition of endocardial borders is well-established and has been applied in studies at rest and stress with a significant contribution to the optimization of imaging. The major challenge, however, is related to the use of contrast echocardiography in coronary artery disease, with myocardial perfusion studies that focus on aspects of the anatomical and functional diagnosis in the chronic disease, contribution in acute coronary syndromes, assessment of myocardial viability and prognostic factors. In the United States, the Food and Drug Administration (FDA) has authorized microbubbles only to improve the definition of the borders, but not for the assessment of myocardial perfusion up to the moment. This restriction certainly discourages the practical development of the methodology. In Europe, in turn, the use of SonoVueTM! is also allowed for myocardial perfusion studies, which brings forward a broader dissemination of this technology in that continent.
In Brazil we face the diffi culties of high costs of commercially available contrast agents and payment restrictions on the part of health anagement organizations, since the procedure is not included in the old price tables, and the new Brazilian Hierarchical Classifi cation of Medical Procedures has been slowly adopted by HMOs. As regards scientifi c research, technology has been widely applied in different approaches on coronary artery disease15-18 with fully satisfactory results.
Wei et al19 study compared the usefulness of dipyridamole stress PB 127 myocardial contrast echocardiography with SPECT under similar conditions, and verified that the consonance for classification of patients as normal versus abnormal was 84%.
After exclusion of false-negative SPECT scans consonance increased to 93%, leading to the conclusion that myocardial perfusion study using contrast echocardiography was very satisfactory for the detection of coronary artery disease. Additionally, the utilization of new computer software has allowed the quantification of contrast flow in the myocardium, which increases the diagnostic accuracy of the method and reduces the variability between observers20.
In conclusion, contrast echocardiography is perceived as a non-invasive method with no ionizing radiation that provides information on anatomy and microcirculation and is readily available at bedside. It allows quick results, with a good cost-benefit ratio, so its use in the clinical practice both to enhance definition of cavity borders and to study myocardial perfusion is supported by repeated scientific investigations. For all these reasons, we believe that the method undoubtedly has a future.
No potential conflict of interest relevant to this article was reported.
Mailing Address: Cláudio L. Pereira da Cunha Rua Olavo Bilac, 181 80440-040 – Curitiba, PR - Brazil E-mail:
Received on 05/31/05
Accepted on 12/28/05